另闢蹊徑：利用基因改造治療老年痴呆症

隨著高齡化社會的到來，「老年痴呆症」(阿茲海默症,Alzheimer's disease，AD)愈來愈受到關注，腦神經學家一直在探尋治療方法。過去幾年，清除澱粉樣蛋白斑塊的治療方向宣告失敗，似乎走到了死胡同，令各界沮喪，現在科學家從基因改造的方向下手，限制某種酵素，可能催生治療失智症的新藥物。

新阿特拉斯(New Altas)報導，阿茲海默症的大部分歷史研究，都集中在類澱粉樣蛋白積累過多，而在大腦中形成的斑塊上。不過，科學家對此類蛋白質的瞭解愈來愈多，這才發現蛋白斑塊僅是失智症的「症徵」，卻不是發病的原因。過去幾年以來，針對消除蛋白斑塊的藥物，並不能治療痴呆症，就證明了這一點。

英國利茲大學 (UL) 和蘭卡斯特大學 (LU) 的研究人員，決定另闢蹊徑。他們從澳洲發表的一篇研究論文，該研究表明，產生一種名為PDE4B酵素的基因，可能是發展為阿茲海默症的原始因素。

這種酵素普遍存在於細胞中，負責分解一種名為環腺苷酸(cyclic AMP)的分子，該分子與許多代謝作用有關，包括免疫功能的調節和神經傳導物質合成，被稱為細胞內信使(intracellular messenger)或第二信使(second messengers)。然而， 2015 年的一項研究表明，限制 PDE4B ，可以增強小鼠的腦力。

研究團隊再次研究抑制 PDE4B，是否影響大腦效能，他們對高機率出現大腦澱粉樣斑塊的小鼠(俗稱先天失智症小鼠)，進行基因改造，以降低PDE4 活性。研究人員發現，在許多方面都看到驚人的結果。

首先，患有類阿茲海默症，且PDE4B正常的小鼠，在走迷宮的表現，出現記憶喪失。但是，那些經過基因改造， PDE4B活性低的小鼠，走迷宮的表現則相當正常。其次，經過改造的小鼠，大腦中的葡萄糖代謝也較為正常，理論上，患有阿茲海默症，大腦中的葡萄糖代謝通常會減弱。

最後，研究小組觀察到，與PDE4B活性較高的小鼠相比，PDE4B 活性較低的小鼠，大腦中的發炎情況較少，而慢性發炎，也是痴呆症的另一個特點。

由於所有這些作用，均出現在已患有類阿茲海默症，以及出現蛋白斑塊的小鼠身上發現，因此研究人員非常振奮，這意味著已顯示阿茲海默症初期症狀的人類患者，也可能透過限制PDE4B酵素，做到改善失智狀況的治療方案。

研究共同作者、來自路易斯安那大學的克拉普科特(Steven Clapcote)表示，他相信這些發現，也可能用於治療非阿茲海默症的其他失智症。

他說：「降低 PDE4B的活性，對已罹患AD的小鼠，在記憶和葡萄糖代謝都具保護作用，儘管這些小鼠大腦中的斑塊並沒有減少，但仍然減緩了大腦的傷害。」

這顯示了新的治療前景：降低 PDE4B 活性，不僅預防阿茲海默症的認知障礙，還可以預防其他形式的癡呆症，例如亨廷頓舞蹈症。亨廷頓舞蹈症的其中一種特徵，就是大腦中出現斑塊。