• La strychnine et la brucine sont des amines tertiaires chirales. Elles peuvent �tre obtenues assez facilement sous forme �nantiopure. C'est la raison pour laquelle ont les utilise comme agents r�solvants ou comme auxiliaire chiral dans certaines synth�ses asym�triques.
• La dihydroquinine (DHQ) et la dihydroquinidine (DHQD) entrent dans la composition de catalyseurs asym�triques permettant la dihydroxylation �nantios�lective des doubles liaisons �thyl�niques, r�action mise au point par K. B. Sharpless en 1987.
• La spart�ine, un alcalo�de pr�sent � l'�tat naturel dans le lupin blanc, constitue un ligand chiral dans les r�actions de d�protonation �nantios�lectives par des organolithiens.

  

• Par hydrolyse des alcalo�des, on obtient souvent des mol�cules plus simples. L'hydrolyse de l'atropine, compos� existant dans certaines plantes de la famille des solanac�es fournit le tropan-3-ol, achiral (compos� m�so) et le m�lange rac�mique des acides tropiques (3-hydroxy-2-ph�nylpropano�ques.)

  

• De nombreuses toxines poss�dent dans leur mol�cule une ou plusieurs fonctions amine. La t�trodotoxine est pr�sente � l'�tat naturel chez plusieurs animaux et notamment dans le poisson t�trodon. Les cuisiniers japonais doivent �tre titulaire d'un dipl�me sp�cial pour pr�parer ce plat tr�s appr�ci� au pays du Soleil levant mais qui provoque plusieurs intoxications mortelles chaque ann�e. C'est en effet l'un des poisons les plus violents connus. Sa structure a �t� d�termin�e conjointement par R. B. Woodward et T. Kishi en 1965. Une monographie consacr�e � cette mol�cule se trouve � la r�f�rence [15].
• La morphine est l'un des antalgiques les plus puissants connus.

Quelques amines importantes industriellement

M�thylamine

Ethylamine

Nomenclature
La m�thode qui consiste � consid�rer une amine comme un d�riv� substitu� du nitrure d'hydrog�ne correspondant, appel� azane (l'ammoniac NH₃ est l'azane le plus simple), n'est presque jamais employ�e [40].

Nomenclature radico-fonctionnelle

• Amines primaires

La hauteur de la barri�re d'interconversion peut �tre d�termin�e en utilisant la spectroscopie de RMN lorsque la mol�cule poss�de des atomes d'hydrog�ne diast�r�otopiques qui s'interconvertissent lors du ph�nom�ne d'inversion comme dans la dibenzylm�thylamine.

L'inversion de l'azote peut être impossible pour des raisons structurales. Lorsque la mol�cule est chirale, les deux �nantiom�res peuvent �tre s�par�s. Le premier exemple de ce type concerne la base de Tröger. Le m�lange rac�mique des deux �nantiom�res a �t� d�doubl� par Prelog et Williams en 1944. Dans cette mol�cule, la pr�sence d'un syst�me bicyclique interdit la rac�misation.
L'inversion peut quelquefois �tre assez lente pour que les deux énantiomères puissent �tre identifi�s, voire pi�g�s, � condition d'op�rer � une temp�rature suffisamment basse. On rencontre ce type de situation dans la famille des aziridines substitu�es � l'azote.

Les ions ammonium quaternaires peuvent �tre obtenus � partir des amines gr�ce � la r�action d'alkylation d'Hofmann. Les �nantiom�res peuvent �tre s�par�s et isol�s.

On peut rendre compte de la structure �lectronique de l'aniline à partir des formes m�som�res suivantes :

Spectroscopie

Spectroscopie infrarouge
La spectroscopie infrarouge constitue une m�thode de choix pour l'identification des structures azot�es. Les amines primaires et secondaires peuvent en g�n�ral �tre distingu�es car elles poss�dent des spectres assez caract�ristiques.

• Amines primaires

Spectroscopie dans l'ultraviolet et le visible
La spectroscopie dans l'ultraviolet et le visible est surtout utile pour les amines aromatiques. Le spectre ci-dessous est celui de l'aniline.

Basicit�
Elle est due au doublet non liant porté par l'atome d'azote. La plupart des amines manifestent des propriétés basiques en solution aqueuse. La r�action pr�pond�rante avec l'eau peu s'�crire :

En s�rie cyclique, la situation est plus compliqu�e. Ainsi, l'aniline est 100 000 fois moins basique que la cyclohexylamine : pK_a (CyNH₃⁺/CyNH₂) = 9,6 ; pK_a (PhNH₃⁺/PhNH₂) = 4,6. On interprète habituellement ce r�sultat par le fait que le doublet non liant de l'aniline est moins disponible dans cette amine aromatique que dans la cyclohexylamine du fait de la délocalisation électronique dans le premier cas. Cependant, cet effet n'est pas isol� ; la solvatation joue aussi un rôle important.
Le cas des amines h�t�rocycliques aromatiques est aussi un sujet d�licat.

• Dans la pyridine, le doublet de l'azote n'est pas impliqu� dans le syst�me aromatique. La pyridine est basique.

  

• En revanche, dans le pyrrole, le doublet participe à la conjugaison au sein d'un cycle aromatique. Le pyrrole ne manifeste pas de propri�t�s basiques.

  

Les amines tertiaires ci-dessous sont fr�quemment utilis�es pour promouvoir des r�actions d'�limination E2. Ce sont des bases encombr�es, non nucl�ophiles ce qui permet de limiter les r�actions de substitution. Dans DBN et DBU, l'un des atomes d'azote forme un syst�me conjugu� avec une c�timine ce qui renforce la basicit�.

• DBN et DBU sont utilis�es comme base dans de nombreuses r�actions comme par exemple la r�action de Wadworth-Emmons ou encore la r�action de Henry.

• DABCO et DBU sont utilis�es comme catalyseur dans la r�action de Baylis-Hillman.

Les bases d�riv�es de l'hexam�thyldisiliazane sont fr�quemment utilis�es. Ce dernier peut �tre pr�par� en faisant r�agir l'ammoniac avec le chlorure de trim�thylsilyle.

Le tableau ci-dessous regoupe quelques bases usuelles. Les bases analogues sodiques et potassiques de LHMDS sont �galement utilis�es lorsqu'on souhaite �viter la pr�sence du cation lithium. Un exemple est fourni par la r�action de Wittig st�r�os�lective Z en pr�sence d'ylures non stabilis�s.

On utilise g�n�ralement le LDA � basse temp�rature, typiquement - 78 �C. Cette base poss�de plusieurs atouts :

• solubilit� en milieu organique, m�me � basse temp�rature dans des solvants comme le THF ;
• grande force (pK_a = 36) ;
• nucl�ophilie tr�s faible du fait de l'encombrement important des groupes isopropyles.

Les bases fortes pr�c�dentes sont utilis�es dans la pr�paration d'�nolates cin�tiques de compos�s carbonyl�s. Un exemple est fourni par la pr�paration de l'�nolate cin�tique d'une c�tone a-m�thyl�e avant son pi�geage sous forme d'�ther d'�nol silyl�.

Une autre m�thode pour d�protoner les amines consiste � coupler la r�action acide-base avec la r�duction de l'ion H⁺ gr�ce � un m�tal alcalin.

Signalons que le sodium se dissout dans l'�thylamine liquide pour donner des paires ions-�lectrons solvat�s comme dans l'ammoniac liquide.

Complexation

Formation de complexes
Les amines sont des bases de Lewis et, � ce titre, forment de nombreux complexes avec les ions m�talliques des �l�ments de transition. Les amines simples sont des ligands comparables � l'ammoniac. Une diamine comme l'�thyl�ne diamine (diamino-1,2-�thane, symbolis�e par �n) poss�de deux points d'ancrage. C'est un ligand bidente (en anglais : bidentate.) L'augmentation tr�s importante de la constante de stabilit� observ�e quand on remplace l'ammoniac par l'�thyl�nediamine trouve son origine dans l'effet entropique. Dans la r�action de formation du premier complexe, le nombre de particules n'est pas modifi�.

Le complexe entre le fer (II) et l'orthoph�nantroline est utilis� comme indicateur redox sous le nom de ferro�ne.

Des complexes organom�talliques chiraux tels que Fe (S,S) PDP, ont �t� mis au point assez r�cemment (catalyseur de White et Chen).

Complexation des organom�talliques
Les amines primaires et secondaires sont d�proton�es quantitativement par les organomagn�siens et les organolithiens. Un exemple �voqu� plus haut est la pr�paration de la base lithi�e LDA. Les amines tertiaires sont compatibles avec les organom�talliques et sont parfois utilis�es comme solvant de ces compos�s. La t�tram�thyl�thyl�nediamine (TMEDA) forme des complexes stables, solubles en milieu organique avec les organolithiens. La complexation du lithium accroit fortement la polarit� de la liaison organom�tallique et exalte le caract�re de carbanion du lithien.

Cryptands
Les cryptands sont des macroh�t�robicycles. On peut les consid�rer comme des structures prolongeant � trois dimensions celles des poly�thers macrocycliques de type couronne synth�tis�s par C. J. Pedersen en 1967. Ils sont capables de former des complexes stables et s�lectifs avec un certain nombre de cations durs tels que les alcalins et alcalino-terreux. Ces complexes sont appel�s cryptates.

• La solubilit� dans l'eau du sulfate de baryum est multipli�e par 10 000 en pr�sence du cryptand [2,2,2].
• Les cryptands sont aussi des agents de transfert de phase. La densit� de charge d'un cation camoufl� au sein d'un cryptate est fortement diminu�e tandis que le caract�re lipophile de l'ensemble est consid�rablement accru. L'anion associ� peut �tre v�hicul� en phase organique est faiblement li� au cryptate. De ce fait, sa r�activit� s'en trouve exalt�e. On peut ainsi r�aliser des substitutions en utilisant l'ion fluorure comme nucl�ophile.
• L'aptitude de certains cryptands � complexer les cations alcalino-terreux a �t� mise � profit pour extraire le strontium (II) radioactif d'organismes vivants.
• Signalons pour terminer une r�action remarquable r�alis�e par J. L. Dye et son �quipe de l'Universit� du Michigan en 1974. En dissolvant du sodium en pr�sence de cryptand [2,2,2] ces auteurs ont pr�par� un compos� ionique de couleur jaune d'or contenant l'anion Na^- !

  

Intérêt et limitations de la réaction
L'alkylation directe des amines avec un dérivé halogéné ne constitue g�n�ralement pas une tr�s bonne méthode synthétique car l'amine alkylée réagit à son tour avec le réactif. On obtient donc un mélange de produits qu'il faut ensuite séparer. Une m�thode simple et douce d'alkylation des amines est l'amination r�ductive des ald�hydes et des c�tones.

La perméthylation d'Hofmann ou méthylation exhaustive, consiste � m�thyler tous les sites possibles de l'amine. On utilise l'iodom�thane comme agent alkylant. Avec ce substrat, la r�action est facilit�e par le caract�re d'excellent nucl�oguge de l'ion iodure et il ne peut y avoir d'�limination. De plus, l'iodom�thane est liquide � la temp�rature ordinaire. En pr�sence d'un exc�s d'iodom�thane, on obtient l'ion ammonium quaternaire.

La quantit� de mati�re n d'iodom�thane n�cessaire pour atteindre l'ion ammonium permet de d�terminer la classe de l'amine.

Par exemple, dans le cas ci-dessous, la r�action n�cessite trois �quivalents d'iodom�thane. On en d�duit que l'amine est primaire.

D'un point de vue exp�rimental, il faut se rappeler que l'iodom�thane est un agent alkylant tr�s puissant et de ce fait, il est extr�mement toxique pour l'organisme.

La r�action ci-dessous est extraite de la synth�se de l'acide lysergique (Woodward, 1956 [45]). Elle permet l'introduction d'une cha�ne lat�rale en a du groupe carbonyle apr�s bromation r�gios�lective dans cette position.

Alkylation de l'ammoniac
L'alkylation de l'ammoniac constitue une m�thode de synth�se des amines primaires. Puisque l'ammoniac est tr�s soluble dans l'eau, on peut utiliser des solutions aqueuses tr�s concentr�es. Le r�actif est alors en grand exc�s par rapport � l'halog�nure et la polyalkylation devient n�gligeable. La synth�se de la 1-m�thyl-2-ph�nyl�thylamine illustre cette mani�re de proc�der.

Substitution nucl�ophile aromatique
L'atome d'azote d'une amine primaire ou secondaire peut substituer un halog�ne port� par un cycle aromatique fortement d�sactiv� selon un m�canisme d'addition-�limination.
Le 1-chloro-2,4-dinitrobenz�ne forme des d�riv�s facilement cristallisables permettant d'identifier les amines [6].

Application de la r�action d'Hofmann � la d�termination des structures
A l'�poque o� l'on ne disposait pas du puissant moyen d'analyse que constituent les m�thodes spectrales, la d�termination de la structure des mol�cules s'effectuait par voie chimique. L'élimination d'Hofmann a été mise à profit pour déterminer la structure de molécules complexes notamment des alcalo�des. La nature des compos�s �thyl�niques issus de l'�limination d'Hofmann peut �tre d�duite de l'analyse des produits de coupure par ozonolyse. Examinons un exemple. Soit � d�terminer la position du groupe m�thyle dans l'amine cyclique ci-dessous qui est un d�riv� de la pip�ridine.

• ozonolyse ;

  

• m�thylation ;

  

• �limination d'Hofmann ;

  

• m�thylation ;

  

• �limination d'Hofmann ;

Application de la r�action d'Hofmann en synth�se
La r�action d'Hofmann est utilis�e dans la synth�se de doubles liaisons �thyl�niques.

Le m�thyl�necyclohexane peut aussi �tre obtenu par r�action de Wittig.

L'exemple suivant concerne les deux derni�res �tapes de la synth�se du barrel�ne par H. E. Zimmerman (1960).

La r�action a permis, � A. C. Cope en 1953 la pr�paration du (E)-cyclooct�ne [23].

Utilisation des ions ammonium quaternaires dans les r�actions par transfert de phase
Les ions ammonium quaternaires sont des amphiphiles. Ils comportent une partie apolaire et une partie ionique. Cette structure originale leur permet d'�tre solubles en milieu aqueux sous forme ionique et d'exister en milieu organique engag�s dans des paires d'ions faiblement li�s. Lorsqu'une r�action implique des esp�ces anioniques, l'une des difficult�s est de disposer d'anions suffisamment r�actifs dans la phase organique. Une solution � ce probl�me consiste � v�hiculer les anions dans cette phase gr�ce � un contre-ion positif qui partage son affinit� entre la phase aqueuse et la phase organique. Ces ions transporteurs sont recycl�s au fur et � mesure de la r�action, c'est pourquoi on parle de catalyse par transfert de phase. Le sch�ma ci-dessous r�sume les principaux �quilibres dans le cas d'une r�action de substitution :

Un autre exemple d'utilisation de ce type de catalyse est l'oxydation de l'ac�tate d'isoeug�nol en vaniline.

On peut aussi synth�tiser des �thers en milieu biphas� organique/aqueux en utilisant les ions OH^- comme base en pr�sence d'un ammonium quaternaire comme agent de transfert de phase.

Il est possible de r�aliser des synth�ses �nantios�lectives en utilisant des ions ammonium quaternaires chiraux comme le sel de cinchonidinium suivant obtenu � partir de l'alcalo�de cinchonidine

Acylation

Bilan
Il s'agit de la réaction entre une amine primaire ou secondaire et un agent acylant : halog�nure d'acyle, anhydride d'acide, acide carboxylique. Elle fournit un amide. On observe une réaction du même type avec l'ammoniac. La présence d'au moins un atome d'hydrogène sur l'azote est essentielle. C'est la raison pour laquelle les amines tertiaires ne peuvent être acylées.

Acides carboxyliques
La réaction entre une amine et un acide carboxylique engage l'essentiel des réactifs sous forme de sel d'aminium inerte vis à vis de la réaction d'acylation puisque cet ion a perdu tout caractère nucléophile.

La réaction n'est donc généralement pas utilis�e sauf dans quelques cas particuliers. La synthèse du phtalimide s'apparente à la réaction précédente mais le composé azoté est l'ammoniac.

Ce compos� est utilis� dans la synth�se de Gabriel des amines primaires.

Chlorures d'acyles et anhydrides
La r�action entre une amine primaire ou secondaire et un chlorure d'acyle ou un anhydride permet la pr�paration des amides. La m�thode la plus ancienne est celle de Schotten-Baumann. La r�action est effectu�e en milieu aqueux avec une solution dilu�e d'ions hydroxyde OH^- dont le r�le est de neutraliser l'acide form�. L'amine est suffisamment nucléophile pour que la r�action concurrente des ions hydroxyde vis à vis de l'halogénure d'acyle soit n�gligeable.

Les amines aromatiques subissent la même réaction :

l'acétanilide est un solide incolore de point de fusion 114 �C, [4].

Plus r�cemment W. Steglich et L. M. Litvinenko ont introduit la dim�thylaminopyridine (DMAP) qui s'est r�v�l� un catalyseur extr�mement efficace dans ce genre de r�actions.

Mécanisme dans le cas des halog�nures d'acyles
Il s'agit d'un mécanisme par addition-fragmentation. La réaction ressemble à celle vue avec les alcools. L'étape cinétiquement déterminante est la formation de l'intermédiaire tétraédrique. Ce dernier subit une fragmentation quasiment irr�versible avec départ de l'ion halogénure.

• addition nucléophile ;

  

• fragmentation de l'intermédiaire tétraédrique ;

  

• l�ion acylaminium est ensuite déprotoné par une base comme la pyridine.

  

Le r�le de la pyridine est double :

• elle neutralise l'acide form� ;
• il s'agit d'un catalyseur nucl�ophile qui forme un adduit interm�diaire (I) avec le chlorure d'acyle.

  

  

  

  

  

Notons que l'acylation des amines tertiaires s'arrête au stade de l'ion acylaminium intermédiaire car il n'y a pas d�atome d�hydrogène sur l'azote. Les deux étapes sont alors équilibrées. En présence d'un excès d'eau, l'ion redonne l'amine et l'acide carboxylique parent du chlorure d'acyle.

Catalyse par la DMAP
La N, N-dim�thylaminopyridine (DMAP), est utilis�e pour acc�l�rer les r�actions d'acylation des alcools et des ph�nols ainsi que dans certaines hydrolyses. Il s'agit d'un catalyseur tr�s efficace m�me dans les r�actions intramol�culaires difficiles comme les macrolactonisations et les macrolactamisations. La DMAP est �galement utilis�e comme catalyseur de la r�action de Baylis-Hillman.

Il s'agit d'une catalyse nucl�ophile dont le principe est le m�me qu'avec la pyridine. La plus grande efficacit� de la DMAP par rapport � cette derni�re, peut �tre interpr�t�e par le fait que l'azote pyridinique poss�de une charge n�gative �lev�e comme en t�moignent les formes m�som�res suivantes :

Le m�canisme de catalyse par la DMAP est donn� ci-dessous.

D�riv�s chiraux de la DMAP

Protection régénération
Les amides peuvent être hydrolys�s en milieu acide ou en milieu basique dans des conditions assez dures. La transformation d'un groupe amino en groupe acétamido constitue un moyen de protection du groupe amino.

Exemple : la synthèse de l'acide amino-3-benzoïque peut être effectuée par oxydation du groupe méthyle de la 3-méthylaniline mais les amines aromatiques étant très sensibles à l'oxydation, la r�action directe est impraticable. Il faut au préalable effectuer la protection du groupe amino :

• protection de la fonction amine ;

  

• oxydation du groupe méthyle ;

  

• régénération du groupe amino par hydrolyse de l�amide en milieu acide ou basique.

Synth�se du Nylon 6-6
Le Nylon 6-6 est un polyamide artificiel. Sa synth�se a �t� r�alis�e par le chimiste am�ricain W. H. Carothers (du Pont de Nemours). Dans l'industrie, on le pr�pare par r�action entre l'acide hexanedio�que (acide adipique) et le diamino-1,6-hexane (hexam�thyl�ne diamine) � 280 �C.

Synth�se de Bischler-Napieralski
L'acylation de la b-ph�nyl�thylamine par un chlorure d'acyle est la premi�re �tape d'une r�action permettant de pr�parer les quinolidines substitu�es connue sous le nom de r�action de Bischler-Napieralski. Il s'agit d'une synth�se mettant en jeu plusieurs �tapes qui poss�de plusieurs points communs avec la r�action de Vilsmeier-Haack.

La r�action de Bischler-Napieralski a �t� appliqu�e avec succ�s � la synth�se de la papav�rine alcalo�de quinolidinique extrait du pavot (papaver somniferum). Ce compos� est utilis�e en m�decine comme antispasmodique.

Bilan
La réaction entre un halogénure d'acide sulfonique et une amine primaire ou secondaire fournit une sulfonamide.

Test de Hinsberg
Ce test est bas� sur la solubilit� de la sulfonamide quand elle existe en milieu basique. Un mode op�ratoire pour la r�alisation de ce test est d�taill� � la r�f�rence [3]. Les r�sultats sont r�sum�s dans le tableau ci-dessous.

Les amino-alcools se déshydratent facilement en milieu acide pour donner des imines encore appelées bases de Schiff en souvenir du chimiste d'origine allemande Ugo Schiff qui les a �tudi�es [64].

Une autre voie d'acc�s aux imines est la r�action de Staudinger (aza-Wittig.)

La réaction de déshydratation est favorisée lorsque le composé obtenu est fortement conjugué comme dans la synthèse de la diphénylquinoxaline D [6].

Les amines secondaires donnent des ions iminium.

Benzodiaz�pines
Les benzodiaz�pines sont des compos�s psychoactifs, anxiolytiques et hypnotiques. Elles sont utilis�s notamment en anesth�sie. L'analyse r�trosynth�tique des benzodiaz�pines [1,4] montre qu'on peut les obtenir en cr�ant une imine et un amide.

L'amidification est souvent r�alis�e en utilisant l'aminolyse d'un ester comme le glycinate de m�thyle. L'�tape de cyclisation est la formation de l'imine. L'exemple ci-dessous constitue une �tape de la synth�se du diazepam.

Les autres benzodiaz�pines [1,4] sont obtenues � partir d'amino-benzoph�none judicieusement substitu�es.

Ligand salen, complexes de Jacobsen
La synth�se du compos� salen-H₂ � partir de l'ald�hyde salicylique et de l'�thyl�nediamine, constitue un autre exemple de r�action de ce type. Cette imine joue le r�le de ligand vis � vis du cobalt (II) dans un complexe capable de fixer le dioxyg�ne de fa�on r�versible.

• l'�poxydation �nantios�lective des compos�s �thyl�niques est r�alisable en utilisant un complexe du Mn (III) et un ligand chiral de sym�trie C₂ d�riv� du salen ;

  

• l'ouverture �nantios�lective d'�poxydes avec [Cr(salen)].

R�duction des imines
La formation d'une imine � partir d'un compos� carbonyl�, suivie de son hydrogénation in situ, constitue une méthode d'alkylation douce des amines appelée amination réductive.

Lorsque la réaction est effectuée en utilisant l'ammoniac comme composé azoté, il s'agit d'une synthèse d'amine primaire � partir d'un composé carbonyl�.

Le t�trahydroborate de sodium NaBH₄ peut �tre utilis� comme agent r�ducteur mais se pose le probl�me de la r�duction du compos� carbonyl�. Un excellent r�actif permettant la r�duction des imines est NaCNBH₃. Utilis� � pH 6-7, il ne r�duit pas le groupe carbonyle des ald�hydes et des c�tones, ce qui permet l'amination r�ductive [40]. En revanche, ce r�actif r�duit les carbonyl�s � pH 3-4. Le contr�le du pH est donc important dans cette r�action.

Addition des organom�talliques
L'addition d'un organomagn�sien sur une imine substitu�e suivie d'une hydrolyse de l'adduit constitue une m�thode de synth�se d'amines secondaires.

R�action d'Eischweiler-Clark
Il s'agit d'une m�thylation des amines primaires et secondaires au moyen du m�lange m�thanal-acide m�thano�que (acide formique). La r�action proc�de en deux �tapes. Raisonnons dans le cas d'une amine secondaire.

• Il se forme dans un premier temps un ion iminium.

  

• L'acide m�thano�que r�duit cet ion iminium par transfert d'un ion hydrure.

  

  Finalement l'amine de d�part a �t� m�thyl�e sur l'atome d'azote.

R�action de Mannich
La r�action de Mannich consiste en l'addition d'un atome de carbone nucl�ophile sur un ion ion iminium form� in situ. Le r�actif nucl�ophile est l'�nol d'un compos� carbonyl� ou d'un ph�nol. La r�action est facilit�e lorsque l'ion iminium est issu de la condensation entre le m�thanal et une amine primaire ou secondaire car dans ce cas l'atome de carbone du r�actif est tr�s �lectrophile.

Le sch�ma r�trosynth�tique est le suivant :

Examinons un exemple : la suite des r�actions est la suivante :

• formation de l'ion ion iminium (sel d' Eschenmoser) ;

  

• �quilibre de tautom�rie entre le compos� carbonyl� et son l'�nol ;

  

• r�action d'addition entre l'�nol et l'ion ion iminium.

  

La r�action pr�c�dente est donc particuli�rement utile pour la pr�paration de ce type de compos�s qui constituent des substrats de d�part dans plusieurs synth�ses.
La r�action de Mannich a �t� utilis�e dans de nombreuses synth�ses de compos�s appartenant � la famille des alcalo�des. L'exemple suivant est une �tape de la synth�se de la strychnine par R. B. Woodward [38]

Application de la r�action de Mannich � la synth�se de la tropinone
La tropinone est une mol�cule bicyclique dont on retrouve le squelette dans de nombreux alcalo�des. On peut l'obtenir par d�gradation de l'atropine pr�sente � l'�tat naturel dans la belladone.

Le m�canisme de la r�action est donn� ci-desssous :
La r�action entre le succinald�hyde et la m�thylamine fournit un aminoalcool qui se cyclise spontan�ment.

L'�nol du diacide r�agit sur l'ion iminium.

Suivi d'une deuxi�me r�action de Mannich.

Le b-c�to acide form� subit une d�carboxylation thermique.

Origine
Les �namines peuvent �tre consid�r�es comme les analogues azot�s des �nols et des �thers d'�nols. Les �namines poss�dant un atome d'hydrog�ne sur l'azote (�namines primaires et secondaires) sont peu stables et se r�arrangent en imines.

L'exemple ci-dessous concerne une �namine primaire.

Synth�se des �namines
On pr�pare les �namines par r�action entre une amine secondaire et un compos� carbonyl� poss�dant un atome d'hydrog�ne sur l'atome de carbone en a du carbonyle en pr�sence d'un catalyseur comme l'APTS. Le m�canisme suivant concerne la synth�se d'une �namine tertiaire en pr�sence d'un catalyseur not� BH⁺.

Les énamines sont des intermédiaires très utilisés en synthèse organique. Comme le montrent les formes m�som�res ci-dessous, une charge n�gative peut se d�velopper sur l'atome de carbone situ� en b de l'azote.

Les �namines sont des nucl�ophiles qui peuvent r�agir avec des substrats �lectrophiles acylant ou alkylant.

Formation de l'électrophile
La nitrosation est la réaction entre une amine et l'acide nitreux HNO₂. Ce dernier est un compos� instable vis à vis de sa dismutation en NO₃^- et NO. Il est préparé dans le milieu réactionnel en acidifiant une solution de nitrite de sodium par l'acide chlorhydrique. La v�ritable entité électrophile est le cation nitrosonium NO⁺ qui est impliqu� dans les �quilibres suivants :

Amines secondaires
On obtient une N-nitrosoamine.

Les N-nitrosoamines sont des composés cancérigènes. Un exemple de synth�se est celui de la diphénylnitrosamine [6].

Amines primaires
Il se forme un ion diazonium.

• Les ions diazonium aliphatiques sont tr�s peu stables car le diazote est un excellent nucl�ofuge. On obtient un carbocation susceptible de donner lieu � plusieurs r�actions selon la nature des r�actifs pr�sents dans le milieu r�actionnel.

  

  Notons que ces sels de diazonium sont explosifs � l'�tat solide.

• Les ions diazonium aromatiques donnent lieu � de nombreuses r�actions qui sont �tudi�es dans un chapitre particulier.

Substitution électrophile sur les amines aromatiques

Bromation
La bromation de l'aniline peut s'effectuer tr�s facilement sans catalyseur. Le groupe amino est tellement activant qu'il suffit de m�langer l'aniline et une solution aqueuse de brome, pour obtenir imm�diatement un pr�cipit� blanc de tribromoaniline.

On peut réaliser une monobromation en proc�dant de fa�on indirecte. On commence par pr�parer un amide : le N-ph�nyl�thanamide (acétanilide). En ce qui concerne le rapport ortho/para, le groupe ac�tamido est moins activant et aussi plus encombrant que le groupe amino, on obtient le parabromoacétanilide (pF = 167 �C) dont l'hydrolyse fournit le compos� recherch�.

Nitration
La nitration directe de l'aniline est impossible car l'acide nitrique oxyde le groupe amino. Pour s'affranchir de cette difficulté, on utilise un groupe protecteur.

• On commence par préparer un amide : le N-phényléthanamide par réaction entre l'aniline et le chlorure d'�thanoyle, ce qui permet la protection du groupe amino.

  

• On effectue ensuite la nitration du N-phényléthanamide. Il s'agit d'une substitution �lectrophile sur un cycle benz�nique pr�sentant d�j� un substituant. Le groupe ac�tamido est activant. Il oriente la substitution en ortho et para. Des deux isom�res qui peuvent a priori se former, le d�riv� para est majoritaire car la position ortho est plus encombr�e que la position para.

  

• Il ne reste plus qu'� hydrolyser l'amide en milieu acide ou basique afin de régénérer le groupe amino. La 4-nitroaniline se pr�sente � la temp�rature ordinaire comme un solide de couleur jaune (pF = 148 �C.)

  

R�action des amines tertiaires aromatiques avec l'acide nitreux
Avec les amines tertiaires aromatiques, l'acide nitreux en milieu acide conduit � une substitution �lectrophile sur le cycle. L'entit� �lectrophile est l'ion nitrosonium :

Oxydation des amines

[13] The molecule of the month
[14] Phase Transfer Catalysis home page.
[15] T�trodotoxin by J. Johnson - Florida State University
[16] La belladone
[17] The Fe (PDP) catalysed aliphatic C-H oxydation by Nicolaas A. Vermeulen, Mark S. Chen, M. Christina White, Roger Adams Laboratory, Department of Chemistry, University of Illinois, Urbana, IL 61801, USA
[18] Introduction � la chimie supramol�culaire Teodor Silviu Balaban, Universit� d' Aix-Marseille III, �Paul Cezanne�; Karlsruhe Institute of Technology
[19] Mauveine by H. Rzepa
[20] Synthesis of Morphin Alkaloids
[21] R. B. Woodward - The Nobel Prize in chemistry 1965
[22] Biologie mol�culaire Cours de D. Gautheret, Universit� de Paris Sud
[23] Preparation of trancyclooctene by Arthur C. Cope and Robert D. Bach, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge 39, Massachusetts
[24] Preparation of methylenecyclohexane by Arthur C. Cope and Engelbert Ciganek, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge 39, Massachusetts
[25] The Total Synthesis of Vitamin B₁₂ by R. B. Woodward Harvard University, Cambridge, Massachusetts.
Cette conf�rence prononc�e en novembre 1972 et qui dure environ trois heures, permet d'appr�cier quelques unes des qualit�s tout � fait exceptionnelles de ce chimiste hors du commun.
Ne pas manquer l'introduction de D. Dolphin au cours de laquelle sont �num�r�s les principaux travaux de R.B.W. (ainsi que la pr�paration du cocktail qui lui est destin�.)
[26] R. B. Woodward by James B. Hendrickson, who is Professor of Chemistry at Brandeis University, Waltham, Massachusetts
[27] R. Willst�tter, The Nobel Prize in Chemistry 1915
[28] R. Robinson, The Nobel Prize in Chemistry 1947
[29] 1-Morpholino-1-cyclohexene by H�nig, E. L�cke, and W. Brenninger
[30] The Nobel prize in physiology and Medicine 1962
[31] The Fu research Group
[32] Optical isomers of Tris(ethylenediamine)cobalt (III)
[33] Synth�ses de m�dicaments anticanc�reux
[34] Rearrangement du squelette de la catharanthine
[35] Synthetic approaches to quinine
[36] Quinine, Definately
[37] Pierre Potier, m�daille d'or du CNRS
[38] Synth�se totale de la strychnine
[39] Molecular Structure of Deoxypentose Nucleic Acids by Wilkins, M. H. F., Stokes, A. R., & Wilson, H. R. Nature 171, 738-740 (1953)

Ouvrages théoriques

A. Streitwieser Jr, C. H. Heathcock - Introduction to Organic Chemistry, Macmillan Publishing Co.
F. A. Carey, R. S. Sunberg Advanced Organic Chemistry, 5 Ed. Springer (2007)
J. March - Advanced organic chemistry, 6 Ed. Wiley Interscience (2007)
Paul Wyatt, Stuart Warren - Organic Synthesis : Strategy and Control J. Wiley (2007)
Robert Burns Woodward, Architect and artist in the World of molecules. Ed. by Otto Theodor Benfrey and Peter J. T. Morris
P. Laszlo - Logique de la synthèse organique. Cours de l'Ecole Polytechnique, Ellipses, 1993.
P. Atkins - General Chemistry, Scientific American Books W. H. Freeman and Co.
J. Koolman, K. H Röhm - Atlas de biochimie, Médecine & Sciences, Flammarion.
P. Caub�re - La catalyse par transfert de phase et son utilisation en chimie organique, Masson 1982.
Organic Synthesis Highlights V, Edited by Hans-G�nther Schmalz and Thomas Wirth, J. Wiley 2003.

Articles

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Texte, dessins, photographies : G�rard Dupuis - Lycée Faidherbe de LILLE
mai 2014