Peter (Andrew Garfield), un adolescente marginado, pasa los días intentando desentrañar el misterio de su pasado y ganarse el corazón de su amor del instituto, Gwen Stacy (Emma Stone). Un maletín misterioso que pertenecía a su difunto Padre lleva a Peter hasta su ex socio, el doctor Connors.”. El descubrimiento de este secreto dará forma a su destino, lo convertirá en Spider-Man y lo enfrentará al alter ego malvado de Connors, el Lagarto.