La isla siniestra sucede en 1954, cuando el detective Teddy Daniels es asignado al caso de la desaparición de una paciente del Hospital Ashecliffe en la Isla Shutter en Boston. Le han dado este caso por razones personales pero antes de analizarlo demasiado, se pregunta si ha sido llevado ahí como parte de un plan siniestro por parte de los doctores del hospital cuyos métodos van desde siniestramente inmorales hasta totalmente ilegales. Teddy, junto su compañero Chuck, comienza a investigar y pronto encuentra una pista prometedora, pero el caso se atora cuando el hospital le niega el acceso a los archivos que sospecha darán solución al caso. Mientras un huracán corta toda comunicación, algunos de los intentos más peligrosos escapan, el caso se complica y se distorsiona aún más, y Teddy empieza a dudar de todo: de su compañero, de su memoria y de su cordura.
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