Un joven que trabaja entregando citaciones judiciales, Dale Denton, le suele comprar la marihuana a Saúl, un camello algo desastrado, que un día le vende una curiosa nueva variedad de hierba llamada “Pineapple Express”, en honor a un fenómeno atmosférico. Saúl desea ser amigo de Dale, pero parece que a este solo le interesa una relación comercial. Todo cambiará cuando, una noche y por casualidad, Dale sea testigo de un asesinato perpetrado por un peligroso capo de la droga local y una agente de policía corrupta. Cuando los asesinos se dan cuenta de su presencia en la escena del crimen, Dale huye sin darse cuenta de que se ha dejado un poco de la hierba de Saúl. Perseguidos por la policía y por la banda de criminales, a partir de ese momento, Dale y Saúl tendrán que unir fuerzas si pretenden salir con vida del embrollo en el que se han metido…
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