Tras ser contratado por el presidente de los EE.UU (Carlos Estevez), el atrevido y violento agente federal mexicano Machete (Danny Trejo) se embarca en una peligrosa misión: acabar a la vez con el líder de un cartel de drogas y con un excéntrico traficante de armas llamado Luther Voz (Mel Gibson). Voz ha ideado un plan para llevar el caos y la destrucción a todo el planeta con una potente arma espacial y Machete deberá enfrentarse a todo un ejército de sicarios, mujeres fatales y hasta un camaleónico asesino a sueldo para detenerle.