Né le 6 mai 1991 à Lexington aux Etats-Unis, George Clooney est le fils de Nick Clooney, journaliste et de Nina Bruce, une ancienne reine de beauté. Dès son plus jeune âge, il apparaît dans les émissions de son père, ce qui lui insuffle le goût du métier. Il se lance alors dans des études de journalisme, avant de courir les castings, fraîchement débarqué à 21 ans à Los Angeles, contre l’avis de son père.
En 1994, il se fait remarquer par des producteurs d’une nouvelle série médicale, Urgences. Il décroche l’un des rôles principaux, celui du pédiatre Doug Ross, qu’il va incarner pendant cinq ans. La série remporte un énorme succès et lui permet d’être découvert. Dès lors, l’acteur reçoit de nombreuses propositions et se tourne vers le cinéma; O’Brother (pour lequel il reçoit le Golden Globe du meilleur acteur), Une nuit en enfer, sous la houlette du duo Robert Rodriguez-Quentin Tarantino, Batman & Robin, La ligne rouge…
En 2000, George Clooney s’associe à son complice de Hors d’atteinte, Steven Soderbergh, pour fonder la société Section Eight, avec pour ambition de créer une entité capable de produire des films ambitieux et de protéger leurs auteurs du processus normal d’un studio. Des films très différents voient le jour comme Loin du paradis, Bienvenue à Colinwood, Ocean’s Eleven et Ocean's Twelve, Confessions d’un homme dangereux, The Jacket, Criminal etc. Devenu l’acteur-fétiche de Steven Soderbergh, il tourne dans six de ses films, parmi lesquels les films grand public Ocean’s eleven et ses suites, ou des projets plus audacieux tels que le remake de Solaris, en 2002 et The Good German, en 2006.
En 2005, il tourne dans un film engagé et grand public, Syriana, de Stephen Gaghan, pour lequel il doit prendre quinze à vingt kilos. Au cours d’une scène, il se blesse grièvement à la colonne vertébrale et doit donc être hospitalisé pendant plusieurs semaines. Sa performance lui vaut de décrocher l’Oscar et le Golden Globe du meilleur acteur dans un second rôle. En 2008, le film Michael Clayton, lui vaut sa première nomination à l’Oscar du Meilleur acteur. En 2010, sa prestation remarquée dans le long-métrage In the Air lui vaut d’être nommé aux Ocars, BAFTA et Golden Globe. Il enchaîne les tournages, The descendants (2011), Gravity (2013), A very murray christmas (2015), Money monster (2016). En février 2017, il reçoit un César d’honneur pour l’ensemble de sa carrière.
Parallèlement, l’acteur passe de l’autre côté de la caméra et réalise son premier film, Confessions d’un homme dangereux (2002), adapté de l’autobiographie du producteur et animateur télé qui aurait travaillé pour la CIA, Cluck Barris. Le film est salué par la critique mais reçoit un accueil mitigé. Il renouvelle l’expérience en mars 2005 avec Good Night, and Good Luck, une plongée au milieu de l’Amérique macarthyste des années 50. Tourné en noir et blanc, le film remporte plusieurs prix au Festival de Venise. En 2008, il s’intéresse à l’univers du football américain à travers sa troisième réalisation, Jeux de dupe, mais c’est un échec. Il revient en 2011 avec un nouveau film, Les marches du pouvoir, puis en 2014 avec Monuments Men. En 2017, George Clooney récidive avec son sixième long-métrage, Suburbicon. Le 24 février 2017, il reçoit un César d'honneur.
Acteur engagé, il soutient Barack Obama lors des élections présidentielles de 2008. L’acteur s’est opposé publiquement à la guerre américaine en Irak et s’est impliqué dans la cause du Soudan pour que cesse le génocide au Darfour. En janvier 2008, il est nommé Messager de la paix par Ban Ki-Moon, le secrétaire des Nations Unies.
Côté vie privée, George Clooney a été marié l’actrice Talia Balsam (1989–1993). Il partage ensuite la vie de Céline Balitran (1996–1999), du mannequin britannique Lisa Snowdon (2000–2005), de l'italienne Elisabetta Canalis (2009–2011) puis de l’ancienne star de catch Stacy Keibler (2011–2013). En octobre 2013, l’acteur s'affiche avec Amal Alamuddin à Londres. Le 27 avril 2014, le magazine People annonce les fiançailles de ce couple glamour. Leur mariage est célébré le 27 septembre 2014 à Venise. L'AFP annonce en février 2017 que le couple attend des jumeaux. Le 6 juin 2017, le couple annonce la naissance des jumeaux Ella et Alexander.