Tras la muerte de su padre, la precaria situación económica de su hogar obligó a Palés Matos a abandonar sus estudios secundarios, los cuales nunca pudo reanudar formalmente. No obstante, mantiene siempre su interés por el estudio y la lectura, siendo visitante asiduo de la biblioteca municipal del pueblo y, posteriormente, participante activo en innumerables círculos literarios. Realizó una amplia gama de ocupaciones tales como maestro rural, aprendiz de dibujante en una oficina gubernamental de riego, ayudante de abogado, jefe de correos, oficinista de la Corporación Azucarera de Fajardo, editor del periódico “El Pueblo de Fajardo”, secretario municipal de Fajardo, sargento de armas de la Cámara de Representantes y secretario del presidente del Senado de Puerto Rico.

En enero de 1918 se casó con Natividad Suliveres. Ese mismo año se mudó de Guayama a Fajardo y nació su primer hijo, Edgardo. Allí dirigió el periódico local “El Pueblo”. En 1919 murió su esposa, víctima de tuberculosis. El deceso marcó grandemente al escritor,  que entre 1919 y 1920  escribió el “El palacio en sombras”, publicado en 1924. Ante tan inesperada muerte, Palés se trasladó  a San Juan, donde años más tarde, en 1930, contrajo nupcias nuevamente con María de Lourdes Valdés Tous.

Una vez establecido en San Juan, Palés asistía regularmente al Ateneo Puertorriqueño y compartía en tertulias informales con otros importantes escritores de su tiempo como Nemesio R. Canales, Alfonso Lastra, Luis Muñoz Marín y José I. de Diego Padró. Junto a este último, Palés creó un movimiento de poesía de vanguardia, el diepalismo, cuyo distintivo reside en la sonoridad y musicalidad de los versos. Asimismo, en San Juan, colaboró con los periódicos “El Imparcial” y “El Mundo” y con las revistas “Puerto Rico Ilustrado” y “La Semana”, esta última dirigida por Nemesio Canales.

En 1925 publicó “Canciones de la vida media”, libro que comparte el estilo modernista de sus escritos anteriores. Sin embargo, en 1937 se registra un cambio marcado en su estilo literario con la aparición de la primera edición de “Tuntún de pasa y grifería”, libro que le mereció el Primer Premio de Literatura del Instituto de Literatura Puertorriqueña y cuyo éxito trascendió las costas de la isla para insertarse en los círculos literarios de las Antillas y Latinoamérica. La importancia de esta obra radica en la revalorización de la cultura afroantillana dentro de la literatura puertorriqueña y la consagración del uso de la sonoridad y la onomatopeya a modo de mestizaje en la poesía.

De su poesía, se destaca especialmente un grupo de poemas conocido como “El ciclo de Filí Melé”, que incluye textos como “Puerta al tiempo en tres voces”, de 1949, “La búsqueda asesina”, de 1954, y “La caza inútil”, de 1957, entre otros. Durante la década de 1950, Palés Matos visitó distintas universidades e instituciones culturales, ofreciendo conferencias, lecturas de su poesía y coloquios. En 1957, preparó en colaboración con el crítico español residente en Puerto Rico, Federico de Onís,  la primera antología de su obra, que se publicó bajo el título “Poesía: 1915-1956, con un prólogo de De Onís. Su novela, “Litoral”, que permanece inconclusa, fue publicada por entregas en el semanario de la Universidad de Puerto Rico y en el periódico del Gobierno, El Diario de Puerto Rico.