[論文新知] 科學家首次發現腸道微生物會誘發中風

費城大學對小鼠和人類的研究表明，腸道細菌可以影響大腦血管的結構，並可能導致產生可導致中風或癲癇的畸形。

Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations 發表於 Nature《自然》期刊. 18 May 2017 DOI:10.1038/nature22075

在Nature《自然》期刊上發表的這項研究，它將腸道微生物菌相與神經系統紊亂二者關係聯繫起來。這項由美國國立衛生研究院（NIH）的國家神經系統疾病和中風研究所（NINDS）資助的研究。

腦海綿體畸形（CCM）是擴張的薄壁血管簇，當血液洩漏到周圍的腦組織中時，可以導致癲癇發作或中風。腦海綿體畸形屬於常見的血管畸形，人群發病率約為0.5-1％，佔總中樞神經血管畸形的10-20％[2]。最麻煩的事情在於，它會誘發癲癇和中風，而且目前完全沒有藥物能夠阻止它。

費城大學調查了導致腦海綿體畸形病變在基因工程小鼠中形成的機制，並發現了腸道中細菌的意想不到的鏈接。當細菌消除時，病變數量大大減少。

去年，賓夕法尼亞大學醫學教授 Mark L. Kahn 博士領導的團隊研究人員才發現了導致腦海綿體畸形的直接原因。藉由通過對脊椎動物模型和臨床患者的研究，確定了腦上皮細胞中MEKK3-KLF2 / 4信號的增加是病變的直接原因。不過，當時他們還是沒能繼續深究出MEKK3-KLF2 / 4信號是如何增加的。

當研究人員正在研究一種其在注射藥物在小鼠上，引發基因缺失後形成大量腦海綿體畸形。但當將動物移植到新設施時，病變形成的頻率下降到幾乎為零。 Mark L. Kahn 博士說，「突然間，可靠的小鼠不再形成我們預期的病變」，但有趣的是，這種變化也會出現在人身上，有相同基因突變的患者往往具有顯著不同的疾病狀況。」而博士實驗室的研究生艾倫（Alan Tang）也注意到，持續形成病變的幾隻小鼠腹部感染可能是因藥物注射引起的細菌性膿腫。膿腫裏有包含革蘭氏陰性細菌，當在腦海綿體畸形實驗模型特意誘導類似的細菌感染發生，其中約一半發展了顯著的病變。艾倫說：「形成病變的小鼠在脾臟中也有膿腫，這表示細菌已經從最初的膿腫部位進入血液。」這也表明己有特定細菌通過血液的擴散和腦中這些血管損傷的形成之間的聯繫。

但血液中的細菌如何影響大腦血管的問題仍然不清楚。革蘭氏陰性細菌產生稱為脂多醣（LPS）的分子，它是先天免疫信號傳導的有效激素。當小鼠單獨注射LPS時，它們形成了許多明顯的病變，類似於由細菌感染而產生的那些。相反，當從這些小鼠從基因中去除脂多醣的受體TLR4時，它們就不再形成腦海綿體畸形。

研究人員還發現，在人類中，TLR4的增加與形成腦海綿體畸形的風險有相關性。Kahn說：「我們知道病毒形成可能是通過體內革蘭氏陰性細菌產生的脂多醣激發的。」「我們的下一個問題是我們是否可以通過改變身體細菌來預防病變。」

研究人員首先，將新生小鼠分別用正常狀況及無菌條件下飼養。之後，再將這些小鼠施以抗生素療程，以“重置”他們的腸道菌相。在無菌培養與和施行抗生素的過程後，發現病變數量明顯減少，說明腸道微生物群的數量和質量都可能影響病變的形成。

另外，專門阻斷TLR4的藥物也顯著降低了病變形成。目前該藥物已在臨床試驗中。這些發現表明藥物具有治療腦海綿體畸形的潛力。儘管仍有大量研究需要做。Koenig博士說：「我們在在小鼠發現的結果，應可應用於人類患者群體。」目前仍計劃繼續研究微生物與腦海綿體畸形形成之間的關係，特別是與人類疾病有關。接下來的小組會在測試患者微生物組織差異可以解釋病變數量變化的假設。