COVID-19疫苗保護力：AZ疫苗從第三期臨床試驗到真實世界的分析報告

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延續第897期電子報刊登之「COVID-19疫苗保護力：mRNA疫苗從第三期臨床試驗到真實世界的分析報告」，這期讓我們繼續瞭解另一類疫苗—COVID-19重組腺病毒載體疫苗。

一、COVID-19重組腺病毒載體疫苗
這一類疫苗的設計原理是將沒有自我複製能力的重組腺病毒作為載體，包裝一段製造新冠病毒棘狀蛋白的DNA在病毒顆粒中，最後遞送至人體細胞，製造抗原、刺激免疫系統。目前有三支腺病毒載體疫苗已經在美國、歐盟與英國取得緊急授權，開始大規模施打，或是正在審查中準備上市，分別是阿斯特捷利康（AstraZeneca）製藥公司與英國牛津（Oxford）大學共同開發以黑猩猩腺病毒做為載體的AZD1222疫苗、美國嬌生（Johnson & Johnson）子公司楊森藥廠使用第26型（Ad26）人類重組腺病毒做為載體的Ad26.COV2.S疫苗，以及俄羅斯「加馬利亞研究所」（Gamaleya Institute）使用二種不會自我複製的第26型以及第5型（Ad5）人類重組腺病毒做為載體的史普尼克V（Sputnik V）疫苗（第一劑打的是Ad26，第二劑追加劑使用的是Ad5）。這三支疫苗都已經在科學期刊上刊登完整的第三期臨床試驗的保護力分析結果。本文整理的是有關AstraZeneca/Oxford的AZD1222疫苗保護力的分析結果。

二、第三期臨床試驗的結果
AstraZeneca的AZD1222疫苗（以下簡稱AZ疫苗）共有4個臨床試驗，分別是編號COV001在英國進行的第1、2期；編號COV002在英國進行的第2、3期；編號COV003在巴西進行的第3期，以及編號COV005在南非進行的第1、2期臨床試驗。前三項都是單盲試驗，最後一項在南非進行的是雙盲試驗。臨床試驗的初始設計是只打單劑疫苗，但是在分析COV001試驗的免疫生成反應後，從2020年7月開始全部皆改成施打二劑疫苗。

編號COV001臨床試驗是從2020年4月23日開始收案，同步在英國5家醫學中心進行。收案對象是18～55歲健康的成年人，總共1,077位受試者參與隨機分組，接種單劑AZ疫苗或是作為對照組的腦膜炎疫苗；不過後來只有88人維持接種單劑疫苗，其餘的受試者都陸續改成施打二劑。另於試驗開始時，亦同步招募10位受試者以28天的間隔接受二劑疫苗。
編號COV002臨床試驗是延續COV001的臨床試驗，從2020年5月28日開始收案，同步在英國、蘇格蘭等19家醫學中心進行。總計10,673位受試者分成2組，並分別接受「低劑量+標準劑量」或是「標準劑量+標準劑量」的二劑疫苗。其中，接受「低劑量+標準劑量」組只有18～55歲的受試者，接受「標準劑量+標準劑量」的受試者則從18歲以上至70歲以上皆有。另外，因為18～55歲組的受試者原本規劃是只打單劑疫苗，後來計畫變更改成施打二劑，所以此組受試者的二劑間隔時間有長有短，最長有8週以上。
編號COV003臨床試驗是在巴西進行，從2020年6月23日開始收案。總計10,002位18歲以上受試者，接受「標準劑量+標準劑量」的二劑疫苗；二劑疫苗的間隔時間是4～12週。
編號COV005臨床試驗是在南非進行，從2020年6月28日開始收案。總計2,096位18～65歲的健康成人受試者，接受「標準劑量+標準劑量」的二劑疫苗，間隔4週。
初步的保護力期中分析在2021年1月初發表在 Lancet期刊 [1]，有下面幾項重點：

  1. 使效果變好？還是因為間隔拉長？或是三者都有關係。從2020年4月23日至11月4日為止，共有23,848人參加COV001～COV005四個臨床試驗，這一次的報告是分析其中11,636人的結果，包括英國COV002的「低劑量+標準劑量」組2,741人、「標準劑量+標準劑量」組4,807人，以及巴西COV003全部都是「標準劑量+標準劑量」的4,088人。
  2. 對有症狀的感染保護力：在接種完第二劑14天後，英國的低劑量組保護力最高可以達到90%、標準劑量組只有3%；巴西的標準劑量組是64.2%。合在一起計算，所有標準劑量組是62.1%，如果加上低劑量組計算，全部整體保護力是70.4%。
  3. 二劑間隔的時間各研究不一致：英國的「低劑量」組有超過一半的人二劑間隔了至少12週、「標準劑量」組則多半間隔將近10週（中位數是69天）、巴西「標準劑量」組的研究中則超過6成（61%）都是間隔不到6週。
  4. 不同間隔時間的保護力：分析同樣施打「標準劑量+標準劑量」的英國和巴西受試者，如果二劑間隔小於6週，則保護力只有4%，相對的，如果間隔超過6週，則保護力可以達到65.4%。
  5. 對重症的保護力：施打第一劑疫苗21天之後，共有10件因為新冠確診需要住院的案例，其中2例為重症、1例死亡，全部發生在對照組。所以疫苗對新冠重症的保護力達到100%。

不過，對於上面的這些分析結果還有一些疑問，例如：

  1. 劑量與保護力的關係：分析結果顯示，低劑量組保護力可以達到90%，但因當初在英國低劑量組只收18～55歲的受試者，與標準劑量組相比較為年輕，而且絕大多數二劑間隔皆超過12週。所以無法釐清及確認此組保護力比較好的原因是年紀輕？因為低劑量
  2. 二劑之間間隔時間與保護力的關係：分析同樣施打「標準劑量+標準劑量」的英國和巴西受試者顯示，如果間隔超過6週，保護力會比小於6週的提高一些；但是，因為只有分析三千四百多人的資料，人數實在不多，所以很難以此下定論。

總之，以這份期中報告顯示，接種二劑AZ疫苗對18歲以上、有症狀的新冠感染者的整體保護力可以達到70.4%。

今（2021）年的2月19日，研究團隊在Lancet公布了更新的數據 [2]，比上述的結果又多追蹤了一個月，資料分析增至2020年12月6日；同時增加南非編號COV005臨床試驗的1,477人，總共17,178人的資料。以下整理出幾個重要的問題，包括：

  1. 施打第二劑14天後，對有症狀的新冠感染者保護力：之前分析包括所有低劑量組及標準劑量組整體保護力是4%，此次分析結果是66.7%。
  2. 劑量對保護力的影響：接受「標準劑量+標準劑量」的保護力是1%，「低劑量+標準劑量」是80.7%。
  3. 保護力可以維持多久？只打一劑標準劑量，追蹤22～90天，保護力是76%。而抗體效價和保護力在這90天期間幾乎不會降低。
  4. 二劑間隔時間的影響：結果顯示，無論只看標準劑量或是加入低劑量組，都是呈現二劑相隔時間越久，保護力越好。整體而言，相隔不到6週，保護力只有9%，相隔超過12週可以達到80.7%。如果僅從抗體效價來看，18～55歲的受試者中，二劑相隔12週以上產生的抗體效價比少於6週者高了2倍。
  5. 對重症的保護力：施打第一劑疫苗21天後，共有15件因為新冠確診需要住院的案例，全部發生在對照組。因此疫苗對重症的保護力達到100%。

從此份最新的數據顯示，接種2劑AZ疫苗之間的間隔時間拉長，可以提升整體保護力。如果只接種一劑，保護力也可以維持至少90天。

 除了上述的4項臨床試驗外，AstraZeneca公司和牛津大學也在美國、智利和祕魯共88家醫學中心執行第三期臨床試驗，招募18歲以上健康或是有慢性病但是狀況穩定的受試者共三萬多人，以2:1隨機分配接受二劑疫苗或是安慰劑，二劑相隔4週施打。受試者中65歲以上的占了20%，有慢性病的占了60%。保護力的分析結果於今年3月22日以新聞稿方式公布於AstraZeneca公司網站，並在3月25日做了微幅修正。重點包括：

  1. 整體保護力達到76%，對重症和住院的保護力達到100%。
  2. 保護力在各個年齡層皆差不多，對65歲以上族群的保護力也有85%。

AstraZeneca公司已將此項結果提交美國FDA審查，期望在近期能取得緊急使用授權，在美國上市。不過，根據路透社在今年5月7日的新聞透露，AstraZeneca公司很可能會跳過疫苗的緊急使用授權階段，而尋求更耗時的申請，取得最終上市的藥證許可。

三、真實世界大規模施打的保護力分析
除了臨床試驗外，英國政府也評估疫苗上市後在真實世界的保護力，並特別分析70歲以上年長者的族群。今年3月1日公布分析結果，並於4月發表在 BMJ [3]。此項研究屬於病例對照研究，調查英國大約七百五十萬位70歲以上的年長者，取得在2020年12月8日至2021年2月19日回報有症狀且做了PCR檢查的人數，再將這些人的PCR結果連結到疫苗接種的資訊，最後簡單分成二群：PCR陽性的44,590人中，有1萬9千多人注射AZ疫苗，1萬2千多人注射輝瑞/BNT疫苗，1萬1千多人沒接種疫苗；PCR陰性的112,340人中，有5萬6千多人注射AZ疫苗，將近5萬人注射輝瑞/BNT疫苗，六千多人沒接種疫苗。再從這些資料比對各個疫苗的保護力，分析結果顯示： 對有症狀的感染

  1. 輝瑞/BNT疫苗：接種第一劑4～5週後，保護力61%，5週之後趨於穩定。
  2. 輝瑞/BNT疫苗：接種第二劑2週後，保護力提升到85%。
  3. AZ疫苗：接種第一劑4～5週後，保護力60%。
  4. AZ疫苗：接種第一劑5週以後，保護力73%。
  5. 對80歲以上年長者，即使只接種一劑疫苗3～4週後可以防止住院達80%，而且二種疫苗的保護力都一樣好。

綜合前面的臨床試驗結果，整體而言AZ疫苗的保護力：

  1. 接種2劑AZ疫苗，對18歲以上有症狀的新冠感染者的整體保護力，在英國、巴西、南非等地可以達到7～70.4%，美洲是76%。但是要留意，各個試驗的設計、執行的時間與是否有變種病毒的影響等都不完全相同，所以保護力不能直接相比。英國、巴西、南非的試驗有劑量高低的差別，二劑的間隔時間也不同。在美洲進行的試驗皆採標準劑量，二劑間隔4週。
  2. 即使只打一劑，抗體效價可以維持至少90天無明顯衰退。雖然抗體效價只是影響保護力的免疫反應指標之一，但是研究也發現在接種完一劑標準劑量後第22天至90天，保護力幾乎不太會降低。
  3. 二劑之間間隔時間拉長，可以提升保護力。
  4. 從美洲和英國的數據顯示，接種二劑疫苗後對預防年長者住院和死亡的保護力都不錯。

參考資料：

  1. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Merryn Voysey, Sue Ann Costa Clemens, Shabir A Madhi, Lily Y Weckx, Pedro M Folegatti, Parvinder K Aley et al. Lancet. 2021; 397 (10269):99-111.
  2. Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials. Merryn Voysey, Sue Ann Costa Clemens, Shabir A Madhi, Lily Y Weckx, Pedro M Folegatti, Parvinder K Aley et al. Lancet. 2021; 397 (10277):881-891.
  3. Effectiveness of the Pfizer-BioNTech and Oxford-AstraZeneca vaccines on covid-19 related symptoms, hospital admissions, and mortality in older adults in England: test negative case-control study. Jamie Lopez Bernal, Nick Andrews, Charlotte Gower, Chris Robertson, Julia Stowe, Elise Tessier et al. BMJ. 2021;373:n1088.

文：感染症與疫苗研究所齊嘉鈺副研究員級主治醫師/圖：Pixabay

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