「炎症风暴」有多可怕?为什么会让新冠肺炎患者突然病危?

什么是「细胞因子风暴」(炎症风暴)?「细胞因子风暴」什么情况下会被免疫系统启动?本问题将作为 「知识库」栏目 的一部分,你的创作将有机会被收录在相关话…
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2020年新年伊始,新型冠状病毒蔓延中华大地,酒精、84消毒液这些普通消毒用品一度成为紧俏商品。莫慌,我们的身体在几百万年前就演化出了一个微型而功能强大的84消毒液工厂,它就是血液里的一类免疫细胞——中性粒细胞。不过,随着研究的深入,人们发现,如果在错误的时间和错误的地点被激活,原本保护人类的中心粒细胞也会反噬机体,掀起令人闻之色变的炎症风暴。


撰文 | 贺文辉(陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室)


人体里的蜘蛛侠

中性粒细胞(neutrophil)来源于骨髓,虽然直径仅约10-20微米,但是数量极为庞大——人体每分钟大约可以形成8百万个中性粒细胞。它就像一个不规则的圆球,中心有杆状或分叶状的细胞核,叶与叶之间“藕断丝连”;成熟后还会有一个小的高尔基体、一些线粒体和几个核糖体或粗糙的内质网,让其功能更加完备。

中性粒细胞结构图| 图片来源wisegeek.com/what-is-a-


在中性粒细胞的胞质中,散布着如满天星一般既不嗜碱也不嗜酸的中性细颗粒,大小仅为0.2~0.4微米。不要小瞧这些颗粒,这可是中性粒细胞的秘密武器。它们富含多种酶类——初级颗粒中含有髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)、溶菌酶(lysozyme)、弹性蛋白酶、组织蛋白酶B等;次级颗粒中含有溶菌酶、胶原酶和铁结合蛋白(乳铁传递蛋白)——这些丰富的酶类参与了细胞的吞噬与消化[1]。发现这一秘密的是俄国生物学家埃黎耶·梅契尼可夫 (Élie Metchnikoff),他因此斩获了1908年的诺贝尔医学奖。而且,在探索相关酶类的过程中,他意外发现了益生菌,并证实了酸奶中富含的益生菌进入体内后可以促进释放上述酶类,进而促进细胞吞噬与消化。由此,酸奶在欧洲受到大力推广,逐渐成为人们日常畅享的饮品之一。


2004年,德国马克斯普朗克研究所的Volker Brinkmann等人发现,中性粒细胞竟然如同蜘蛛侠,能够“吐丝结网”,而且这个网威力无比,不但可以诱捕病原体屏障,限制其播散和炎性介质的扩散,还可以发挥抗菌作用,直接杀灭病原体,并通过自己“网络交通”促进各种抗菌因子迅速集中在感染部位,有效发挥作用[2]。Brinkmann称其为中性粒细胞胞外诱捕网NETs(neutrophil extracellular traps)。这一发现开辟了中粒细胞系研究的一个新领域[3]

NETs荧光显微镜图(40倍镜)绿色为NETs,蓝色为细胞核[19]



歼灭行动

中性粒细胞是各类病毒、病菌的杀手,就算令人闻之色变的新冠病毒也无法与之抗衡。那么中性粒细胞怎么展开歼灭行动的呢?


当病原体进入人体后,会被“岗哨”淋巴细胞打上标签——抗体。注意!有一波神奇的操作:有的标签还自带“调味剂”,也就是调理素,能让病原体相对中性粒细胞口感变得更“美味”,让后续的吞噬作用更加强大高效。


冲破岗哨的病原体开始侵染组织,此时,中性粒细胞还在血液中巡视。那么问题来了,中性粒细胞是如何冲破血管屏障来歼灭病原体的呢?这就要提到标签的神奇之处了——中性粒细胞一旦侦查到带有标签的病原体,就会减速,在粘附分子的辅助下,粘附于病原体所在区域的血管内壁上,然后在其他交联分子的作用下,穿过细胞之间的紧密连接,浸润到受感染的组织,与病原体展开正面对决[4]


聪明的中性粒细胞绝不给病原体任何逃脱的机会,它用吞噬体的囊泡将病原体团团包裹,接着对其进行严格的消毒,消毒的工具就是大家最熟悉的84消毒液。


我们都知道,84消毒液是一种含氯消毒剂,主要成分是次氯酸钠 。次氯酸钠是一种强电解质,遇水则电离成次氯酸根离子(ClO-),次氯酸根可以与病毒外壳或细菌的细胞壁结合,并发生氧化还原作用,使病毒、病菌裂解。次氯酸根离子进一步水解生成次氯酸,而次氯酸由于分子较小,很容易扩散到细菌表面,穿透细胞壁细胞膜,使菌体内的酶类因氧化而失去活性;同时,次氯酸分解产生新生态氧[O],极具氧化性,可以破坏蛋白质的结构,导致机体DNA复制失败,不能进行繁殖,机体丧失功能,最终失去感染能力[5]


巧的是,中性粒细胞内有一种超级高效的“84消毒液”——次氯酸工厂。在这个小小的工厂中,髓过氧化物酶与过氧化氢(H2O2)共同与氯离子发生氧化反应,产生次氯酸。其中,髓过氧化物酶来源于中性粒细胞,过氧化氢是细胞吸收的氧(O2)通过线粒体膜结合酶(NADPH酶)转换而来的氯离子则是由体内物质代谢产生的。而它们的产品次氯酸则是一种毒性最强、丰度最高的氧化剂,可迅速攻击人体内多种生理学相关的分子,包括氨基酸、核苷酸、多烯酸、抗坏血酸、硫醇、硫醚和胺类等。这个超级迷你版的消毒工厂生产规模极为惊人,科学家做了一个定量分析,在2小时的孵育时间内,106个活化的中性粒细胞可以产生约 2×10-7 mol 次氯酸,这些次氯酸足以在几毫秒内破坏 1.5 亿个大肠杆菌[6]


那么这种消毒液到底能否杀灭这次疫情的幕后黑凶新型冠状病毒呢?答案当然是肯定的,新冠病毒外形看似复杂,但其实与其他病毒结构相似,主要由两部分构成:外层是由蛋白质组成的衣壳包被,内层主要是遗传物质(核酸)。因此,次氯酸对其有极强的杀伤作用,也是中性粒细胞能抗衡新冠病毒的制胜法宝。


不过,新冠病毒在体内复制能力极强,给中性粒细胞造成了超负荷的工作量,漏网的新冠病毒就会趁机转移到组织继续增殖,攻击我们的器官。此外,新冠病毒还会引起机体体内细胞因子不受控地大量释放,导致系统性炎症,出现过度免疫现象,即“细胞因子风暴(cytokine storm)”。因此我们需要给病人使用抗感染药物

冠状病毒结构图| 图片来自Wikipedia@scientificanimations


提到了84消毒液,不得不提起它的发现者,法国化学家贝托莱伯爵(Claude Louis Berthollet,1748-1822)。不过,最初他的发现并不是用于消毒杀菌,而是用于工业漂白。1820年,法国工业促进会开出1500法郎的高额赏金,悬赏既可以避免尸体腐烂又可以分离动物腹膜的人。化学家拉巴拉克(Antoine-Germain Labarraque,1777-1850)在贝托莱伯爵研发的次氯酸钾溶液基础上,将原本的钾碱液替换成廉价的氢氧化钠,生成了次氯酸钠,既可以除臭又可以防腐,并将其命名为拉巴拉克水 (Eau de Labarraque),最终拿到了这笔丰厚的奖金。不过令他声名大噪的事件是1824年法国国王路易十八因死于坏疽病,死后尸体发臭,拉巴拉克用浸泡氯化水的床单成功去除了臭味,获得了法国科学院的大奖。而在1832年的巴黎霍乱瘟疫中,拉巴拉克水第一次在人类瘟疫史上发挥了关键作用。


言归正传,经过一番消毒后,病原体已经元气大伤,此时,中性粒细胞迅速激活其膜上NADPH 氧化酶产生大量氧自由基(如超氧阴离子)、羟自由基,并通过脱颗粒作用释放秘密武器——多种蛋白酶,同时分泌各种趋化因子,诱导其它免疫细胞进入感染部位集中歼灭病原体,整个过程快、准、稳,一气呵成[7]。战争过后,战场上一片狼藉,如果我们发现伤口化脓,那就是中性粒细胞杀伤病原体留下的痕迹。当然,由于中性粒细胞占白细胞比例不同,其歼灭能力也有差异,比如成年人的正常比例是50%-70%,而6岁以下儿童则为20%-40%,这也就是儿童抵抗病毒的能力低于成年人的原因之一。另外,不同的物种中性粒细胞的占比也不同,比如马大约50%,牛、绵羊、实验性啮齿动物仅20~30%。


疫情缓和,援鄂的医疗工作者凯旋了。然而,完成歼灭行动的中性粒细胞并没有这样的幸运,由于储存的能量有限,既不能再补充也不能再分裂,因此,中性粒细胞的寿命很短,在结缔组织仅能存活2~3天。杀死病原体后,中性粒细胞慢慢变得偏平,粘附于基质,静待最后的绽放。此刻胞内颗粒如星星之火开始激活,细胞核染色质去浓缩化,分叶核消失,颗粒膜与核膜融合,颗粒内蛋白和染色质混合,最后,细胞膜破裂,附着颗粒蛋白的染色质纤维被释放到胞外[8]。犹如烟火般悲壮,华美似蜘蛛侠吐出的丝网。这丝网威力无比,能捕捉未来过路的病原体——这就是本文开头介绍的中性粒细胞胞外诱捕网NETs。


随着对NETs的深入研究,人们发现,NETs参与了多种疾病的病理进程,且几乎在肿瘤发展与进展的每一个阶段中都发挥了关键作用。有科学家认为,NETs是一把双刃剑——它的功能不仅限于捕捉病原体——已有的实验证据表明:NETs形成和清除失衡是诱发自身免疫性疾病的原因之一,包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、白塞氏病等[9-10]。另外有报道NETs细胞外DNA具有细胞毒性和血栓形成效应,是炎症和血栓形成的桥梁[11]。不过,对NETs在免疫、炎症、血栓、癌症中的病理生理作用的认知,为针对NETs的靶向抑制物研制以及相关疾病的治疗提供了一个崭新的方向。


小体积,大潜能

随着人类对中性粒细胞的认知不断加深,科学家发现中性粒细胞不仅是一个“钢铁直男”,而且是一个“大暖男”:它可以与T细胞相互作用,促进血管生长,确保胎盘的正常发育,呵护着每个孕妈妈。遗憾的是,患有先兆子痫的女性的中性粒细胞则不能与T细胞相互作用,孕期会出现头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状[12]。伦敦大学玛丽皇后学院的Nadkarni等人通过相关研究证实,中性粒细胞有望成为一种妊娠并发症的潜在治疗靶点[13]


对过敏性鼻炎、过敏性哮喘的患者来说,中性粒细胞也是重要的救兵。在一项新的研究中,来自英国帝国理工学院、苏格兰格拉斯哥大学、西班牙瓦伦西亚大学和比森癌症研究所的研究人员以HDM(屋尘螨)诱导的过敏性气道疾病为模型,证实当中性粒细胞耗竭后,会诱发辅助性T细胞2型(Th2)炎症,导致上皮重塑,加剧气道阻力,并发现中性粒细胞在限制TH2过敏性气道炎症中发挥着意想不到的调节作用[14]


遗憾的是,如果中性粒细胞在错误的地方或错误的时间被激活,就会变成“黑蜘蛛”。原本用来消灭入侵病原体的机制同样会破坏健康的组织,比如中性粒细胞会通过诱导平滑肌细胞死亡进而加重动脉粥样硬化[15]。此外,在急性主动脉夹层发生后,中性粒细胞会大量增殖,释放IL-6(白介素6)和MMP-9(基质金属蛋白酶9),促进急性主动脉夹层发生之后的外膜炎症反应进程,最终导致夹层的扩展和破裂[16]


随着疫情全球蔓延暴发,多国家、多领域的科学家都投入新型冠状病毒的研究,来自武汉大学中南医院的最新研究结果首次披露了死亡患者的病程特征,发现死亡患者的中性粒细胞计数持续增加,提示病毒诱导的细胞因子风暴引起嗜中性粒细胞的增多,相关研究于2月7日在线发表在JAMA杂志上[17]。还有很多一线专家通过分析新冠肺炎患者的临床特征,一致发现肺炎患者,特别是重症肺炎患者,他们的众多炎症因子(如IL-6、TNF等)显著增高[18] 。也就是说, 这些因子的急剧增多引发的细胞因子风暴始终是冠状病毒及其他严重感染患者疾病进展及死亡的重要推手之一,其中免疫细胞(T细胞、巨噬细胞和NK细胞)快速增殖并高度活化是主要的原因,而中性粒细胞也参与了这些因子的释放与发生过程,但具体的机制还需要进一步深入的研究。

细胞因子风暴发生过程[20]


不过,西班牙马德里国立心血管病研究中心 (CNIC) 的科学家们最近发现,中性粒细胞拥有一种特殊的修复系统,可以逐渐降低它们发动毒性攻击的能力。另外,随着年龄的增长,中性粒细胞会在损害健康组织之前通过这一修复系统消除颗粒中的有毒物质,使攻击性能力丧失,堪比一场“红与黑蜘蛛侠”的较量。



Spider-Man 3 | impawards.com/2007/spid



I’ll Chase “COVID-19” Away

中性粒细胞作为人类最丰富的循环免疫细胞,当病原体威胁我们机体时,它们如同蜘蛛侠,第一个到达感染或炎症的“一线”,消除问题根源,并竭尽一生守住人体的第一道防御线,就像歌里唱的那样:


Dear my host:

I see your monsters, I see your pain.

I know your problems,I'll chase them away

I'll be your lighthouse I'll make it okay

And I'll be here like you were for me

So just trust me,let me in!

You've got the chance to see the light

I am neutrophil.



参考文献

[1] Delanghe J R, De Buyzere M L. In vivo effects of neutrophil enzymes on cardiac enzymes[J]. Clinical Chemistry, 2020(1):1.

[2] Bystrzycka W , Sieczkowska S , Manda-Handzlik A , et al. Influence of Different Bacteria Strains Isolated from Septic Children on Release and Degradation of Extracellular Traps by Neutrophils from Healthy Adults[J]. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2018, 1108.

[3] Volker Brinkmann, Ulrike Reichard, Christian Goosmann, et al. Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria[J]. Science, 303(5663):p.1532-1535.

[4] Yago T , Petrich B G , Zhang N , et al. Blocking neutrophil integrin activation prevents ischemia-reperfusion injury[J]. Journal of Experimental Medicine, 2015, 212(8):1267-1281.

[5] Wang, Zhizhen, Meng, Fangang, He, Xiang, et al. Optimisation and performance of NaClO-assisted maintenance cleaning for fouling control in membrane bioreactors[J]. Water Research, 53:1-11.

[6] Weiss S J. Tissue Destruction by Neutrophils — NEJM[J]. 1989, 320(6):365.

[7] Bardoel BW, Kenny EF, Sollberger G, et al. The balancing act ofneutrophils[J]. Cell Host & Microbe, 2014, 15(5): 526-536.

[8] Brinkmann V , Zychlinsky A . Neutrophil extracellular traps: Is immunity the second function of chromatin?[J]. The Journal of Cell Biology, 2012, 198(5):773-783.

[9] Demers M , Wagner D D . NETosis: a new factor in tumor progression and cancer-associated thrombosis. [ J]. Semin Thromb Hemost, 2014,40(3): 277-283.

[10] Jessica Cedervall, Anna-Karin Olsson. NETosis in cancer[J]. Oncoscience, 2015, 2(11):900-901.

[11] Massberg S , Grahl L , Von Bruehl M L , et al. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases[J]. NATURE MEDICINE, 2010, 16(8):887-896.

[12] Roberts J M, Cooper D W. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia[J]. 2001, 357(9249):53-56.

[13] Nadkarni S , Smith J , Sferruzzi-Perri A N , et al. Neutrophils induce proangiogenic T cells with a regulatory phenotype in pregnancy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(52):E8415-E8424.

[14] Dhiren F. Patel et al. Neutrophils restrain allergic airway inflammation by limiting ILC2 function and monocyte–dendritic cell antigen presentation. Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aax7006.

[15] Carlos Silvestre-Roig et al. Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1167-6.

[16] Adventitial CXCL1/G-CSF Expression in Response to Acute Aortic Dissection Triggers Local Neutrophil Recruitment and Activation Leading to Aortic Rupture[J]. Circulation Research A Journal of the American Heart Association, 2015, 116: 612-623.

[17] Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China [published online ahead of print, 2020 Feb 7].JAMA. 2020;10.1001/jama.2020.1585. doi:10.1001/jama.2020.1585.

[18] Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30183-5. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

[19] Kaplan M J , Radic M . Neutrophil Extracellular Traps: Double-Edged Swords of Innate Immunity[J]. The Journal of Immunology, 2012, 189(6):2689-2695.

[20] Guo X Z J , Thomas P G . New fronts emerge in the influenza cytokine storm[J]. Seminars in Immunopathology, 2017

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谢邀。

先说结论:细胞因子风暴是指,人体内因剧烈刺激(如感染微生物等)所引起的体液中多种细胞因子(如白细胞介素、趋化因子等)迅速大量产生的现象。所以,病毒攻击会引起宿主全身性炎症反应,可造成多种组织和器官损伤,使机体发生多器官衰竭甚至死亡[1]

细胞因子风暴示意图

1 细胞因子是什么?

细胞因子是由多种细胞产生的,具有调节功能的分子。它具有调节免疫反应、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能,根据其功能不同分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。细胞因子广泛作用于各个系统,对细胞间相互作用、细胞的增殖分化和效应功能有重要的调节作用[2]

3D模拟细胞因子分泌图
细胞因子分类图

为了维持机体的生理平衡,抵抗病原微生物的侵袭,防止肿瘤发生,机体的许多细胞,特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。它们在细胞之间传递信息,调节细胞的生理过程,提高机体的免疫力。

在免疫过程中,免疫细胞可以通过分泌细胞因子,招募更多的免疫细胞,更快地清除病原体。

部分细胞因子功能图

2 细胞因子风暴是什么?

机体受到感染或创伤后,免疫系统即刻发挥作用。通过激活人体内的固有免疫和适应性免疫清除异物,恢复体内的动态平衡[3]

机体免疫过程图

如果异物很容易消除,则不会引起炎症反应。如果异物很顽强或者很多,此时产生的特异性和非特异性免疫不足以消灭异物,机体就会产生炎症反应,从而促进进一步的免疫反应的活化,产生更强的免疫反应,直至异物消除。如果炎症严重,过度的免疫反应就会引起机体损伤。

在炎症反应中,处于感染处的免疫细胞会分泌细胞因子,细胞因子会引导更多免疫细胞前往受感染处。同时,细胞因子也会激活这些免疫细胞,被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞因子,引导更多免疫细胞前往。由此形成一个正反馈调节

招募免疫细胞过程图

通常情况下,这一正反馈调节受到一定的调控。然而在某些情况下,这种调节机制失灵,机体内免疫细胞被大量活化,进而分泌更多细胞因子,即细胞因子风暴。目前为止,还没有完全了解这一现象的具体成因,但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应[4]

3 细胞因子风暴会产生什么影响?

由于细胞因子的过度分泌,使得病变部位的血管通透性增大(为了募集免疫细胞),这就导致了病变部位的病原体更容易地进入血管,同时也加速的血管中液体的外渗,从而破坏组织。

血管通透性增大

细胞因子风暴可以引发多种疾病(包括感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS),败血症、急性胰腺炎、风湿性疾病等。肺部由于结构特殊,其血管通透性在增加将产生极其严重的后果。

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS) 为临床常见危重症,其发病急、病情重、治疗手段有限,病死率高达40%~70%。ARDS的根本发病原因即细胞因子风暴:肺组织中炎症反应失控,过度免疫应答使大量的免疫细胞在肺中激活、募集。

在目前临床上在对于治疗细胞因子风暴的治疗上并没有特异性治疗手段,多采用给予抗感染药物糖皮质激素辅助等非特异性联合治疗措施[5]。糖皮质激素非特异性地抑制ARDS的炎症反应。但使用激素的副作用较大,长期使用时副作用更加明显,例如长期使用糖皮质激素容易引起二重感染、糖尿病、骨质疏松、高血压和骨坏死等副作用。

参考

  1. ^Cytokine release syndrome https://en.wikipedia.org/wiki/Cytokine_release_syndrome
  2. ^Cytokine https://en.wikipedia.org/wiki/Cytokine
  3. ^Immune response https://en.wikipedia.org/wiki/Immune_response
  4. ^Into the Eye of the Cytokine Storm https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22390970
  5. ^Into the Eye of the Cytokine Storm https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22390970
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