Kaum war der Stauferkaiser Friedrich II. im Jahr 1220 zum Kaiser gekrönt worden, machte er sich tatkräftig daran, sein Königreich Sizilien einer Reorganisation zu unterziehen. Ein wichtiger Baustein war die Schaffung einer effizienten Verwaltung durch eine zuverlässige Beamtenschaft mit soliden juristischen Kenntnissen. Am 5. Juni 1224 gründete Friedrich daher in Neapel ein Studium in allen erlaubten Wissenschaften und somit die nach Bologna und Padua drittälteste Universität Italiens. Neapel kann somit als die erste von einem Herrscher gegründete Universität des Abendlandes gelten. Um die Studenten im Land zu halten, verbot der Herrscher seinen Untertanen, an einer anderen Universität zu studieren. Einzig das Studium der Medizin in der traditionsreichen Ärzteschule in Salerno war erlaubt.
Um Neapel zum alleinigen Zentrum des Jura-Studiums zu machen, verhängte Friedrich 1226 sogar die Reichsacht gegen die berühmte Universität von Bologna, neben Paris die älteste Universität. Bologna hielt überdies zum Papst, als dieser wegen anderer Fragen in schweren Konflikt mit dem Stauferherrscher geriet.
Friedrich gelang es indes nicht, Neapel die erhoffte Monopolstellung zu verschaffen. Auch bedurfte es schon frühzeitig mehrerer Reformen, um den Universitätsbetrieb zu sichern. Heute zählt die Universität, die 1266 auch vom Papst anerkannt wurde, über 100000 Studenten.
