各组织器官的衰老特征有哪些？

##衰老的总特点

**衰老机制的异常可靠性。早衰个体时常出现。不衰老的个体却从未出现过。实现可靠性一般靠冗余，多重保险才能保证无数个体中都无法出现超长寿命突变个体。由此推测衰老机制必定是多重机制。**个体衰老由不同组织器官的衰老子程序组成。目前的研究显示，不同器官组织的衰老特征，既有共同之处，又有自己独特的地方。推测是生物个体的整体衰老程序是由不同关键器官组织的衰老子程序组成。各器官组织共同衰老特征是受全局性器官（免疫系统、血管）衰老影响，所以表现相同。不同组织器官系统各自不同的独特衰老方式，则是本身衰老子程序的表现。**如果衰老和发育是统一机制，那么各器官的衰老子程序也可能是发育树的一部分，即发育树每个枝条末端就是该枝条对应器官的衰老程序。**不同器官组织衰老子程序，分别调控各自的关键衰老相关基因。如造血干细胞的YY1，成纤维细胞的Gilz，神经干细胞的Plagl2和Dyrk1a，毛囊干细胞的miR-31，肌肉干细胞的LMNA和dystrophin。**不同个体各器官衰老次序呈现多样性。这种多样性的原因有以下可能：1、不同个体相同器官的衰老子程序差异大，衰老速度不同。2、器官衰老过程中，受到自身免疫系统攻击的影响很大，免疫系统攻击的目标是随机的。**时钟机制可能是破解衰老的关键。不管衰老机制有多少重，它们都受到时钟的调控，一旦时钟被干预，所有衰老机制都会逆转。细胞重编程可能影响了时钟机制。**皮肤的衰老机制比较简单，实验中单独使用VEGF-A可以使衰老皮肤年轻化。

定义衰老特征的标准为：1、该特征体现于正常衰老过程中；2、通过实验对其增强后应能加速衰老；3、通过实验对其削弱后应能够延缓正常衰老进程并由此增加健康寿命。

##细胞水平衰老9大特征

Carlos López-Otín， Guido Kroemer等在The Hallmarks of Aging综述中总结了分子层面衰老的9大特征：1、基因组失稳（genomic instability）；2、端粒损耗（telomere attrition）3、表观遗传学改变（epigenetic alterations）4、蛋白质稳态丧失（loss of proteostasis）5、营养素感应失调（deregulated nutrient sensing）6、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）7、细胞衰老（cellular senescence）8、干细胞耗竭（stem cell exhaustion）；9、胞间通讯改变（altered intercellular communication）。

衰老是人类主要疾病（如恶性肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等）的首要危险因素，这些疾病也可以作为衰老的一类标志。

##基因表达在衰老过程中的差异变化（DEFs），揭示衰老特征

Nicholas Schaum，Tony Wyss-Coray通过分析小鼠基因表达情况在衰老过程中的差异变化，揭示了衰老的一些特征：**炎症基因上调、线粒体功能相关基因线性下调和蛋白质失稳基因下调，是最突出的几类变化。**脾脏DEFs数量最多，脂肪组织DEFs变化幅度最大。**不同器官DEFs中转录因子很少重合。肾脏衰老过程中线粒体相关基因下调。脂肪和肝脏衰老过程中B细胞数量大幅增加。**部分B细胞在衰老过程中Igj上调。此类B细胞的未折叠蛋白反应和内质网压力相关基因上调。

综上所述，不同器官DEFs动态不同，支持不同器官具有各自的衰老子程序的猜想。免疫细胞侵入各种器官，是因为免疫细胞本身衰老引起的功能异常，还是因为各器官细胞衰老后吸引了免疫细胞侵入，不能确定，两者都有可能。

##不同个体各器官衰老次序多样性的原因是什么？

衰老过程中不同人不同器官衰老次序差别很大。有的人听力先衰退，有的人血管先衰老，有的人早早智力衰退，造成这种多样性的原因可能有以下几种：1、各器官的衰老子程序差异大，衰老速度自然不同。这种衰老顺序应该带有遗传性。2、各器官的衰老过程受到自身免疫系统攻击的影响很大，免疫系统先衰老，功能出现异常，引发对自身细胞的攻击，而攻击目标是随机的，造成不同器官衰老次序不同。这种顺序应该不具有遗传性。

##每种组织中不同类型细胞衰老变化不同

单细胞测序显示：**大脑海马区12中主要细胞类型中，瞬时扩增祖细胞和小胶质细胞衰老变化最大。**神经视网膜层最明显衰老特点是氧化压力，RPE是衰老最明显的细胞种类。**衰老胰岛β细胞未折叠蛋白反应（UPR）上调，引发蛋白凝聚。似乎每种细胞都有自己的衰老子程序，同时也存在整体衰老因素（如氧化压力）。

##众多衰老特征中，哪些是根源

表观修饰改变与衰老同步性最好，它是衰老程序载体的可能性最大。表观修饰组的调控机制是个关键点。
##造血干细胞的衰老特点

**造血干细胞衰老特点主要包括：重建骨髓能力下降、分化偏向髓系、炎症、细胞极性丧失、DNA损伤积累和白血病风险增加。**70岁后造血干细胞克隆多样性大幅降低。出现一些强势克隆，这些强势克隆部分发现有驱动突变，且突变产生于几十年前。如果端粒复制衰老是干细胞衰老的主因，早爆发的克隆应该早衰落，这与发现的事实矛盾，所以端粒缩短可能不是造血干细胞衰老的主因。

##大脑的衰老机制

抑制ISR和上调Plagl2两种措施原理很不相同，不知道两者什么关系，哪一个作用更大。

##Plagl2和Dyrk1a基因是神经干细胞衰老的主要调控基因

Takashi Kaise,Ryoichiro Kageyama等在2021年论文Functional rejuvenation of aged neural stem cells by Plagl2 and anti-Dyrk1a activity中指出：1、用体外培养神经干细胞在胚胎细胞高表达的80个基因中筛选出Gsx2, Dmrt3, Cdk4, Plagl2, Sox21, Ascl1,Tgif2, Plagl1, and Hmga2 ，可以有效激活quiescent NSCs.活体实验进一步筛选出Plagl2最有效提高MCM2+proliferating cells (most likely, active NSCs and intermediate progenitor cells [IPCs]) 数量。2、在老年细胞高表达的124个基因中，用敲除的方法筛选出11个基因, Nr4a1, Stat6,Cidea, Tsc22d3, Rasd1, Cdkn1, Nfe2l2, Zbtb7a, Dusp22,Prkcz, and Dyrk1a，这些基因敲除可以激活quiescent NSCs。活体实验进一步筛选出,Cdkn1a, Prkcz, and Dyrk1a有效提高MCM2+ active NSCs数量。3、过表达Plagl2 (pleiomorphic adenoma gene-like 2), a zinc finger transcription factor,同时敲除Dyrk1a (dual specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1a), a Down syndrome-related kinase可以激活神经细胞再生，这个组合称为iPaD (inducing Plagl2 and anti-Dyrk1a activity）。4、iPaD特异性激活NSCs，对星型细胞无效。5、野生型小鼠衰老过程中MCM2+ or DCX+细胞显著减少，18月龄大部分消失。iPaD lentivirus增加19月龄小鼠这些细胞达到9月龄甚至更年期小鼠水平，激活了神经细胞再生能力。6、iPaD提高小鼠走迷宫能力。7、Plagl2识别GGGGCCC序列，此绑定序列出现在4731个基因的增强子中。8、基因调控和染色质修饰GO terms富集在genes containing Plagl2-binding sites，且被iPaD上调。9、chromatinmodifying enzymes and DNA methylation enzymes在衰老过程中下调，并被iPaD恢复。说明iPaD通过改变染色质可达性调控细胞年轻化。10、k-means clustering显示衰老过程中79.2%的胚胎高表达基因染色质可达性下降。这些基因中Plagl2- and Ascl1-binding regions are enriched。11、the active NSC-specific gene Nestin exhibited high RNA expression and chromatin accessibility at an embryonic stage and very low RNA expression and chromatin accessibility at an aged stage, iPaD逆转这个变化，NSCs细胞分裂有关基因（ E2f1, Tcf3, and Ascl1）表现类似。12、衰老细胞上调的基因如Gfap, RNA expression and chromatin accessibility increased during aging but decreased by iPaD。

讨论：1、Plagl2的功能是专为调控细胞衰老？2、在非神经干细胞中，Plagl2是否也能调控衰老？

##抑制ISR通路使小鼠大脑年轻化

Karen Krukowski , Susanna Rosi等在2020年论文Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice 中指出：1、ISR通路是蛋白合成关键调控节点之一，ISR（integrative stess response)激活会引发整体蛋白合成下调，但也会通过上游阅读框上调一组mRNAs表达，其中包括 ATF4。ISRIB会下调老年小鼠ATF4到年轻小鼠水平。 2、ISR关键调控途径是 eIF2 (eukaryotic translation initiation factor)磷酸化，已知4种激酶可以磷酸化eIF2α激活ISR: HRI (heme-regulated inhibitor), PKR (double-stranded RNA-dependent protein kinase), PERK (PKR-like ER kinase)和GCN2 。激活态的GCN2在老年小鼠中上调，注射ISRIB后，下调到年轻小鼠水平。3、注射ISRIB使老年小鼠走迷宫能力增强，另一种ISR抑制剂 (Cmp-003，改良了溶解性和药物学特性）也得到显著效果。ISRIB恢复了老年小鼠空间思维和记忆力到年轻小鼠水平。4、 ISRIB使老年小鼠海马区神经细胞功能恢复到年轻水平。5、 ISRIB 使老年小鼠树枝状棘突密度显著提高（神经细胞结构年轻化）。6、老年小鼠IFN信号通路基因（Rtp4, Ifit1和 Gbp10）上调，ISRIB使这些基因下调到年轻小鼠水平，其它炎症标记（Ccl2, Il6)没有变化。7、ISRIB使老年小鼠T细胞标志 (Cd3)表达下降到年轻小鼠水平，这个变化不只局限于大脑，外周血CD8+ T细胞比例下降，CD4+ T细胞不变。

讨论：1、ISR上调是大脑自身衰老子程序的表现，还是受细胞外环境衰老变化影响的表现？目前倾向于多种关键器官组织都存在独立的衰老子程序。2、抑制ISR和上调Plagl2两种措施原理很不相同，不知道两者什么关系，哪一个作用更大。

##大脑衰老过程中瞬时扩增祖细胞和小胶质细胞衰老变化最大

Hui Zhang， Guang-Hui Liu等在2021年论文Single-nucleus transcriptomic landscape of primate hippocampal aging 中指出：在神经干细胞、瞬时扩增祖细胞（TAPC）、未成熟神经元、兴奋/抑制性神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞等12种海马主要细胞类型中，瞬时扩增祖细胞和小胶质细胞受衰老影响最大，表现为具有更多的衰老相关差异表达基因以及富集了更多的神经退行性疾病的高风险基因。

##阿尔茨海默病的根源是什么？

Felix S. Meier-Stephenson,Donald F. Weaver等在2022年论文Alzheimer's disease as an autoimmune disorder of innate immunity endogenously modulated by tryptophan metabolites中指出：阿尔茨海默病也是一种自身免疫疾病，Aβ蛋白是压力刺激免疫反应的初始产物，因为下游反应异常，逐渐积累。色氨酸通路是调控该免疫反应的关键，补充色氨酸通路有关代谢物，可以起到治疗效果。

讨论：也许阿尔茨海默病的根源是代谢问题，代谢异常造成细胞异常后激活免疫反应，进而引发免疫细胞攻击神经元发生疾病。代谢异常也许是大脑衰老子程序的运行结果。

##胸腺衰老的特点

胸腺在新生儿及幼儿时期较大，为10～15克，性成熟期最大为25～40克，以后则开始萎缩，逐渐变小，老人仅有10～15克，其实质多被脂肪组织所代替，变为浅黄色。胸腺由皮质细胞、间质细胞和两种祖细胞组成，分化细胞半衰期为数周，推测长期维护依靠祖细胞。衰老时，出现大量不能分化的类似祖细胞的细胞。

##T细胞衰老10大特征

Maria Mittelbrunn，Guido Kroemer在2021年论文Hallmarks of T cell aging中指出：1、作者建议对T细胞衰老的十大特征进行区分，分为四个主要标志：胸腺退化、线粒体功能障碍、遗传和表观遗传改变、蛋白质稳态失衡；四个次要标志：TCR库的减少、初始记忆细胞失衡、T细胞衰老、效应细胞可塑性的丧失；这些特征引发两个综合特征：免疫缺陷和炎症。2、线粒体功能障碍大多发生在衰老的组织和细胞类型中，当然也包括T细胞。比起年轻个体，老年个体的T细胞中含有更丰富的线粒体蛋白，但它们被氧化磷酸化而受损，这表明细胞中累积着大量功能失调的线粒体。究其原因可能是线粒体的自噬的无效循环造成的。3、特发性肺纤维化（IPF）是人类短端粒综合征最常见的表现。接受肺移植的IPF患者T细胞对CMV的免疫力受损，证实端粒变短会损害T细胞功能。4、表观遗传改变可能一直伴随着T细胞衰老，影响DNA甲基化以及组蛋白编码及其多重翻译后修饰，这在一定程度上解释了T细胞的老化过程。在白细胞端粒长度较短的个体中，DNA甲基化年龄特别高，与低水平的记忆CD8+T细胞和高水平的初始CD8+T细胞相关。据报道，DNA甲基组与年龄相关的表观遗传变化在30岁末或40岁初首次激增。

讨论：1、人类胸腺的退化开始于童年，退化巅峰于青春期，而衰老与胸腺退化显然不同步，说明胸腺退化在衰老过程中所占权重应该不高。2、端粒变短损害T细胞功能，将端粒衰老和免疫衰老联系起来。3、表观修饰与年龄相关变化在40岁激增，说明表观修饰与衰老表现更一致。4、白细胞短端粒个体DNA甲基化年龄高。把端粒衰老与表观修饰衰老联系起来。5、可以假设衰老程序通过表观修饰改变来实现，端粒是衰老程序计时器之一（之所以说“之一”，是因为延长端粒，只能延缓而不能完全阻止或逆转衰老）。

##免疫系统衰老特点

Simone Borgoni，João Pedrode Magalhães等在2021年论文Targeting immune dysfunction in aging中指出：1、老年小鼠适应性免疫系统的表型和功能变化主要由造血干细胞HSCs衰老驱动。2、在小鼠造血干细胞敲除DNA修复基因Ercc1诱发免疫细胞损伤和免疫细胞衰老,同时引发了小鼠整体早衰。移植免疫细胞可以缓解症状。3、衰老的造血干细胞倾向于分化为髓系祖细胞，减少分化为淋巴系祖细胞。4、年轻小鼠造血干细胞移植后比老年小鼠造血干细胞移植后表现好很多。老年小鼠造血干细胞DNA损伤增加。活性氧(ROS)增加,诱发造血干细胞氧化压力，促进衰老和凋亡。老年细胞p38活性增加,诱发ROS。抑制P38可以使啮齿类HSCs年轻化。5、老年造血干细胞分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)显著下降，药物激活CMA，可以恢复HSCs功能。6、短端粒小鼠HSCs显示DNA损伤上升，细胞衰老。一种端粒酶绑定蛋白Pot1在HSCs维护过程起重要作用，过表达可以提高更新能力，减少DNA损伤和ROS。端粒异常引发骨髓显著变化，促进衰老（分化偏离和细胞因子增加）。激活端粒酶活性，足以更新血细胞计数，提高贫血小鼠模型生存率。7、小鼠骨髓移植可以延寿30%。8、人类骨髓移植后，甲基化年龄反映的是供体年龄，而不是受体年龄。甚至17年后依然如此。9、淋巴节和胸腺产生的IL7可以刺激T细胞分裂。IL7随年龄增长而逐渐降低，外加T细胞IL7R表达减少，都引发T细胞减少。重组人IL7治疗可以增加CD4+和CD8 + T细胞，并激发其活性。10、小鼠过表达FOXN1可以逆转胸腺衰老症状，恢复其功能。KGF, IGF-1，BMP4和IL-7也有刺激胸腺年轻化作用。11、衰老过程中，HSCs整体甲基化水平降低，在一些特殊位点如Polycomb Repressive Complex 2 binding sites和IL7R gene甲基化水平增加。

讨论：1、免疫细胞衰老表现很复杂，每种细胞都有自己独特表现，是HSCs衰老引发了这些变化，还是它们本身就有自己的衰老程序？2、骨髓移植后甲基化年龄表现为供体年龄，说明甲基化时钟确实反应了细胞内在衰老程序，可以作为衰老标志物用于判断抗衰老效果。

##皮肤衰老的分子机制

**皮肤的衰老机制比较简单，实验中单独使用VEGF-A可以使衰老皮肤年轻化。

Yao Yu,Liang Zhang等在2021论文A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging中指出：1、由基因组或物理损伤激活的miR-31–CLOCK–ERK信号通路是驱动皮肤上皮组织衰老的关键分子机制。2、前期研究指出衰老过程中的DNA损伤诱导皮肤毛囊干细胞（HFSC）向表皮转分化并耗竭，这构成了驱动皮肤毛囊衰老的一个核心机制。3、研究者首先对局部电离辐射刺激（LIR）对小鼠皮肤衰老的长期影响进行了分析。发现其显著加速了局部皮肤衰老，引发秃发、白发、愈伤缺陷、干细胞耗竭等典型皮肤衰老表型。通过比较自然衰老与LIR早衰的小鼠皮肤样本，研究者发现miR-31是一个在两者的毛囊干细胞（HFSC）中均显著上调的microRNA。研究者发现miR-31是驱动HFSC衰老耗竭的关键因子。它在皮肤上皮组织中的过表达导致类似于衰老的秃发、愈伤障碍、HFSC耗竭现象。而它在HFSC中的条件性敲除显著抑制皮肤的自然衰老和电离辐射导致的皮肤早衰，且无有害副作用。4、研究者发现miR-31通过下调其靶基因Clock的表达来激活经典的MAPK/ERK信号通路，进而驱动HFSC向表皮转分化并耗竭。研究者还发现这条miR-31-Clock-MAPK/ERK信号通路在人类和小鼠的皮肤上皮细胞中高度保守。在此基础上，研究者发现以临床抗癌药物曲美替尼（Trametinib）为代表的MAPK/ERK通路抑制剂能够显著拮抗电离辐射导致的小鼠皮肤早衰，无明显副作用，且能够在口服或皮肤涂抹给药条件下均生效。

讨论：1、皮肤衰老的根源是miR-31上调，这种上调是衰老程序控制的原发现象，还是细胞外环境影响引发的此生现象？个人倾向于前者。2、如果不同组织都有自己独立的衰老程序，这些衰老程序是如何进化而来？选择压力是什么？

##骨骼的衰老机制

Andromachi Pouikli, Peter Tessarz等在2021年论文Chromatin remodeling due to degradation of citrate carrier impairs osteogenesis of aged mesenchymal stem cells中指出：1、衰老间充质干细胞显示染色质可达性下降和组蛋白乙酰化下降，尤其在成骨基因的启动子和增强子区。组蛋白乙酰化下降的原因是线粒体乙酰辅酶A输出受损（由低水平柠檬酸载体citrate carrier (CiC)引发）。2、通过外源CiC表达或者补充乙酸盐恢复胞质乙酰辅酶A水平，可以重塑染色质，解决老年间充质干细胞成骨缺陷。3、老年和年轻小鼠分离出的间充质干细胞分裂效率没有区别。老年干细胞在细胞簇内分裂效率低，且倾向于分化为脂肪细胞而不是骨生成细胞（和之前研究一致）。4、用转座酶检测染色质可达性，发现衰老过程中~6,500位点更容易接近，~8,250位点更不易接近，整体染色质可达性显著下降。启动子可达性下降基因富集于间充质细胞分化、信号和细胞基质粘附过程，与转录组分析一致。5、随年龄增长，老年间充质干细胞染色质可达性下降，转录效率同样显著下降。6、组蛋白乙酰化中和了侧链的正电荷，降低了组蛋白与DNA之间的联系，在调控DNA可达性方面起重要作用。7、老年小鼠间充质干细胞组蛋白乙酰化水平显著下降，可能是DNA可达性下降的影响因素。8、衰老过程中丧失染色质可达性，且增强子丧失H3K27ac丰度的基因例子包括：Postn和 Wnt16（分别与成骨和干细胞分裂相关）。9、H3K27ac丰度上调的区域与 葡萄糖稳态和信号系统相关，与细胞分化类型无关。10、衰老细胞整体H3K27me3水平上调，支持染色质转录性能下降。11、老年MSCs 中acetyl-CoA上调，和组蛋白乙酰化水平下调矛盾。12、油红染色，显示老年MSCs中性油脂浓度低。老年MSCs中ACC1（脂肪酸合成通路重要酶）强烈下调。 与低油脂浓度一致。因为acetyl-CoA 没有用于产生脂肪酸，所以在老年MSCs中出现积累。13、衰老过程中观察到acetyl-lysine信号从细胞核转移到线粒体，说明acetyl-CoA被困在线粒体中。14、CiC以柠檬酸的形式把acetyl-CoA从线粒体运送到细胞液，细胞液中的柠檬酸被ACLY转化成acetyl-CoA。老年细胞中CiC强烈下调，说明老年小鼠MSCs从线粒体向外运输acetyl-CoA能力严重受损。15、老年MSCs中用慢病毒转入CiC，过表达的CiC正确定位于线粒体，并恢复了acetyl-CoA运输和组蛋白乙酰化。16、老年MSCs中表达外源CiC显著促进了向骨细胞分化能力。17、用 BTA(1,2,3-benzene-tricarboxylic acid )抑制CiC，年轻MSCs的acetyl-lysine信号分布变得与老年细胞类似。18、在老年细胞外介质中加乙酸钠（可以在胞质中被ACS转化为acetyl-CoA，组蛋白乙酰化水平恢复到年轻细胞水平。向骨细胞分化能力也得到恢复。19、老年细胞Slc25a1基因（编码CiC蛋白）表达与年轻细胞相比并没有显著降低， 老年细胞Slc25a1启动子区域染色质可达性与年轻细胞相比也没有变化。20、CiC分解途径包括蛋白酶、自噬和溶酶体。蛋白酶浓度没有随年龄变化，用BafA1抑制自噬，没有升高CiC。E64d抑制溶酶体显著升高CiC，但在年轻小鼠细胞，E64d没有影响CiC浓度。21、电镜显示，CiC通过老年MSCs的MDV-lysosomal通路降解。 上升的MDV（mitochondrial-derived vesicles）同时也引发老年细胞线粒体压力水平。22、老年小鼠MSCs中，CiC单独合并到MDVs中，CiC通过MDV介导被溶酶体降解。23、人MSCs的表现与小鼠一致。这个机制是保守的。

讨论：1、骨骼间充质干细胞的衰老根源是CiC因被降解而大幅下调，引发胞质中乙酰辅酶A不足，进一步引发染色质乙酰化受影响，改变了相关基因的可达性。与另一篇文献结合，骨骼干细胞衰老特征为：Csf1上调、BMP2下调和CiC下调。2、衰老细胞与年轻细胞相比，主要是基因表达谱的区别，同时也存在整体组蛋白乙酰化水平的变化。3、乙酸钠可以逆转CiC下调造成的影响，部分消除MSCs衰老过程。4、这个实验结果支持不同器官都有独立衰老子程序的猜想。

Thomas H. Ambrosi,Charles K. F. Chan在2021年论文Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche中指出：1、聚落刺激因子1（Colony-stimulating factor 1, Csf1）对骨骼愈合是必需的，但它必须以恰到好处的数量存在——不能太多，也不能太少。与年龄有关的Csf1数量的增加似乎干扰了这种愈合过程。2、衰老骨骼干细胞中一种强大的叫做骨形态发生蛋白2（BMP2）的骨骼干细胞刺激信号分子的产生减少。3、作者用一种含有BMP和一种降低Csf1水平的抗体的凝胶对年老小鼠的骨折表面进行处理，能够使年老小鼠的骨折愈合更像年轻小鼠的骨折愈合。4、异龄共生，或者用年轻造血干细胞重建系统，都不能使骨骼干细胞SSCs各种衰老特征逆转。

讨论：1、血液环境的改变对骨骼干细胞影响不明显。2、两种信号分子对骨骼干细胞影响显著。骨骼干细胞的衰老，最终表现为Csf1的上调和BMP2的下调。3、实验结果支持不同器官都有独立衰老子程序的猜想。

##软骨的衰老特征

##软骨的衰老特征

Wenguang Liu1，Qian Chen等在2021年论文Senescent Tissue-Resident Mesenchymal Stromal Cells Are an Internal Source of Inflammation in Human Osteoarthritic Cartilage中指出：1、骨关节炎发展过程中，相关因素包括慢性产生一些细胞因子（TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, and IL-17）和趋化因子（CXCL1, 3, 5, and 6 and SDF-1）。2、软骨chondrocytes产生的胶原蛋白的半衰期超过100年。 3、软骨中mesenchymal stromal cells (MSCs)细胞CD166阳性，chondrocytes是CD166阴性。MSCs在正常年轻软骨中占1%,在骨关节炎情况下上升到10%。传代5次后CD166阳性细胞比例从2.9%上升到95.4%。形态也从OAC的立方体形转化为成纤维细胞的梭形。同时体积增大的衰老细胞增多。软骨细胞在P2时转化为间质细胞，在P4时转化为炎性骨关节炎间质细胞。4、OA-MSCs是软骨中主导表达促炎因子的细胞类型。在软骨细胞和间质细胞中共发现19个促炎蛋白，OA-MSC中发现18种(94.7%)，OAC中发现5种(22.7%)，同时16种在OA-MSC中上调，3种在OAC中上调。5、对比年轻健康软骨间质细胞NCSC和骨关节炎软骨间质细胞OA-MSC，30个差异表达最显著的基因全部是在OA-MSC中高表达，说明在软骨细胞衰老过程中存在转录激活现象。上调最突出的基因是SASPs，包括IL1B,IL6,CXCL1,CXCL5,CXCL6,CXCL8(IL-8)。6、RNAseq分析显示cytokine and chemokines主要由OA-MSC合成，但OAC表达的受体最多，OA-MSC受体水平较低，NCSC受体水平最低。

讨论：1、细胞衰老过程中，不仅出现基因表达调整，还会出现细胞类型转换。2、细胞衰老过程中，炎症因子上调是明显特征。3、Shojiro Katoh等2021年论文比较，都说明衰老细胞在软骨衰退中的作用。大量衰老细胞的产生是随机发生的疾病，还是正常的软骨衰老程序？也许关节炎疾病是衰老程序的加速发展。

Shojiro Katoh, Samuel J. K. Abraham等在2021年论文Reversal of senescence-associated beta-galactosidase expression during in vitro three-dimensional tissue-engineering of human chondrocytes in a polymer scaffold中指出：1、之前研究显示， 正常软骨观察不到SA-βgal染色，轻微关节炎软骨 SA-βgal阳性细胞占13.00 ± 5.77% ，中度关节炎 31.65 ± 6.91% ，严重关节炎51.95 ± 6.21% 。2、2D培养的软骨细胞检测到 p16 INK4a ， p21和SA-βgal表达, 把它们转移到 3D-TGP环境条件培养，p16 INK4a ， p21表达消失，SA-βgal下降99%。

讨论：1、这种极端差别（有与无）的数据非常难得，也最有说服力。2、说明细胞衰老状态是可逆的，不用通过senolitics药物去除衰老细胞，逆转才是正路。3、细胞外环境影响巨大，事宜条件下，衰老机制（端粒、血液环境）没有发挥作用的情况下，细胞缺省状态可能是不会衰老的。

##肌肉衰老的特征

Shama R. Iyer，Richard M. Lovering等在2021年论文The Neuromuscular Junction..Roles in Aging and Neuromuscular Disease中指出：1、肌肉衰老与肌肉萎缩症有许多相似之处，突触细胞核非正常表达核蛋白，如LMNA下调， dystrophin逐渐减少。2、基因疗法提高dystrophin或MuSK，可以改善mdx模型小鼠症状。

讨论：可以推测，所有组织的衰老，都是基因表达谱的变化，而且是少数几个关键基因的变化。

人体器官衰老在各个方面都有表现，皮肤、生殖泌尿系统、消化道、心血管系统都会出现各种变化，具体如下：

1、皮肤，比如皱纹增多，白发生长、皮肤下垂、苹果肌塌陷等。主要表现为真皮变薄、皮肤脆弱、伤口愈合速度缓慢以及皱纹增多、加深；再后来就是老年斑丛生。

2、心血管系统：随着年龄逐渐增大，心血管系统的器官功能会逐渐减弱，可能会出现心肌收缩力减弱、心排血量减少的情况，甚至可能引起心脏瓣膜变性，出现老年心脏瓣膜病；

3、神经系统：身体衰老会导致反应迟钝，如记忆、判断、动作协调能力下降等一系列神经系统变化，并且体温调节敏感性也会降低，部分老年人还容易罹患阿尔茨海默病；

4、消化系统：身体衰老后，对胃肠功能也会有一定的影响，如胃肠蠕动减慢，影响食物的消化吸收，从而容易出现食欲减退等消化不良症状。

5、生殖泌尿系统，女性表现为阴道干涩、性交困难、月经异常，绝经等，女性器官老化后盆腔器官可能会下垂，因此会出现尿频、排尿次数增多。男性通常容易出现前列腺问题，尿频尿不尽等。