NEFROPEDIATRÍA UA“LP / HC Dr.IMP 1 SÍNDROME NEFRÍTICO Y NEFRÓTICO La nefrona es la unidad funcional renal, está constituida por el glomérulo y el túbulo. El glomérulo está constituido por: los capilares glomerulares, la cápsula de Bowman y el mesangio. La superficie de ultrafiltración mide ± 0.136 mm2. (Fig. 1) El tùbulo por los segmentos: proximal, asa de Henle, distal y colector. Figura 1 Estructura del glomérulo El glomérulo tiene 4 tipos de células residentes: endoteliales, mesangiales, epiteliales viscerales (Podocitos) y epiteliales parietales (Figura 2). Figura 2 Células residentes en el glomérulo Dependiendo de las células afectadas, es la presentación clínica:  las células mesangiales y endoteliales  las células epiteliales y las parietales  los podocitos ⇨ síndrome nefrítico ⇨ proliferación extracapilar ⇨ síndrome nefrótico 2 NEFROPEDIATRÍA UASLP / HC Dr.IMP SÍNDROME NEFRÍTICO El síndrome nefrítico agudo se define por la presentación brusca de hematuria (macro o microscópica), edema, hipertensión arterial, oliguria o anuria y proteinuria en grado variable. El síndrome nefrítico agudo puede asociarse a enfermedades sistémicas (Tabla 1) o de localización renal (Tabla 2). Tabla 1 Enfermedades sistémicas asociadas a Síndrome Nefrítico • Lupus eritematoso sistémico • Endocarditis bacteriana subaguda • Nefritis por corto circuito • Crioglobulinemia • Poliarteritis nodosa • Vasculitis por hipersensibilidad • Granulomatosis de Wegener • Púrpura de Henoch Schönlein • Síndrome de Goodpasture Tabla 2 Enfermedades renales asociadas a Síndrome Nefrítico • Glomerulonefritis Aguda (GNA) Postinfecciosa • Glomerulonefritis Membrano Proliferativa (GNMP) tipo 1 • Nefropatía por IgA • Glomerulonefritis Rápidamente Progresiva (GNRP) La GNA postestreptocóccica es la causa más común de síndrome nefrítico agudo. Es causada por el estreptococo ß hemolítico del grupo A, el 15% de las infecciones por cepa nefritogénica cursan con GN (1 – 33%), tiene una variación estacional, y se presenta con mayor frecuencia en escolares (5 – 12 años), con mayor predisposición en varones (M:F = 2:1). Se asocia a hábitos higiénicodietéticos deficientes y se ha reportado predisposición genética (HLA-DR1 y – DRw4). NEFROPEDIATRÍA UA“LP / HC Dr.IMP 3 Es una enfermedad por complejos inmunes y se han sugerido los siguientes mecanismos inmunopatogénicos: a) Depósito de complejos inmunes circulantes con componentes antigénicos estreptocócicos en el glomérulo. b) Reacción cruzada contra componentes glomerulares por parecido molecular con los antígenos estreptocócicos. c) Formación in situ de complejos inmunes con antígenos estreptocócicos “plantados” en el glomérulo (la evidencia actual sugiere que este es el mecanismo principal). d) Alteración de los antígenos renales normales que desencadena una reacción autoinmune. Desde el punto de vista de patología a la microscopía de luz, se aprecia una glomerulonefritis proliferativa difusa con proliferación endocapilar y abundantes neutrófilos, con depósitos subepiteliales en forma de jorobas. La severidad de los hallazgos correlaciona con el cuadro clínico (Fig. 3). En la microscopía electrónica se reportan depósitos inmunes, electrodensos subepiteliales (jorobas) y subendoteliales, corresponden a los complejos inmunes (IgG y C3 observados en la inmunofluorescencia (Fig. 3). A la inmunofluorescencia se reportan depósitos de IgG, y C3 en un patrón granular difusoen mesangio y pared vascular. Figura 3 Microscopía de luz de GNAPS Clínicamente es de inicio súbito, con el antecedente de infección por Str. ß hemolítico del grupo A, infección de vías aérea superiores 1 a 3 semanas, o infección cutánea 3 a 6 semanas previo al inicio de los síntomas. La presentación clínica varía desde un paciente asintomático, hematuria microscópica a un síndrome nefrítico (hematuria con o sin cilindros eritrocitarios, hipertensión arterial, insuficiencia renal leve a moderada, oliguria, proteinuria y edema). Por cada paciente que presenta manifestaciones clínicas, 4 a 5 tienen un curso subclínico o hematuria microscópica. 4 NEFROPEDIATRÍA UASLP / HC Dr.IMP La GNAPS cursa con complemento bajo (C3 y CH50, via alterna) al igual que la GNMP tipo 1, el diagnóstico diferencial se basa en la evidencia serológica de la infección estreptocócica, así como la normalización de los niveles de complemento en 4 a 8 semanas y la resolución del cuadro agudo. Son indicaciones de biopsia renal percutánea: a) b) c) d) e) f) g) Presentación o historia atípica del síndrome nefrítico Proteinuria en rango nefrótico Niveles de complemento en rango normal Hipocomplementemia después de 4 a 6 semanas Elevación progresiva de la creatinina Hematuria macroscópica persistente o recurrente Proteinuria persistente El diagnóstico diferencial se hace con: glomerulonefritis posinfecciosa (virus y otras bacterias), glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía por IgA (antecedente de IVA’s menor a 5 días y complemento normal). Las causas secundarias son nefritis lúpica (C3 y C4 bajos) y nefritis de la púrpura de HenochSchönlein (complemento normal). El tratamiento incluye: restricción de agua y sal, diurético (furosemide 1 mg/kg/dosis, máximo 40 mg), antihipertensivos y antibióticos (penicilina o eritromicina) como tratamiento de erradicación para el estreptococo nefritogénico, ya que no modifican el curso de la enfermedad. Las complicaciones durante la fase aguda incluyen: edema agudo pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, crisis hipertensiva e hiperkalemia entre otras. La mortalidad reportada durante el episodio agudo e menor al 1%, menos de 2% de los casos evoluciona a enfermedad renal crónica. La hipertensión arterial y la hematuria macroscópica remiten en ± 2 semanas. La proteinuria puede persistir por meses y la hematuria microscópica ± 2 años. El complemento se normaliza a las 4 a 8 semanas se ha reportado una recurrencia del 0.7 al 7%. BIBLIOGRAFIA: 1. Rodriguez-Iturbe B, Musser JM. The current state of postestreptococcal glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1855 2. Rodríguez-Iturbe B, Batsford S. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet.. Kidney Int. 2007; 71: 1094 3. Niaudet P, Stapleton FB. Poststreptococcal glomerulonephritis. In: UpToDate, Kim MS (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (acceso 14 de marzo 2014) NEFROPEDIATRÍA UA“LP / HC Dr.IMP 5 SÍNDROME NEFRÓTICO El síndrome nefrótico (SN) se caracteriza por: edema, proteinuria (> 50 mg /kg/ d, Pr/Cr ≥ 2.0), hipercolesterolemia e hipoalbuminemia. Es causado por enfermedades renales que aumentan la permeabilidad a través de la barrera de filtración glomerular. En un 95% de los casos es primario o idiopático (90% en niños de 1 – 10 años y el 50% después de los 10 años), de éstos, entre el 70 y 80% es de cambios mínimos (CM), en 5 a 8 % es por glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSFS) y 2 a 5 % es por glomerulonefritis mesangioproliferativa (nefropatía por IgM y nefropatía por C1q). No se ha definido si las tres entidades representan patologías diferentes o son fases de la misma enfermedad. El síndrome nefrótico que aparece en el primer año de vida puede ser idiopático, hereditario (tipo Finlandés que se transmite con carácter AR) o secundario, con frecuencia a procesos infecciosos como el síndrome de TORCH. Se considera SN congénito cuando aparece en los primeros tres meses de vida. PATOGÉNESIS Una variedad de mecanismos, enfermedad específicos han sido descritos en el SN:     Factores de permeabilidad circulantes Desregulación inmune, principalmente inmunidad celular Citoquinas tipo 2 (IL4, 10, 13 y TNF) Podocitopatía En el 30% de los casos esporádicos de SN corticorresistente se han reportado mutaciones del gen NPHS2 (podocina). Los casos que tienen un origen genético no recurren en el injerto. Los que son secundarios a un factor de permeabilidad circulante recurren en el injerto. MECANISMOS PARA LA PROTEINURIA La proteinuria en las enfermedades glomerulares se debe a un aumento de la filtración de las macromoléculas (como la albúmina) a través de la pared capilar glomerular, la cual tiene tres componentes: 1. Célula endotelial fenestrada 2. Membrana basal glomerular 3. Podocito y diafragma hendidura. La filtración de macromoléculas en el glomérulo se encuentra normalmente restringida por dos mecanismos: selectivo a carga eléctrica y selectiva a tamaño. En la enfermedad por cambios mínimos se pierde la carga aniónica sin daño NEFROPEDIATRÍA UASLP / HC Dr.IMP 6 estructural. En otras enfermedades glomerulares hay daño estructural con aumento en el número de poros grandes que permiten el paso de macromoléculas. CLASIFICACIÓN Las causas de SN se clasifican en primarias y secundarias:  SN primario, no hay datos de enfermedad sistémica. Tiene una incidencia reportada de 1.5 por 100,000 niños por año, y existen 2 subgrupos:  enfermedades sin inflamación glomerular, aquí se incluye el SN idiopático y algunos casos de nefropatía membranosa.  enfermedades con nefritis, se asocian a un sedimento activo (eritrocitos y cilindros celulares) y la presencia de inflamación en la biopsia renal.  SN secundario, existe una enfermedad sistémica identificable. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El SN primario es más común en menores de 6 años de edad. El síndrome nefrótico en niños se presenta generalmente con edema y con frecuencia posterior a un evento desencadenante como una infección de vías aéreas superiores o un piquete de insecto. Dos factores se han involucrado como causantes del edema: a) Retención primaria de sodio por la enfermedad renal. b) Hipovolemia intravascular por la disminución de la presión oncótica y fuga del líquido al espacio intersticial con la consiguiente estimulación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRA) El edema es visible clínicamente cuando la retención de líquido excede el 3 a 5 % del peso corporal, lo primero que se observa el edema periorbitario, muchas veces confundido con una reacción alérgica. Algunos pacientes pueden llegar a la anasarca. La hipertensión arterial es rara en la enfermedad por CM, pero puede presentarse en glomeruloesclerosis o glomerulonefritis. La hematuria microscópica puede presentarse hasta en el 20% de los pacientes con CM. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se confirma con el hallazgo de proteinuria en rango nefrótico e hipoalbuminemia. En estos pacientes se deben solicitar:  Examen de orina, la presencia de albúmina elevada (3 a 4+ o ≥ 300 mg/dL) (Tabla 1) es sugestivo de SN pero debe confirmarse con la determinación cuantitativa de la proteinuria.  Medición cuantitativa de la proteinuria, en niños la más útil es la determinación las proteínas y creatinina en la primera muestra de orina NEFROPEDIATRÍA UA“LP / HC Dr.IMP 7 para calcular el índice proteinuria/creatininuria (Pr/Cr), el cual se considera en rango nefrótico si es ≥ 3 mg de proteínas / mg de creatinina (300 mg de proteínas / mmol de creatinina)  En sangre: o Proteínas séricas: albúmina < 3 g/dL o Perfil de lípidos: el colesterol, los triglicéridos y los lípidos están elevados. El coleterol es inversamente proporcional a la hipoalbuminemia. o Química sanguínea: en el 30 a 40% de los casos de cambios mínimos la creatinina se encuentra elevada por la hipovolemia. o electrólitos séricos,  Otros: o Biometría hemática: pueden cursar con hemoconcentración y trombocitosis. o C3, C4, anticuerpos antinucleares, serología para hepatitis B y C, HIV: sospecha de glomerulonefritis crónica o causa secundaria o Electrolitos séricos: puede haber hiponatremia por diminución de la excreción de agua libre. TABLA 1. CONCENTRACIÓN NORMAL DE PROTEÍNAS EN ORINA EDAD PROTEÍNA TOTAL 2 (mg/m /24 h) PROTEÍNA TOTAL (mg/24 h) RANGO 2 (mg/m /24 h) 5 a 30 días (prematuro) 29 182 88 – 377 7 a 30 días (RN término) 32 145 68 – 309 2 a 12 meses (lactante) 38 109 48 - 244 2 a 4 años (escolares) 49 91 37 - 223 4 a 10 años 71 85 31 - 234 10 a 16 años 83 63 22 - 181 INDICACIONES PARA BIOPSIA RENAL El diagnóstico presuntivo de enfermedad por cambios mínimos puede hacerse clínicamente, y se justifica el inicio de tratamiento, si se presentan los siguientes datos:      Mayor de 1 año y menor de 10 años de edad Sin hipertensión arterial Sin hematuria macroscópica Complemento normal Función renal normal. 8 NEFROPEDIATRÍA UASLP / HC Dr.IMP La biopsia renal estará indicada en los siguientes casos: 1. Todos los menores de 1 año con SN 2. Niños de 1 a 12 años con: a. Hipertensión arterial y/o hematuria b. Insuficiencia renal c. Hipocomplementemia d. Proteinuria severa e. Corticorresistencia 3. Mayores de 12 años de edad. COMPLICACIONES Están asociadas directamente tanto con el síndrome nefrótico como con el tratamiento. Las complicaciones asociadas al síndrome nefrótico idiopático son: 1. Infecciosas, y pueden ser secundarias a la disminución de las niveles séricos de inmunoglobulinas, la incapacidad de formar anticuerpos específicos, la disminución en los factores B y D de la vía alterna del complemento, así como el tratamiento inmunosupresor. Las infecciones reportadas son: vías aéreas superiores, vías urinarias, peritonitis primaria, neumonía, gastroenteritis y empiema. Los niños con SN deber estar vacunados contra neumococo y varicela, de preferencia durante los periodos libres de esteroides o en dosis alterna. 2. Tromboembolismo, contribuyen la hemoconcentración, la falta de movilización en particular los niños con anasarca, y las infecciones. El síndrome nefrótico está asociado a un estado hipercoagulable secundario a la trombocitosis, niveles bajos de antitrombina, proteína S libre y plasminógeno que se pierden por orina. Además de un aumento en la activación plaquetaria, hiperfibrinogenemia y la presencia de moléculas de fibrinógeno de alto peso molecular en la circulación. Se ha reportado una frecuencia del 2 al 3 %. El riesgo de eventos tromboembólicos es mayor en menores de 12 años y aumenta en relación con la cantidad de proteinuria. No se recomienda la anticoagulación profiláctica a menos que el paciente haya tenido un evento tromboembólico o sea de alto riesgo para trombosis con una concentración de albúmina de menos de 2 g/dL (20 g/L), un nivel de fibrinógeno de más de 6 g/L o nivel de antitrombina III menos de 70 % de lo normal. 3. Insuficiencia renal al ingreso, puede ser secundaria a hipovolemia en los niños con enfermedad por CM, o a la patología de base como la GSFS o la nefropatía lúpica. 4. Anasarca 5. Hipovolemia NEFROPEDIATRÍA UA“LP / HC Dr.IMP Las complicaciones asociadas al tratamiento son: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Retraso en crecimiento Cataratas Obesidad Osteoporosis Supresión suprarrenal Neutropenia e infecciónes. Toxicidad gonadal Otras: cáncer, alopecia, hirsutismo, etc. 9 1 0 NEFROPEDIATRÍA UASLP / HC Dr.IMP TRATAMIENTO De acuerdo a la respuesta al tratamiento con esteroides los pacientes pueden clasificarse en: 1. Cortico – sensibles: los pacientes entran en remisión (Pr/Cr < 0.2 o proteinuria negativa o trazas por 3 días consecutivos) con el tratamiento esteroideo. Más del 90% de los pacientes corticosensibles tiene enfermedad por CM y el pronóstico es muy bueno. 2. Cortico - dependencia: Presentan recaída después de estar en remisión (tienen un índice de Pr/Cr ≥ 0.2 o tira reactiva con 2+ o mas por 3 a 5 días consecutivos) durante la disminución de esteroides o en los 14 días posteriores a la suspensión de los mismos. 3. Cortico - resistencia: No presentan remisión del síndrome nefrótico con un esquema completo de esteroides (4 a 8 semanas de prednisona en dosis diaria). El manejo de los niños con SN incluye: 1) Dieta (restricción de líquidos, grasas y carbohidratos, baja en sal y normoproteica) 2) Diuréticos (furosemide 1 – 2 mg/kg/dosis) (espironolactona 0.5 mg/kg/d) 3) Albúmina (0.5 – 1 g/kg) + diurético, en hipervolemia grave y/o FENa < 1%. 4) Medicamentos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril y captopril). 5) Esteroides: a) Primer episodio: prednisona 60 mg/m2/día (2 mg/kg/d) máximo 60 mg/d, en una sola dosis, durante 6 semanas, continuar con 40 mg/m2/día (1.5 mg/kg/d) máximo 40 mg/d, en días alternos por 6 semanas. b) Primera recaída/recaídas infrecuentes: prednisona 60 mg/m2/día (2 mg/kg/d) máximo 60 mg/d, hasta que la proteinuria sea negativa o huellas durante tres días consecutivos, continuar con 40 mg/m2/día (1.5 mg/kg/d) máximo 40 mg/d, en días alternos por 4 semanas. c) Recaídas frecuentes (dos o más recaídas dentro los siguientes 6 meses después de una respuesta inicial, o 4 o más recaídas en un periodo de 12 meses): prednisona 60 mg/m2/día (2 mg/kg/d) máximo 60 mg/d, hasta que las proteinuria negativa o huellas durante tres días consecutivos, continuar con 40 mg/m 2/día (1.5 mg/kg/d) máximo 40 mg/d, en días alternos por 4 semanas. La reducción y retiro se hacen en 2 a 5 meses. La remisión se presenta a las 2 semanas en el 70% de los casos de cambios mínimos (CM), en el 5% de los NEFROPEDIATRÍA UA“LP / HC Dr.IMP 1 1 casos puede haber remisión espontánea en una o dos semanas. Mas del 75% presentan recaída, y casi la mitad son recaídas frecuentes o corticodependendientes. Las recaídas se presentan con menor frecuencia con esquemas de 12 semanas. Se ha sugerido que cuando la proteinuria desaparece, la prednisona se continúe en la misma dosis durante 30 días, y luego en días alternos (en la misma dosis diaria) durante dos meses. Posteriormente, se inicia disminución cada dos semanas, 15 mg/m2. Cuando los pacientes no están en remisión después de cuatro semanas de predispone diaria, se administran tres pulsos de metilprednisolona (1000 mg/1,73 m2) en días alternos por tres a cinco dosis. Si la proteinuria persiste por una semana más se consideran corticorresistentes. Otros medicamentos utilizados como drogas de segunda línea o ahorradores de esteroides, son: a) Ciclofosfamida (2 – 3 mg/kg/d por 8 – 12 semanas [máxima dosis acumulada 168 mg/kg]) b) Ciclosporina A (4 - 5 mg/kg/día en 2 dosis) c) Tacrolimus (0.1 mg/kg/día en dos dosis) d) Mofetil micofenolato (1200 mg/m2/día por lo menos 12 meses) e) Levamisol (2.5 mg/kg/día en días alternos por lo menos 12 meses) f) Rituximab. PRONÓSTICO Si no se consigue la remisión parcial o completa, el riesgo de progresión a enfermedad renal crónica (ERC) estadio V es del 50% a los 5 años. El 2.6%de los pacientes con SN fallecen por infecciones. BIBLIOGRAFIA 1. Miltényi M. Urinary protein excretion in healthy children. Clin Nephrol. 1979 Nov;12(5):216-21. 2. Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003; 362: 629–39 3. Gipson DS, Massengill SF, Yao L, Nagaraj S, Smoyer WE, Mahan JD, Wigfall D, Miles P, Powell L, Lin JJ, Trachtman H, Greenbaum LA. Management of childhood onset nephrotic syndrome. Pediatrics 2009;124:747–757 4. Bagga A, Mantan M. Nephrotic syndrome in children. Indian J Med Res 2005; 122: 13-28 5. Jalanko H. Congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2009; 24: 2121 1 2 NEFROPEDIATRÍA UASLP / HC Dr.IMP 6. Niaudet P, Mattoo TK. Etiology, clinical manifestations, and diagnosis of nephrotic syndrome in children. In: UpToDate, Kim MS (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (acceso 21 de marzo 2014) 4. Niaudet P, Mattoo TK. Complications of idiopathic nephrotic syndrome in children. In: UpToDate, Kim MS (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (acceso 21 de marzo 2014) 5. Niaudet P, Mattoo TK. Symptomatic management of nephrotic syndrome in children. In: UpToDate, Kim MS (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (acceso 21 de marzo 2014) 6. Niaudet P, Mattoo TK. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. In: UpToDate, Kim MS (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (acceso 21 de marzo 2014)