中文名
CAR-T
外文名
Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy
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潘静丨副主任医师
北京博仁医院 儿童血液病区审核
- 中文名
- CAR-T
- 外文名
- Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy
目前大部分CAR-T疗法还处于临床实验阶段，其中治疗范围集中在以下领域：
1.复发的急性B系淋巴细胞白血病（经过治疗缓解后再次发作），或者难治的急性B系淋巴细胞白血病（使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的）。
2.两种或两种以上方法治疗失败的大B细胞非霍奇金淋巴瘤。
3.CD19阳性复发、难治恶性淋巴瘤。
4.CD19治疗失败，CD22阳性的急性淋巴细胞白血病。
CAR-T疗法在其他抗肿瘤领域也有临床实验研究，但效果尚不明确。
标准的CAR-T治疗流程主要分为以下七个步骤进行：
1.评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症
2.分离T细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步磁珠纯化T细胞。
3.改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞。
4.扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多。
5.CAR-T细胞回输入人体：把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗。
6.监控反应：严密监护病人身体反应，尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。
7.评估治疗效果：多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。
整个疗程持续5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花费时间较长。
CAR-T疗法无疑为癌症治疗带来新希望，然而，这种疗法也有严重不良反应，主要是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴，CRS）和神经毒性。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。
细胞因子释放综合征（CRS）发生原因是由于大量CAR-T细胞输入体内，导致免疫系统被激活，释放大量炎性细胞因子，从而使人体产生严重不良反应。该综合征的临床表现包括：高烧，发冷，恶心，疲劳，肌肉疼痛，毛细血管渗漏，全身水肿，潮红，低血压，少尿，心动过速，心功能不全，呼吸困难，呼吸衰竭，肝功能衰竭，肾功能损害等。
过敏反应也是可以预见的不良反应。主要是皮疹，其他反应无法跟CRS区分，对于呼吸困难，水肿，血压下降等症状临床会归于CRS反应。
无论国内还是国外，CAR-T疗法安全问题一直是大家关注的焦点。目前来看，CAR-T疗法发生不良反应是不可避免的，CAR-T疗法还没有完全精准到只针对肿瘤细胞，而对正常人体细胞不起效应。
CAR-T细胞回输病人体内后需要病情监测15天到4周。头15天需要住院严密监测不良反应。出院后4周内不能离医院太远，以方便到医院及时处理不良反应。
通过这几年的努力，目前治疗机构已经形成了一套对付CAR-T疗法的不良反应的方案，包括治疗细胞因子释放综合征的有效药物：降低血液中IL-6水平的抗IL-6受体抗体-托珠单抗，同时激素的使用可以很好地控制其不良反应（NCCN2018年immunotherapy治疗指南）
通过提高临床预见性，识别不良反应的高危因素，可以降低不良反应发生的概率。例如：通过在CAR-T细胞回输病人体内前在预化疗中加入降低肿瘤负荷的化疗方案，以降低病人体内肿瘤负荷，达到减轻治疗不良反应。
CAR-T细胞治疗过程中全血细胞减少非常常见，对于本身存在感染的患者，治疗过程中，极有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暂时不宜回输CAR-T细胞，应该待感染有效控制后再用。同时对于治疗过程中出现全血细胞减少的病人，必要的抗生素治疗可以有效阻止感染的发生。对于CAR-T治疗后长期随访的病人，B细胞及免疫球蛋白数量的减少也非常常见，建议每月一次的免疫球蛋白检测及丙球的输注，可以有效避免因低球蛋白血症导致的凶险感染。
1.病人的自身情况：CAR-T疗法的首要条件是能够从病人身上收集足够的高质量的T细胞。某些病人，由于前期化疗，或者疾病很严重，体内T细胞数量和质量都无法满足CAR-T疗法所需要的T细胞。另外，脑内肿瘤负荷大的病人，考虑到致命的不良反应，也是不能马上用CAR-T疗法。
2.CAR-T的制造工艺和过程：CAR-T疗法过程很复杂和高端。涉及T细胞的筛选收集、基因改造、活化、培养、扩增、修饰等，每一步都需要精心的设计和质量控制，哪一步出现差错都会影响CAR-T疗法。比如，有案例显示，T细胞中混入了B细胞杂质，导致病人对CAR-T疗法产生抗性。这说明细胞的纯度非常重要。
3.肿瘤自身的特性：有研究显示，接受抗CD19和抗CD22的CAR-T细胞疗法后一年内有近一半的病人肿瘤复发。这和肿瘤逃逸和CART持续性有很大关系。如何找到更多的肿瘤靶点并尽可能杀尽肿瘤，如何增加CART在体内的持续性还是有待改进和开发。
4.治疗的不良反应：一般来说，有细胞因子释放风暴的不良反应，表明机体对治疗有反应，杀灭肿瘤有效果。但是严重不良反应往往需要提前采取措施中断CAR-T细胞在体内的杀灭作用。这是否会影响消灭肿瘤的最终效果，还有待进一步评估。
体内肿瘤负荷：最近纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心（MSKCC）的研究显示，CAR-T细胞治疗前体内肿瘤负荷较轻（异常增生的原始细胞<5%）的患者，他们的治疗效果更好，长期缓解率更高。
另外，上述实验也显示，CAR-T细胞治疗后完全缓解率与病人是否进行过骨髓移植、化疗种类、患者年龄、做过几种治疗以及CAR-T的剂量等因素基本上都没有关系。
2017年至今，全球有8款CAR-T药物陆续获批上市，均针对血液系统肿瘤。 [9]
2022年5月，《自然—医学》在线刊发北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授团队最新成果。该研究第一期临床试验结果表明，靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T细胞疗法对消化道实体肿瘤治疗表现出良好的疗效。所有病例患者的客观缓解率和疾病控制率分别为48.6%和73.0%，超过目前CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗中的最好结果（30%以下）。 [1]
奕凯达是全球首个获批治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品Yescarta®(Axi-Cel)进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。 [4]
上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队作为领衔，与苏州大学第一附属医院吴德沛教授团队、华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授团队、天津市肿瘤医院张会来教授团队共同开展并完成注册临床试验，推动了奕凯达®在中国的成功获批上市。 [4]
2021年，奕凯达（阿基仑赛注射液）获批成为我国首个上市的细胞治疗类产品。 [7]
2021年，全国首例接受阿基仑赛注射液治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者从上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科出院 [8]，阿基仑赛注射液在瑞金医院实现我国CAR-T产品“零的突破”：2019年6月确诊弥漫性B大细胞瘤的陈阿姨，经过多种治疗后病情复发，复发后的治疗效果不佳。今年6月30日，赵维莅及其团队为陈阿姨单采细胞，8月2日CAR-T细胞回输到陈阿姨体内。8月底，陈阿姨在PET-CT检查下，发现体内暂时没有癌细胞，症状完全得到了缓解，并于8月26日出院回家。 [6]
为了提升CAR-T全程诊疗水平，提高患者生存率，上海交通大学医学院附属瑞金医院设立了免疫/细胞治疗多学科联合会诊中心，邀请神经内科、重症医学科、影像科、核医学科、病理科、心内科、肾内科、呼吸内科、外科等专家团队，多学科团队协作，为患者全程治疗保驾护航。对于治疗过程中出现的不良反应，上海交通大学医学院附属瑞金医院多学科诊疗（MDT）团队将进行及时和专业治疗，保证CAR-T的全程安全管理。 [3]截至2022年6月，瑞金医院 [2]已通过商业化CAR-T产品治疗了超过30名患者，在治疗阶段可评估的患者有18名，首次疗效评估客观缓解率ORR高达94.4%，完全缓解率CR高达61.1% [3]，即其中有11名患者获得了CR [3]。
北京时间2022年8月31日23时，国际著名科研期刊《自然（nature）》刚刚在线发表了中国科学家研发car-t技术治疗肿瘤的最新成果。
来自华东师范大学生命科学学院的科研团队发表的原创性研究，首次披露了全新一代非病毒定点整合car-t技术的开发及其治疗一种复发难治性淋巴瘤的临床试验成效。
《自然》正刊审稿认为，这一技术创新为未来更多基因靶向修饰car-t疗法的发展奠定了坚实的基础，对这一领域发展具有重要的推动作用。 [5]
2023年3月，上海细胞治疗集团自主研发的自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物(BZD1901)获得国家药监局药品审评中心批准，用于治疗间皮素阳性的晚期实体肿瘤。 [9]
2023年6月，国内首个《零售药店经营自体嵌合抗原受体t细胞(car-t)治疗药品服务规范》（t/capc 011—2023）正式发布，为零售药店经营car-t药品提供了服务标准，填补了行业空白，更好地为患者做好药品服务。 [10]
2024年3月1日，科济药业控股有限公司公告称，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准泽沃基奥仑赛注射液（商品名：赛恺泽）的新药上市申请，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。3月5日，科济药业方面向澎湃科技介绍，泽沃基奥仑赛的首发价格为115万元/支，该价格是其与独家商业化合作伙伴华东医药股份有限公司（华东医药，000963.SZ）在综合考虑产品自身价值、成本和商业可持续发展等因素的基础上制定的。 [11]
