En 1989 Luis Enrique jugaba en el filial del Sporting de Gijón cuando le ascendieron al primer equipo, y el 24 de septiembre de aquel año, debutó en Primera División en un partido disputado en el Molinón, estadio del Sporting, frente al CD Málaga. La temporada siguiente se asentó de manera definitiva en el primer equipo, que terminó el año clasificado para disputar la Copa de la UEFA, en parte gracias a los catorce goles que marcó Luis aquella temporada. Además, en Gijón se ganó el apodo de Lucho por Luis Flores, un delantero mexicano que jugaba en el equipo al que apodaban de la misma manera.
A finales de junio de 1991 el delantero fichó por el Real Madrid, donde jugó durante cinco temporadas. En ese tiempo, ganó la Copa del Rey y la Supercopa de España en 1993, la Copa Iberia en 1994 y el título de Liga en 1995.
En 1992, Luis Enrique protagonizó uno de los momentos más históricos del fútbol español, la medalla de oro de las Olimpiadas de Barcelona , la primera y única hasta la fecha. Por primera vez, el fútbol en los Juegos Olímpicos pasaba de ser absolutos a Sub 23, así que, Vicente Miera, el seleccionador por aquel entonces, formó un equipo de jóvenes promesas que más tarde desarrollaron grandes carreras deportivas. De hecho, aquel equipo compuesto por figuras como Luis Enrique, Abelardo, Guardiola o Kiko… pasó a la historia como la "Quinta del Cobi", en homenaje de la mascota de Barcelona 1992.
Aquel equipo completó un torneo impecable, pero la final, fue épica. Casi cien mil espectadores llenaron el Camp Nou de Barcelona para ver a los anfitriones enfrentarse a Polonia. El polaco Kowalczyk inauguró el marcador justo antes del descanso, y con el 0-1 acabó la primera mitad. Al poco del comienzo del segundo tiempo, Abelardo puso el 1-1.
La final parecía encarrilada cuando Kiko desató la euforia marcando el 2-1, pero en otro despiste defensivo, Staniek devolvió las tablas al marcador. Con ambas selecciones muy cansadas la llegada de la prórroga parecía inminente. Sin embargo, el partido no había acabado y tras un córner favorable a España en el minuto 90, Kiko lograba marcar el 3-2 in extremis para darle a España su único oro en fútbol. Sobre esa medalla de oro, Luis ha confesado tiempo después que tiene un gran valor para él**:** "A mi esa medalla me hizo muchísima ilusión, a veces bromeo con gente que ha ganado más títulos que yo en el fútbol y le digo: '¿Pero a que tú no tienes una medalla de oro?'”
En 1996, fichó por el FC Barcelona, club donde jugó durante ocho años hasta retirarse. Con el Barcelona, Lucho ganó la Supercopa de España en 1996, dos Copas del Rey 1997 y 98, la Recopa de Europa 1997, la Supercopa de Europa 1998, y un título de Liga 1998. Tras una etapa final marcada por las lesionas que le impedían alcanzar su máximo nivel, Lucho decidió retirarse en el 2004 con 34 años. Con un total de 400 partidos en liga y 102 goles.
Además de la hazaña con la Sub 23 en los Juegos Olímpicos, Luis Enrique también fue una figura de peso con la selección absoluta, jugó tres Copas del Mundo de la FIFA: 1994, 1998 y 2002 y una copa de Europa UEFA en 1996. Un total de 62 partidos en los que anotó 12 goles.
Cuatro años después de su retirada como jugador, emprendió una nueva aventura como entrenador, y en 2008 volvió a la que fue su casa para convertirse en entrenador del FC Barcelona "B". Tuvo un buen estreno como técnico, pues consiguiendo un ascenso a Segunda División, en 2010.
Sus méritos le sirvieron para fichar por el AS Roma en junio de 2011. Aunque se marchó antes de finalizar contrato y en el 2013 volvió a entrenar en España, al R. C. Celta de Vigo en primera división. Consiguió dejar al equipo en un cómodo octavo puesto de la clasificación y anunció su marcha del club el día 16 de mayo de 2014.
Tres días más tarde el FC Barcelona hizo oficial su fichaje como nuevo entrenador del primer equipo. Al finalizar su primera temporada en el verano de 2015, Luis Enrique consiguió tres títulos con el Barcelona: Liga de Campeones, La Liga y Copa del Rey.
Pese a completar una temporada de éxitos aquel año, la gestión del técnico fue, a menudo, puesta en duda, debido a sus tácticas que implicaban varios cambios de alineación en partidos consecutivos.
Haciendo caso omiso de las críticas, el asturiano siguió ganando títulos con en el Barcelona hasta junio de 2017, cuando decidió marcharse dejando nueve trofeos en las vitrinas del club: dos Ligas, una Champions, tres Copas, una Supercopa de España, una Supercopa de Europa y un Mundial de Clubes. Su último partido como entrenador del Barcelona fue la final de la Copa del Rey en el verano de 2017, en la que consiguió el campeonato por tercera vez consecutiva.
El siguiente gran reto de Luis Enrique como entrenador fue como Seleccionador Nacional, cargo que se hizo oficial el 9 de julio de 2018.
