Harry Potter y el misterio del príncipe marca el sexto año de Harry Potter en Hogwarts. Lord Voldemort y sus aliados están cada vez más activos tanto en el mundo mágico, como en el Muggle. El peligro ronda a cada momento, incluso puede sentirse dentro del castillo. A pesar de los fuertes controles de seguridad que protegen el colegio, dos alumnos han sido brutalmente atacados. Dumbledore sabe que el momento anunciado por la profecía, en el que Harry y Voldemort se enfrentarán a muerte, se aproxima y debe preparar a Harry. Persuade a Horace Slughorn, un antiguo profesor, de regresar a Hogwarts para ayudarlo a preparar a Potter y para que sea el maestro de Pociones, mientras que el profesor Snape se convertirá en el nuevo profesor de Defensa Contra las Artes Oscuras.
En la clase de Pociones, el profesor Slughorn les pide a los alumnos que tomen dos libros del armario, Harry encuentra uno marcado con una leyenda que dice, "Este libro es propiedad del príncipe mestizo". Con las anotaciones del libro, Harry resulta el mejor de la clase y más tarde le servirá como herramienta para debilitar a su enemigo.
La vida estudiantil se complica con situaciones propias de la adolescencia y los romances empiezan a proliferar al igual que los celos. Una gran tragedia dejará un enorme vacío en Hogwarts y el lugar no volverá a ser el mismo.
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