In New York erhält der alkoholkranke Schriftsteller Don Birnam im Kampf mit der Sucht Unterstützung von seinem Bruder Wick. Auch seine Verlobte Helen St. James versucht, ihr Mögliches beizutragen.

Zur Erholung nach seinem letzten Absturz hat Wick seinen Bruder Don zu einem gemeinsamen Wochenende auf dem Land überredet. Doch kurz vor der Abreise gelingt es Don, Wick und Helen unter einem Vorwand aus seiner Wohnung zu schicken. Während der Zug mit seinem Bruder aufs Land abfährt, sitzt Don bereits wieder in Nat's Bar und verbringt das folgende Wochenende in New York. Er erlebt den kompletten Absturz, mit beschämenden Momenten, Gedächtnisverlust und Halluzinationen. Nach diesem schweren Absturz wird Don in ein Krankenhaus eingeliefert, auf eine Station für Alkoholabhängige. Erschüttert von den nächtlichen Qualen eines anderen Patienten flieht er heimlich zurück in seine Wohnung.

Ganz am Boden bleiben ihm nur zwei Auswege: Kapitulation durch Selbstmord oder die Hilfe seiner Liebsten annehmen und mit aller Kraft den Versuchungen des Alkohols zu widerstehen versuchen.

In bestechender Schwarz-Weiß-Fotografie, mit eindringlicher Musik und einem faszinierenden Ray Milland in der Hauptrolle ist Regie-Star Billy Wilder mit "Das verlorene Wochenende" ein großartiges Mahnmal von zeitloser Gültigkeit gegen Alkoholsucht gelungen. An Auszeichnungen erhielt der Film unter anderem vier Oscars (Bester Film; Beste Regie: Billy Wilder; Bester Hauptdarsteller: Ray Milland; Bestes Drehbuch nach einer literarischen Vorlage: Charles Brackett, Billy Wilder) und drei Golden Globes (Bester Film Drama; Beste Regie: Billy Wilder; Bester Schauspieler: Ray Milland). Bei den Internationalen Filmfestspielen von Cannes wurde Ray Milland 1946 ebenfalls als bester Schauspieler prämiert, Billy Wilder erhielt den Grand Prix.