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高端、聯亞採用的重組蛋白疫苗,有哪三個優缺點?|投書

高端、聯亞採用的重組蛋白疫苗,有哪三個優缺點?|投書
高端研發新冠疫苗,並將在六月十日公布第二期臨床實驗的解盲結果。圖片來源:總統府
2021-06-10
文・張文瑋(中山醫學大學生物醫學科學系教授)
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要脫離新冠肺炎的威脅,疫苗被認為是最重要的手段,目前已經在全球獲准施打的新冠肺炎疫苗,以mRNA疫苗(如Moderna及BNT)以及腺病毒載體疫苗(如AZ或Johnson&Johnson)為主。然而這兩種疫苗,都不是過去常用的疫苗製作方式;傳統的疫苗,是以死病毒、減毒病毒與蛋白質次單元疫苗為主。

其中,蛋白質次單元疫苗,正是高端與聯亞兩家國產疫苗選用的技術方式。這種疫苗型態有什麼特色與優勢呢?

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新冠疫苗-新冠肺炎-國產疫苗-高端疫苗-解盲-保護力-疫苗安全性新冠肺炎疫情嚴重,民眾更加關注國產疫苗進度。圖為高端疫苗研究開發過程。圖片來源:總統府

一、蛋白質次單元疫苗安全性高

減毒疫苗是透過施打人工弱化且無致病力的病毒,模擬自然感染的過程,藉以誘發抗病毒免疫力。

死病毒疫苗與蛋白質次單元疫苗的原理類似,都是提供病毒抗原,使人體產生抗病毒免疫力;兩者不同的是,死病毒疫苗通常藉由化學藥劑(如福馬林)、加熱或放射線處理,使病毒失去活性;蛋白質次單元疫苗則是以蛋白質工程,將病毒基因先送入細菌或細胞內使其產生病毒蛋白質,加以純化後,製成針劑施打。

以安全性來說,減毒疫苗或死病毒疫苗風險較大。減毒或病毒去活性的手段若不完全,施打後反而可能罹病;而面對傳染力強或毒性高的病毒,生產工廠也必須達到最高防護等級,以保護生產者的安全,並預防製造過程病毒外洩。

相較之下,蛋白質次單元疫苗的製程與施打到人體的安全性高,保存與運送溫度可在攝氏2到8度,容易保存(mRNA疫苗要零下70度,腺病毒載體疫苗也要2至8度)。因此,目前已經有許多廣泛施打的蛋白質次單元疫苗,例如B型肝炎疫苗、乳突病毒疫苗。

二、蛋白質次單元疫苗開發慢

然而,蛋白質次單元疫苗也有一個缺點:開發時程比其他種類的疫苗漫長。

因為蛋白質的生產與純化相對耗時,也需要在開發前期測試合適的佐劑(adjuvant)搭配設計,才能有效引發人體產生抗病毒中和性抗體。

此外,蛋白質次單元疫苗使人體產生抗體的關鍵,在於抗原本身是否呈現正確的分子結構,這與蛋白質生產及純化系統有極大的關係。

mRNA疫苗或腺病毒載體疫苗,是透過施打後進入人體細胞來製造抗原,因此能確保抗原分子結構上的正確性;蛋白質次單元疫苗則是在GMP等級的工廠中,透過人工培養的細胞來生產蛋白,純化後再與佐劑製成針劑。

許多細胞都能用來生產抗原蛋白,如大腸桿菌、酵母菌或是動植物細胞;不過目前還是以真核細胞(酵母菌、動植物細胞)為佳。因為原核細胞(例如大腸桿菌)缺乏修飾蛋白的機制,可能導致抗原蛋白的分子立體結構與自然狀態不同,這樣會讓疫苗施打後產生出來抗體沒有正確的保護力。

目前新冠肺炎的蛋白質次單元疫苗開發,以美國的Novavax公司的NVX CoV2373進展最快,已經進入三期臨床試驗。

它是以新冠肺炎病毒棘蛋白為抗原,利用Matrix-M佐劑(成分為皂素),形成大小為40奈米微粒(註3);抗原生產,是以攜帶修飾後棘蛋白基因的桿狀病毒(baculovirus)感染Sf9昆蟲細胞來生產重組蛋白(註2)。

台灣的高端疫苗所研發的MVC-COV1901亦屬於蛋白質次單元疫苗,其抗原序列為S-2P,來自美國國家衛生研究院(NIH)的授權。NIH也將此序列的mRNA疫苗技術(mRNA-1273)授權給默德納(Moderna),與高端疫苗可說是「兄弟檔」。

高端疫苗的MVC-COV1901抗原,是由帶有S-2P基因的質體DNA送入ExpiCHO-S中國倉鼠卵巢上皮細胞中進行生產(註4)。根據高端疫苗公司的論文,在其臨床前試驗中分析了CpG 1018以及CpG 1018加上鋁鹽兩種佐劑配方對小鼠誘發抗體反應的影響,發現CpG 1018加上鋁鹽效果較佳,並且能誘發第一型輔助型T細胞反應,有利於提升對抗病毒感染的細胞免疫(cytotoxic immunity)(註5)。

然而,蛋白質次單元疫苗進入量產時,容易因製程放大而導致生產進度緩慢。主要原因在於,製程放大時,必須確認產製出的抗原蛋白與小型量產時性質相同;但重組蛋白的生產需要經過細胞,而培養細胞從500公升放大到5,000公升時,所需的培養條件並非等比例放大十倍即可;其中養分供給、培養模式、培養基的溶氧量/酸鹼值等,在大規模培養時都與小型量產時差異極大。

美國華盛頓郵報2021年五月11日的報導,就提到NVX-CoV2373在疫苗放大製程的品質驗證上卡關,導致Novavax的三期臨床試驗受拖延;原訂要在2021年五月申請EUA(註6),可能要延到2021年七月之後才能向美國FDA提出申請(註7)。

這也顯示,蛋白質次單元疫苗在研發上,每個階段都有其難度;因此,台灣高端疫苗的MVC-COV1901縱使能在2021年六月解盲、並通過台灣食藥署的緊急授權,可能也無法保證能順利量產,在七、八月提供民眾施打。(延伸閱讀|快學以色列!強敵環伺的小國,如何用全民醫療數據換1000萬劑疫苗?

三、蛋白質次單元疫苗保護力高,對變種病毒也有效

儘管蛋白質次單元疫苗的研發慢,保護力卻相當高。

根據英國執行的三期臨床試驗結果,NVX CoV2373對於原始型病毒的保護力達95.6%;合併計入英國變種病毒株後,整體保護力達89.3%(註8),對B.1.351南非變種病毒也有效。

根據Novavax在2021年5月在《新英格蘭期刊》(NEJM)的一份報告顯示,NVX CoV2373對於B.1.351南非變種病毒,也有一定程度的保護力。

這一項在南非進行的臨床二期研究顯示,針對HIV陰性者,對於B.1.351變種病毒株的保護力有51%(註9)。AZ的ChAdOx1 nCoV-19疫苗也在南非進行相同的評估,結果保護力僅10.4% (註10)。

值得一提的是,施打NVX CoV2373產生的中和抗體效價,比起新冠肺炎輕症確診者恢復期血清抗體效價高出四倍之多,與默德納的mRNA-1273效果相當(註11)。世界衛生組織也在2021年5月25日的COVAX會議中,提出以免疫橋接(Immune bridging)方式,取代傳統疫苗臨床試驗的實驗組/對照組罹病率比較,但至今仍未產生正式指引(註12)。

而高端疫苗公司臨床一期試驗結果報告論文預印本(preprint)也明白指出,其MVC-COV1901疫苗的佐劑設計,為氫氧化鋁加上CpG 1018;接受兩劑疫苗注射的中劑量與高劑量受試者,都能產生對原始型新冠肺炎病毒具有中和效力的抗棘蛋白IgG抗體(註13)。

疫苗是需要經過嚴謹的科學驗證,才能達成保護人體免於疾病的目標;而疫苗製造則需要經過安全性、效力、純度與無菌性等品質驗證(註14),才不會使施打民眾產生非預期的風險。因此,社會需要給疫苗廠及政府審查單位足夠的時間,來確保疫苗品質與安全無虞;任何催促或過度的預期,都可能適得其反,反而干擾防疫工作。(延伸閱讀|疫苗施打新趨勢──廣撒第一劑、混打第二劑、備好第三劑

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參考資料:

1. https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/adjuvants.html
2. https://www.nature.com/articles/s41467-020-20653-8
3. Magnusson SE, Altenburg AF, Bengtsson KL, Bosman F, de Vries RD, Rimmelzwaan GF, Stertman L. Matrix-M™ adjuvant enhances immunogenicity of both protein- and modified vaccinia virus Ankara-based influenza vaccines in mice. Immunol Res. 2018 Apr;66(2):224-233.
4. https://www.nature.com/articles/s41598-020-77077-z#Sec7
5. Kuo TY, Lin MY, Coffman RL, Campbell JD, Traquina P, Lin YJ, Liu LT, Cheng J, Wu YC, Wu CC, Tang WH, Huang CG, Tsao KC, Chen C. Development of CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike antigen as a subunit vaccine against COVID-19. Sci Rep. 2020 Nov 18;10(1):20085.
6. https://www.biospace.com/article/novavax-ceo-anticipates-potential-u-s-eua-for-covid-19-vaccine-by-may/
7. https://www.washingtonpost.com/health/2021/05/10/novavax-coronavirus-vaccine/
8. https://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-covid-19-vaccine-demonstrates-893-efficacy-uk-phase-3
9. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103055
10. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2102214
11. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8
12.https://epi.tghn.org/community/groups/group/cwsg/topics/1457/?fbclid=IwAR12qlpqT6gY1YCrzsTeF_VZxi7mDvO2nlkOQWdwt0qsfnf7GsUr1vBGAUs
13. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.31.21254668v1
14. Gomez PL, Robinson JM. Vaccine Manufacturing. Plotkin's Vaccines. 2018;51-60.e1. doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00005-5

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