- 中文名
- 四联疫苗
- 定 义
- 有四个活的、灭活的提纯抗原
- 产品类型
- 疫苗
- 接种方式
- 三针基础免疫，一针加强免疫
- 适用人群
- 3月龄及3月龄以上婴幼儿
- 批准文号
- 国药准字S20120014
联合疫苗是指含有二个或多个活的、灭活的生物体或者提纯的抗原，由生产者联合配制而成，用于预防多种疾病。而将四种不同的抗原经特殊工艺联合制成的疫苗就叫四联疫苗。
联合疫苗不是简单的疫苗组合，每种联合疫苗都是独立的经过科学研究的独立疫苗 [1]。每种疫苗不仅要考虑各抗原组分间的可溶性、物理兼容性和抗原稳定性，还要解决一些潜在的问题，如抗原间竞争、表达抑制、不良反应加重等多种情况。为此，我国专门制订了《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》，要求联合疫苗上市前必须经过安全性、免疫原性和有效性研究。开发联合疫苗的意义不仅可以提高疫苗覆盖率和接种率、减少多次注射给婴儿和父母所带来身体和心理的痛苦、减少疫苗管理上的困难、降低接种和管理费用；还可减少疫苗生产中必含的防腐剂及佐剂等剂量，减低疫苗的不良反应等。
DTaP-Hib四联疫苗即无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗，是由百日咳抗原、白喉类毒素、破伤风类毒素和b型流行性感冒嗜血杆菌抗原经过灭活、纯化后联合在一起制成的。可以同时预防多种疾病：百日咳、白喉、破伤风、以及由b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎、肺炎、心包炎、菌血症、会厌炎等疾病。
近年来，由于抗菌素的滥用，b 型流感嗜血杆菌感染已成为导致世界各地幼儿发病和死亡的一个主要原因，每年约有30 ～50 万儿童死于Hib 引起的脑膜炎和肺炎等疾病 [4]。于是，众多学者成功的研制出了第二代Hib 蛋白结合菌苗，并进行了大量试用研究，取得了良好效果 [5]。1995 年世界卫生组织(WHO)已将此Hib 蛋白结合菌苗列入扩大免疫计划(EPI)中，并且有几十个国家也已列入本国计划免疫内容 [6]。因为该疫苗与无细胞百白破疫苗 具有相同的免疫程序，因此，研制无细胞百白破b 型流感嗜血杆菌联合疫苗(DTap-Hib) 具有重大意义 [7]。
自1997年，中国引入进口Hib疫苗后，四联疫苗在国内就一直处于空白状态。而进口四联疫苗在引入国内后不到两年时间便退出了中国市场。于是，研发一款属于中国人的四联疫苗便成了当务之急。
2013年8月，由中国人自己研发、生产的四联疫苗成功上市，一举打破了国外对四联疫苗的技术垄断。
百白破联合疫苗（DTaP）系由百日咳杆菌、白喉杆菌及破伤风梭状芽孢杆菌的培养物上清液，经过盐析、超滤等方法纯化、脱毒后，加入氢氧化铝吸附制成。为乳白色悬液，放置后佐剂下沉，摇动后即成均匀悬液。活性成份为：百日咳杆菌有效组分、白喉类毒素及破伤风类毒素；非活性成分为：氢氧化铝和含有氯化钠、磷酸盐的缓冲液。
b型流感嗜血杆菌结合疫苗（Hib）系由b型流感嗜血杆菌的培养物上清液，经过乙醇沉淀、苯酚提取等方法纯化b型流感嗜血杆菌荚膜多糖，与破伤风类毒素共价结合后制成 [8]。为无色透明液体。活性成份为：b型流感嗜血杆菌荚膜多糖；非活性成份为：氯化钠缓冲液。
由于B 型流感嗜血杆菌在发酵过程中发酵液的组分极其复杂，包含大量的B型流感嗜血杆菌产生的蛋白质、核酸，以及其次级代谢产物和培养基中的各种成分等等。为了获得安全有效的多糖，必须对蛋白质、核酸等杂质去除，获得纯度较高的荚膜多糖。其次，b型流感嗜血杆菌的荚膜多糖是由若干个核糖基核糖醇磷酸盐组成的重复单位， 分子质量在一个较宽范围内 [9]。所以，必须对荚膜多糖进行纯化，已获得蛋白质、核酸等杂质含量低的荚膜多糖。
在国内本品进行了3～5月龄婴儿免疫原性（基础免疫和加强免疫）和安全性临床试验 [11]。 在中国720例健康婴儿进行的随机、盲态、对照研究中，对接种本品的412例受试者的免疫原性进行了评价。3、4、5月龄时接种3剂基础免疫，对照组同时在不同部位分别接种DTaP和Hib。在第3剂后1个月时，接种本疫苗受试者抗百日咳丝状血凝素(FHA)抗体阳转率高于对照组（190例），有统计学显著性差异；其余血清特异性抗体阳转转率98.79%。在对照组中，受试者抗PT抗体阳转率为95.26%、抗FHA抗体阳转率为93.16%、抗DT抗率与对照组无明显差异。接种本疫苗受试者抗百日咳毒素(PT)抗体阳转率为98.06%、抗百日咳丝状血凝素(FHA)抗体阳转率为97.33%、抗白喉(DT)抗体阳转率为100.00%、抗破伤风(TT)抗体阳转率为100.00%、抗Hib抗体阳体阳转率为100.00%、抗TT抗体阳转率为100.00%、抗Hib抗体阳转率为98.42%。
此研究结果提示，本品在3、4、5月龄时接种，对于中国婴儿可以诱发良好的免疫应答。633例进行基础免疫的婴儿中，有431名在18～24月龄时接种本品的受试者进行了第4剂的加强免疫，表现出明显的加强免疫反应。免疫后抗百日咳毒素抗体几何平均滴度（GMC）从5.96升高到61.80、抗百日咳丝状血凝素抗体GMC从8.04升高到63.40、抗白喉抗体GMC从0.12升高到1.56、抗破伤风抗体GMC从1.28升高到6.31、抗Hib抗体GMC从2.95升高到35.34。此研究结果提示，本品对中国婴儿可以有效的诱发免疫记忆应答。
本品用于3月龄及以上婴儿。任何季节均可接种。
本疫苗使用前应充分摇匀，将无细胞百白破联合疫苗和b型流感嗜血杆菌结合疫苗混合于同一注射器后肌肉注射。推荐部位为婴儿的大腿前外侧1/3处。基础免疫程序为出生后6个月内3剂接种，于3月龄开始接种，每剂至少间隔1个月，18～24月龄再加强接种1剂（与第3剂接种至少间隔6个月）。
1. 已知对本疫苗任何成分过敏者，或以往接种百日咳、白喉、破伤风和b型流感嗜血杆菌疫苗有过敏反应者禁用。
7. 注射后局部可能有硬结，可逐步吸收。注射第2针疫苗时应更换身体另侧部位。
在国内注册临床试验中有515例基础免疫和431例加强免疫的受试者（共计有1907针次）接种了本品，使用本品的不良反应与已有报道的单价或联合疫苗的不良反应类似 [12]。按国际医学科学组织委员会（CIOMS）描述，即：十分常见（≥10%），常见（1%～10%，含1%），偶见（0.1%～1%，含0.1%），罕见（0.01%～0.1%，含0.01%），十分罕见（＜0.01%）。具体如下：
- | 常见 | 偶见 |
注射部位的局部反应 | 注射部位红肿、硬结/肿胀、疼痛/触痛 | 注射部硬结/肿胀或红斑直径大于3.0 cm位 |
全身反应 | 发热 | 注射部硬结/肿胀或红斑直径大于3.0 cm位 |
代谢及营养障碍 | 无 | 哺乳或进食障碍 |
皮肤及皮下组织反应 | 局部荨麻疹和瘙痒 | 无 |
消化系统 | 腹泻 | 恶心/呕吐 |
并且有研究表明，通过对三种含有DTaP 成分联合疫苗AEFI 报告情况分析，三种疫苗（DTaP、DTaP-Hib 和DTaP-IPV-Hib）的安全性均在可接受范围内；而DTaP 和DTaP-Hib 的不良反应报告发生率低于DTaP-IPV-Hib，国产四联疫苗是非常安全的 [13]。
