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疫苗接种后保护力下降，你是否需要接种第三针？
这是我近期花了最多时间来写的文章，我希望通过这篇文章解释清楚几个问题：
-为什么接种了疫苗还会被感染？
-如何看待疫苗接种后的保护力逐渐下降？
-是否有必要接种加强针？
这些问题最近的关注度很高，但不幸的是无论是在媒体还是自媒体上我都很少看到很好的解释，并且一些错误的传言正在蔓延。
一
我们先从日本近期的数据开始说起。
日本目前接种的主要是辉瑞和Moderna两种mRNA疫苗。根据日本厚生劳动省8月份公布的数据，两种疫苗在日本体现出了很高的有效率
在每10万人口中，未接种疫苗的感染者为67.6人，而完成两剂次疫苗接种的感染者为4人，感染几率降至1/17以下（图1）。
这个数据是没有做分层（比如年龄、职业等）的，但如果直接计算有效率的话，我们可以发现疫苗在真实世界环境中的有效率高达94%，这和两个mRNA疫苗的III期临床试验数据高度吻合，并且还是在Delta已成为日本主要毒株的情况下。
然而，在疫苗发挥高效的同时，日本研究人员同时观察到抗体水平的下降。
8月25日，日本藤田医科大学发表了一项研究结果（图2），根据对209名学校教职工在接种辉瑞疫苗后的血清学检测发现：
1. 与第二次接种后相比，3个月后的平均抗体滴度明显下降。
2. 不论性别或年龄，所有受试者的抗体滴度均下降。
这些辉瑞疫苗的接种者在接种完第二针3个月后，血清IgG抗体水平只有峰值的1/4。
由于日本的新冠疫苗大规模接种工作比美国和一些欧洲国家晚了好几个月，目前抗体水平下降的情况下，尚未反映在新增感染上，大多数接种者仍然保持较高的抗体水平。但在一些较早开展大规模接种的国家，突破性感染在逐渐增多。
美国UCSD（加州大学圣迭戈分校）发表在NEJM上的研究（图3）表明，1.9万名医护人员在接种完两剂mRNA疫苗后从3月到7月，由于抗体水平下降和Delta的爆发，mRNA疫苗在真实世界的有效率从93.9%降至65.5%。
而梅奥发表在Medrxiv的真实世界研究同样表明，从今年1月到7月，Moderna疫苗的有效率从93.3%降至76%，而辉瑞疫苗更是从86.1%下降至42%。
但同时，疫苗对于重症的保护力仍然非常高。以科兴疫苗在智利的真实世界研究（图4）为例：
-4月份公布的数据，科兴疫苗在智利预防感染的有效率为67%，而预防重症（ICU）的有效率为89%；
-8月份更新的数据，科兴疫苗在智利预防感染的有效率降至58%，而预防重症（ICU）的有效率仍然维持在89%。
其他几种疫苗在真实世界的研究结果，也反映出类似的情况。预防感染的有效率下降，但是预防重症和死亡的有效率仍然很高。
二
所以，抗体水平的下降究竟意味着什么，疫苗是否还能长期保护我们？
要回答这些问题，我们先要了解免疫学的一些基础知识。
我们人体的免疫系统分为两大部分——先天性免疫和适应性免疫。
前者也叫非特异性免疫（或者固有免疫），是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御，是我们与生俱来的，不针对特定的病原体，比如皮肤、呼吸道黏膜和一部分白细胞（比如巨噬细胞、中性粒细胞）等；
后者也叫特异性免疫（或者获得性免疫），是我们针对特定某种病原体产生的免疫，具体来说就是由病原体的自然感染或者接种疫苗带来的免疫力。
先天性免疫我们就不展开了，我们这里只讲适应性免疫。大家都知道疫苗接种后会产生抗体，但抗体远非疫苗接种的唯一产物。
实际上，适应性免疫也由两部分组成，分别是B细胞介导的体液免疫（humoral immunity）和T细胞介导的细胞免疫（cellular immunity）（图5）。除卡介苗外，所有我们常规使用的疫苗都主要通过抗体来提供保护。
体液免疫应答主要是产生抗体，而细胞免疫应答主要是T细胞反应，后者又分为：
-细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CD8+ T细胞）：也叫杀伤性T细胞，可以摧毁已经被病毒感染的人体细胞；
-辅助性 T 细胞（helper T cell，CD4+ T细胞）：主要诱导、活化其他的淋巴系统，比如分泌抗体的效应B细胞（也叫浆细胞）和记忆B细胞等。而其中的记忆B细胞（划重点）可以长期存活，即便血清中抗体很低，当病原体再次入侵时，它也能重新激活并产生抗体。
抗体（准确来说是中和抗体）可以识别并阻止体液中的病毒侵入细胞，而当有一些漏网之鱼逃过了抗体入侵细胞后，杀伤性T细胞会负责攻击并清除被感染的细胞。
抗体的本质是一种蛋白质，它在血清中的水平会随着时间推移而逐渐下降。而在未来抗体水平降得比较低、再次遇到病毒入侵时，T细胞和记忆B细胞将发挥着长期保护的作用。
三
那么我们回到新冠病毒上。在自然感染或者接种抗体之后，我们体内都会产生高水平的抗体以应对将来的病毒入侵。
然而，抗体水平会随着时间推移而不断下降，将来当我们在暴露于病毒时，有些人可能不会被感染，有些人可能会，这一方面是体内的抗体水平决定的，而另外一方面则跟记忆B细胞带来的长期免疫力有关。
这里的关键因素之一，是病毒的潜伏期（incubation period）长短。
所谓的潜伏期，通常指的是接触病原体到出现症状的时间。不同疾病的潜伏期差异巨大，比如流感的潜伏期只有1~2天，麻疹是9~12天，而狂犬病通常是1~3个月，艾滋病可以长达数年。
我们上面提到在首次自然感染或者接种疫苗后，一部分B细胞分化成了记忆B细胞，而再次遇到病原体入侵时，记忆B细胞会产生更高水平的抗体对抗病原体。
但是这里有个问题——记忆B细胞的激活是需要3~5天时间的。
所以这里就会出现一个时间窗。在不同类型的病毒上面，这个时间窗会产生很大的影响，可以分为三类情况：
1. 有一些病毒（比如黄热病）在初次感染或者接种疫苗后，抗体会数十年甚至终身维持在保护阈值以上，都不需要记忆B细胞出马了（图6C）。
2. 一些病毒（比如麻疹、天花和乙肝）的潜伏期比较长，疫苗在预防再次感染方面非常有效，因为在病毒大量复制之前，免疫系统就开始发挥作用了，抗体大量产生，阻止病毒在体内的复制和排出（图6A）。
3. 但是在面对一些潜伏期很短的病毒（比如流感、冠状病毒引起的普通感冒）时，免疫系统没有足够的时间产生应答来阻止感染，也就是病毒仍然可以进入我们的上呼吸道，并在记忆B细胞活化之前开始大量复制（图6B）。
四
我们所说的感染，其实严格来说指的是病毒在我们体内复制、在呼吸道排出并且能被核酸检测发现，这时候我们才知道一个人被感染了。而只有在疫苗接种后产生高水平抗体的时期，才能有效预防感染。
无论麻疹疫苗、新冠疫苗还是流感疫苗，几乎所有的疫苗在接种之后，抗体水平都是在逐渐下降的，有的降得快，有的降得慢；有些虽然下降但始终能维持在保护阈值以上，有些则不然。
对于潜伏期比较短的病毒，免疫记忆可能无法保护我们避免感染，也无法通过疫苗接种达到持久保护的目的，所以我们的解决办法是不断进行加强接种，使得抗体水平始终维持在保护阈值之上。
有一些儿童免疫规划疫苗就是如此，比如百日咳、白喉、破伤风疫苗（百白破）和脊髓灰质炎疫苗，这些疫苗的接种贯穿了我们整个幼儿时期。按照现行的免疫规划，这两种疫苗在5岁之前都需要接种4剂次（图7）。
而新冠病毒，更接近上面说的第二类情况——新冠病毒的潜伏期并不长，其中一些变异体的潜伏期更短，比如Delta。
Delta的主要问题并不在于其免疫逃逸能力（弱于Beta），而在于其非常强的传播能力，本质上是比原始毒株高得多的病毒复制能力。
微观层面病毒更强的复制能力，反映在宏观层面的一个变化就是疾病潜伏期的缩短。之前有说法是Delta的病毒载量比原始毒株高了1000倍，这是不准确的，这个我之前有说过，实际上更准确的数字是高了2.5~3倍。根据广东省CDC对五月底广州Delta疫情的分析，平均潜伏期为4.4天，比之前武汉的5.2天缩短了。
所以一方面是疫苗接种后抗体水平逐渐下降，另外一方面在遇到Delta时，体内的免疫记忆无法完全在病毒大量复制之前激活，这时候就出现了突破性感染。实际上不仅仅只是新冠疫苗接种后会遇到抗体水平下降的问题，新冠病毒自然感染后同样也会出现这个情况。根据NEJM去年发的一项研究，新冠轻症康复者IgG抗体的半衰期大约是36天，也就是过了36天，抗体水平就会减半。
这就是为什么接种了新冠疫苗后（或者初次感染后）还会被感染的原因之一。但是和未接种疫苗的感染者相比，接种过疫苗的感染者无论是病程长短还是病情严重程度都会好很多，出现重症的概率低很多。
这就是体现T细胞和记忆B细胞作用的时候了（图8）。T细胞无法阻止感染，但它们是决定被感染后是否发展为重症的关键之一；记忆B细胞的产生较慢，但它们是维持长期免疫力的关键。
虽然新冠病毒的潜伏期很短，记忆B细胞未能完全保护我们避免感染，但它也在争分夺秒地与病毒抗争。
用四个字形容就是——虽迟但到。
所以总结一下，为什么接种疫苗后几个月，出现越来越多的突破性感染？
-因为抗体水平随着时间推移正在下降，而其中一小部分人（比如老年人、免疫缺陷人群）更容易低于保护阈值。
为什么接种疫苗者出现突破性感染，不容易发展为重症？
-因为体内的T细胞和记忆B细胞在迅速活化。
五
那么回到现实中来，我们是否有必要补种疫苗？
这是一个非常复杂的问题，这实际上取决于我们对疫苗接种的预期是什么。
-如果希望通过疫苗接种，强力遏制住病毒传播，那么需要高有效率的疫苗+高覆盖率，同时对于一些重点人群需要每隔一段时间就接种加强针，以维持较高的抗体水平，并且还需要坚持较强的NPI（非药物干预措施）；
-如果希望通过疫苗接种，减缓病毒传播，降低病死率，那么高覆盖率的疫苗，同时维持一定强度的NPI，就可以实现这一目标。
无论我们对疫苗的预期是什么，面对新冠病毒，高覆盖率的疫苗和NPI都是必要条件，而区别在于是我们希望保护大部分人群避免感染还是避免重症。
从目前的研究结果来看，对于特定人群接种加强针很可能是有必要的，比如医护人员、机场港口一线员工、老年人及一些免疫力缺陷人群等。但全民加强接种则值得商榷，因为从不良反应、经济成本、疫苗供应量和全球疫苗可及性等因素上考虑，所有人都加强接种并不合适。
这个文章很长，感谢你耐心看完。最后说一句，疫苗的保护力下降，这是新冠病毒和新冠疫苗的特质决定的，是无法避免的一个问题。
疫苗并非无敌的护盾，但是在危难时刻，它会帮你躲过死神的镰刀。
谢邀。
我先说说选择 6个月后打加强针的问题。
大家估计还记得科兴董事长尹卫东在 6月 4日接受《新闻 1+1》的采访时说：
在 3个月 6个月后接种第 3针科兴疫苗，抗体一周内可提升10倍，半个月达到 20倍。
你可能乍一看觉得科兴很牛，有人甚至认为，打了第 3针科兴的抗体量是不是就超过mRNA疫苗了？
但（尹卫东）这样的说法其实模棱两可。
我们要先搞清楚一个问题：
提升 10倍、20倍，是在什么基础上的呢？
是基于第二针之后最高浓度抗体时加强的？
还是随着时间抗体下降到了很低浓度的原因呢？
当时我确实也没找到任何相关的临床试验报告。
直到 9月 2日，《medRxiv》上才发表了关于科兴疫苗第三针的研究（预印本）[1]：
该研究招募了 22名新冠康复者、6名健康参与者和 38名接受 2或 3剂科兴疫苗进行献血的志愿者。
志愿者年龄从 16岁-69岁不等（中位数 33岁）；30人（45.5%）为男性，36 人（54.5%）为女性。
原文很长，有兴趣的可以去看看（文末有引用链接），我只讲大家最关心的两个部分。
1、加强针之后，抗体是否真的提升了 10~20倍？
研究表明：
无论是原始毒株还是几种流行毒株，
第 3针（1个月）后抗体浓度都提升了 10~20倍。
注：IgG为血清里的主要抗体（还有 IgM、IgA，解释起来复杂，灭活疫苗关注 IgG就好）。
2、加强针之后抗体提升了 10~20倍是处于什么基础之上？
这个研究同样可以找到相关数据：
从上图我们可以看到几个关键信息：
① 在接种第 1针后一个月（30天）内，抗体浓度非常低；
② 1个月（30天）后接种第 2针，抗体浓度在一周内迅速提升，而后随着时间逐渐降低；
③ 6个月（180天）后接种第 3针，抗体浓度在 14天内迅速提升，而后随着时间逐渐降低；
④ 6个月（180天）后抗体浓度降低到大致接种第 2针后的最高水平。
所以，尹卫东所说的接种科兴加强针之后抗体提升了 10~20倍，是基于 6个月后抗体浓度大幅降低的基础之上的。
但我们同样可以看到，接种科兴疫苗后抗体的浓度会随着时间推移而大幅下降，疫苗保护力在同步下滑，加强针确实是形势所趋。
虽然抗体浓度会随着时间下降，但加强针之后抗体浓度拉到了一个新的高度，下降的趋势也会趋缓，这一点可以从 6个月（180天）后抗体浓度降低到大致接种第 2针后的最高水平就可以看出来。
至于科兴为什么要选择在 6个月后接种呢？3个月后不行吗？
我觉得这可能是一个综合考虑：
① 国内疫情形势相比国外好很多，普通群众的迫切性不是很强；
② 疫苗供应问题，3个月后和 6个月后的疫苗供应程度不是一个级别的；
③ 6个月后抗体浓度差不多回到第 1针后的状态，这个时候打效果还在，但可能是较晚的期限，最好 6个月后就要打，不能拖。
所以我的建议是：
如果你接种了 2针灭活疫苗已经接近 6个月，可以考虑接种加强针；
但关键还得看你自己的意愿，如果想防重症，那么加强针还是有必要的，毕竟最近国内疫情此起彼伏，尤其是重点人群（医护、基层工作者、边检海关人员等等）。
另外，有人问到关于加强针能不能混打的问题，刚好有一个这方面的研究，我有空再更新讲讲吧。
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参考
- ^A third dose of inactivated vaccine augments the potency, breadth, and duration of anamnestic responses against SARS-CoV-2 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.02.21261735v1