辉瑞疫苗实际有效率仅有 29% 吗?如果是真的,对欧美有什么影响?

来源: https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95…
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(写在回答之前,麻烦把efficacy翻译成保护效力,疫苗里efficacy一般不叫有效性或有效率)

估计中国人对“疑似病例”四个字还是非常敏感的,想去年此时,武汉的疑似病例蹭蹭涨,因为核酸试剂盒的产能不够、当时的敏感度特异度也不够,大量的疑似病例被放回家,无法确诊。似乎在经历过那个时期的我们看来,“疑似病例”就大概率是“确诊病例”没跑了。

在妄下判断之前,我们先得思考,这里这位“副主编”质疑的“疑似病例”是不是我们国人害怕的那个疑似病例。根据卫健委的诊疗方案,在没有实验室依据和流行病学依据的情况下,疑似病例除了临床症状,同时应满足符合新冠肺炎的影像学特征,也就是胸片或者胸部CT的表现要像新冠。所以,我们中国的疑似病例哪怕核酸假阴性,基本上也很有把握去确诊,因为有影像学这一条。

那么,在BioNTech(你们辉瑞辉瑞的叫对人家复星很不公平诶,人家和辉瑞一样都是代理商对不对...)的Phase 2/3研究里,疑似病例到底是怎么定义的呢?

我首先查阅了一下当时Pfizer交FDA 的Briefing Document,“Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 10, 2020,Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine”,“副主编”质疑的那段话即节选自这份文件,原文如下:

我们可以看到这里“疑似病例”的措辞是“suspected COVID-19 case"。于是我回头检索了他们Phase2/3期研究的full protocol (12月跟着文章<PMID: 33301246>一起在新英格兰发表的),整篇文件没有suspected case这种措辞,倒是有potential COVID-19 cases的这种措辞。我前后撸了一遍protocol,确定protocol里的potential case就是交FDA文件的suspected case。

那么我们继续看protocol里potential case的定义。原文说,任何时候,如果受试者发生了”急性呼吸道感染“(有发热、新发咳嗽或咳嗽加重、新发气促或气促加重、寒战、新发肌痛或肌痛加重、新发味觉或嗅觉消失、咽痛、腹泻、呕吐、乏力等症状),那么他们就会被认为是potential case,需要立即联系研究中心,采集中鼻甲鼻拭子用于分子学的SARS-CoV-2检测,如果有上述临床症状之一加上分子学检查确认的SARS-CoV-2阳性,即可确诊COVID-19 case。

至此我们搞清楚了,他们研究的”疑似病例“是没有影像学诊断的,也就是单凭症状在“疑似”。

那么问题来了,做疫苗的都知道,如果每次疫苗接种后7或14天(有的监管,比如中国的CDE,对某些种类的疫苗要求14天)内发生发热、疲乏、肌痛等流感样症状和接种部位红肿等局部症状,这些叫疫苗的reactogenicity (反应原性),是跟疫苗接种有关的,多见于接种后三天内,一般每次疫苗接种后,我们都会被监管要求观察疫苗的反应原性7/14天,这期间发生的流感样症状大概率是疫苗的反应原性所致,是需要研究者的判断和实验室诊断去鉴别的。

所以真正可能指向COVID-19 case的疑似病例是需要除外上述这段时间的。看FDA briefing document的原文,他们给出了这段时间高度怀疑是反应原性症状的case例数,疫苗组409例,安慰剂组287例,减去这些,疫苗组剩下的疑似病例是1185例,安慰剂组是1529例,除以疫苗组的接种人数21720,发生率5.45%,安慰剂组的接种人数21728,发生率7.04%,在万人的base上,这点差异其实蛮小的,不一定有统计学意义(我没看到统计学的数据)。

暂且不管这两个数字的差距是不是显著,这疫苗组5.45%和安慰剂组7.04%有上呼吸道症状,但核酸检测阴性的人群,他们有没有可能就是COVID-19的case但是鼻拭子PCR假阴性了?

当然有可能。

他们是不是被随意排除了?他们的存在就被Pfizer抹掉了?

怎么可能……

根据研究方案,此类受试者除了起病后三天内测核酸,起病后28-35天还有一次访视,这一次访视还需要抽血做immunogenicity(免疫原性)的检测。

至此,到底有没有感染SARS-CoV-2,到底有没有SARS-CoV-2的中和抗体和结合抗体,就见分晓了……(S抗体和N抗体你们需要分清楚啊亲,真的没测N抗体可以回头测的,20ml血呐,可以做多少ELISA……血没有这么快扔掉的)

事实上,这些上呼吸道感染且病原检测阴性的case里,只有两例是SAE,但都被DMC(独立于研究团队的外部专家)判定为非COVID-19 case,具体如下:

第一例胸部影像学没有改变,第二例有胸部影像学变化,但连续数次核酸阴性。我个人认为,第二例不排除真的是COVID-19,但要说所有的感冒样上呼吸道感染全部都是核酸假阴性而被研究团队掩盖的COVID-19 case也太扯了……

至于方案偏离,所有的major PD都要列给监管看的……根本瞒不了。FDA和EMA不是傻子。到时候复星用这个数据加上国内的免疫桥接数据申请中国BLA,所有的原始数据CDE也要看的……到时候CDE真批了你们是不是又要说CDE的屁股坐的歪?

核酸试剂盒(人用的赛佩的、罗氏的、雅培的)不靠谱全部都是假阴性?Pfizer故意掩饰结果骗EUA和BLA?Pfizer和FDA联合骗全世界?请让子弹飞一会……

没有证据就等证据、找证据,说FDA又坏又蠢的,所有的原始数据EMA那还有一份,等权威解读就好。听风就是雨得站队一点意思都没有,全世界的COVID-19疫苗产能都不够,我们应该希望事态朝好的方向发展,期盼着全世界的疫苗够用。

另外,这个副主编感觉不是很懂科学,至少不是很懂疫苗,竟然说出疫苗的保护效力计算应基于疑似病例这种反科学的话……WHO关于新冠疫苗的TPP写的很明白,大流行期间best case建议以prevent SARS-CoV-2感染为标准,base case建议以prevent COVID-19疾病为标准,而COVID-19疾病诊断一定是临床症状加上实验室证据。从来没有哪个疫苗是针对“症状“而不针对病原体的。

回到这个问题本身,如果BioNTech mRNA的三期真的有问题,有人做假,对欧美的影响是:

  1. 他们的疫苗产能缺口会进一步扩大,病毒会继续大流行而得不到控制;
  2. 辉瑞的股票下跌,Moderna和强生的股票上涨;
  3. 反疫苗组织会拿这个说事,继续鼓吹他们的观点,更多的人拒绝接种任何疫苗,除了新冠之外,更多别的疫苗(比如流感嗜血杆菌疫苗)也被家长们拒绝接种,使原本能被群体免疫保护的人群失去保护。

对中国的影响是,复星的股票会跌垮,国药、沃森的股票会涨。

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今天搬砖忙的一笔,本来真不想写这个问题的,但是陆陆续续有好几位朋友让我说说,我就简单说几句。

1. 我很早就知道Peter Doshi,我在之前的回答中有提到过他。他发的这个地方(BMJ opinion)算是一个博客,并不代表BMJ的立场,也不能算是科研论文,他发的文章本质上来说跟你在知乎上吹水是一个级别的。 你如果感兴趣的话,还能在BMJ opinion上查到他之前写的很多文章


2. 我看到一些回答是关于Peter Doshi这个人的讨论。Peter Doshi确实是美国著名的反疫苗人士(他以前就一直抨击流感疫苗),但他也是马里兰大学药学院的副教授(虽然并非医药或者免疫背景)。

我还是那个立场,无论一个人之前说过什么做过什么,与他这次观点是否正确是两码事,我支持各种观点的自由表达,只要有理有据。


3. 回到他的观点,这个计算方式是错的。

在辉瑞提交给FDA的原始报告中是这么说的「Among 3410 total cases of suspected but unconfirmed COVID-19 in the overall study population, 1594 occurred in the vaccine group vs. 1816 in the placebo group. 」

这三千多人并不是没做核酸检测,而是核酸检测未确诊(阴性),但Peter Doshi认为既然有症状则有可能是核酸检测出现了假阴性。而假定三千多人中大部分是假阴性,那么疫苗的有效性就会显著降低(他的原话:If many or most of these suspected cases were in people who had a false negative PCR test result, this would dramatically decrease vaccine efficacy)。


【在辉瑞146页的临床试验方案当中,有明确提到什么时候要做核酸检测。下面内容是自动翻译,感兴趣的可以去看原文。

https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdfpfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com

P55:在参与者参与研究的整个过程中,将通过监测COVID-19潜在病例来评估其疗效。如果参与者在任何时候出现急性呼吸道疾病(见8.13节),在本研究中,他或她将被视为可能患有COVID-19疾病。在这种情况下,参与者应与现场联系,应进行亲自或远程健康访问,并应按照SoA的规定进行评估。评估将包括鼻(中鼻甲)拭子,将在中心实验室使用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)测试,以检测SARS-CoV-2。

P94:如果研究人员认为症状更有可能是疫苗反应的,但要求参与者证明他们是SARS-CoV-2阴性,则可进行局部SARS-CoV-2检测。如果阳性,应将症状记录为潜在的COVID-19疾病;如果没有,则应将症状记录为AEs。】


所以如果按照Doshi采取的最极端的算法,这三千多疑似感染者都视为假阴性(他们确实接种了疫苗/安慰剂并且接种后感染了新冠病毒并出现症状但核酸检测都是假阴性),那么确实可以计算出疫苗有效率只有19%~29%。


但这种计算方法是不被认可的,任何一个新冠疫苗的独立评审委员会都不会采取这种算法。如何计算有效性是非常审慎的一个问题,辉瑞/biontech的数据披露已经非常详细了,这些数据也在FDA经过公开而全面的审核。

疫苗的有效率证据并不是孤立存在的,各种证据之间是环环相扣的。越是推翻过去认知的判断,越需要更加强有力的证据支持。


当然Peter Doshi的一个诉求是有道理的,就是让辉瑞/biontech公开原始数据,我认为这点应当予以支持。目前的数据已经非常全面了,对于大众评价一款疫苗已经绰绰有余。但是对于同行审议来说,只有接触到最原始的试验数据,才能更好地分析疫苗的优劣。

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