为何感染新冠病毒会失去嗅觉或味觉？

COVID-19对化学感官的影响研究到哪一步了？

在COVID-19大流行早期，研究人员就发现许多感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的人会失去嗅觉（即使没有表现出其他症状）；研究人员还发现，被感染的人可能也会失去味觉，以及其他由化学分子引发（如辣味）的感知能力，称为化学感觉（chemesthesis）。研究人员一直在研究此类现象，包括其成因、症状、持续时间以及康复情况。

近一年后，一些人仍然没有恢复这些感觉，对于一部分已经恢复的人来说，气味也变得有些混乱，Nature杂志对这一现象背后的科学问题进行了报道。

有多少COVID-19患者失去了嗅觉？

目前已有的多项研究中，失去嗅觉的COVID-19患者比例各有不同，但绝大多数研究表明，这确实是一种比较常见的症状。去年6月发表的一篇研究综述了8438名COVID-19患者的数据，发现41%的人曾报告经历过嗅觉丧失【1】。在8月发表的另一项研究中，伊朗德黑兰基础科学研究所研究员Shima T. Moein领导的一个团队对100名COVID-19患者进行了嗅觉识别测试，发现96%的受试者有或多或少的嗅觉功能障碍，其中18%的受试者嗅觉完全丧失【2】。

"很多情况下，这些COVID-19患者说他们突然失去了嗅觉"，这意味着该症状可能与COVID-19有关，Moein说。而且通常情况下，这种功能障碍是人们所描述的唯一的COVID-19症状，表明无论在轻症重症中均有出现，并且这种现象与病毒所引起的鼻塞机理完全不同。有研究人员表示，嗅觉丧失应该作为COVID-19的诊断标准之一。去年10月发表的一项研究发现，自我报告的嗅觉或味觉变化或可作为监测传染以及感染长度的标志，要比目前所聚焦的其他指标（如医院门诊或急诊室的人数）相对准确【3】。

为什么COVID-19患者会失去嗅觉？

虽然研究机制还不完全清楚，但目前的共识认为SARS-CoV-2可能感染了鼻内的神经元，进而导致了嗅觉丧失。此前研究人员首次发现COVID-19可能导致嗅觉丧失时，怀疑病毒可能感染了鼻子中的气味感知神经元，这些神经元向大脑中的嗅球发送信号，因此，病毒可能通过此种途径进入大脑。

然而，后续对COVID-19患者死亡后的研究发现，很少会在大脑中检测到病毒【4】。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院神经生物学家Sandeep Robert Datta领导的一个团队后来发现，支持鼻子中感觉神经元的细胞—sustentacular细胞，很可能作为病毒感染的靶细胞，感染后最终出现嗅觉丧失的症状【5】。

COVID-19如何损害大脑？

Datta及其团队进一步对SARS-CoV-2感染的宿主细胞进行探索，因为SARS-CoV-2是通过靶向细胞表面的ACE2受体实施感染过程，很多宿主细胞都有该受体，然而嗅觉感觉神经元没有。这可能说明了SARS-CoV-2感染的是支持细胞，使得神经元变得脆弱，因此，失去了相关功能；此外，COVID-19诱导嗅觉丧失可能也通过其他方式，如，意大利的一个研究小组表明，嗅觉和味觉丧失通常与炎症信号分子IL-6在血液中的水平增加同时发生【6】。而去年12月发表的一项对COVID-19患者死后的研究显示，COVID-19患者的嗅球中有明显的炎症迹象（如血管渗漏）【7】。

虽然研究者目前已对嗅觉丧失的相关机制有了一定的了解，但对SARS-CoV-2如何影响味觉和化学感觉却知之甚少。

"据我所知，目前对此项研究还未有突破性进展。"宾夕法尼亚州立大学食品科学教授John Hayes表示，他正在研究COVID-19对化学感觉的影响。味觉和化学感觉是有别于嗅觉的感官，这三种感官结合起来可以告诉人类食物或饮料有什么 "味道"。味觉主要依靠舌头上的味觉受体，而化学感觉则依靠感觉神经上的离子通道等机制，而后者对COVID-19的反应目前还没有充分得到研究。

受损的感官多久能恢复？

对于大多数人来说，嗅觉、味觉和化学感觉在几周内就能恢复。在去年7月发表的一项研究中，72%的具有嗅觉功能障碍的COVID-19患者报告说，他们在一个月后恢复了嗅觉，84%的味觉功能障碍患者也是如此【8】。伦敦盖伊和圣托马斯医院的耳鼻喉顾问Claire Hopkins团队也同样观察到了感官的快速恢复，他们对202名患者进行了一个月的跟踪调查，发现49%的患者表示在这段时间内完全恢复了嗅觉，另外41%的患者也表示嗅觉有所改善【9】。

但对于有些来说，症状可能会更加严重。有些人的感官功能障碍不会立刻得到缓解，并且会延续很长一段时间，这可能会导致一些后果，Hopkins表示。当一个人重新获得嗅觉时，气味往往会被认定为令人厌恶的，并且与他们记忆中的气味不同，这种现象被称为嗅觉倒错（parosmia）。

Hopkins说，对于这些人来说，一切闻起来都是令人厌恶的，这种影响可能会持续几个月，可能是因为嗅觉感觉神经元正在重新调整，因为正处在恢复当中。也有少部分患者嗅觉丧失维持了几个月，目前还不清楚为什么，Hopkins认为，此种条件下，SARS-CoV-2感染可能已经将嗅觉感觉神经元杀死。

永久性失去化学感觉有什么影响？

化学感官（嗅觉、味觉、化学感觉）和其他感官（如视觉和听觉）不同，其他感官的丧失很容易研究，化学感觉丧失研究的则较少，但研究人员知道，其后果依然很严重。其中一个影响是，它使人们容易发生食物中毒和火灾等危险，因为失去化学感官的患者较难发现食物变质以及烟雾的出现。2014年的一项研究发现，患有嗅觉丧失的人发生危险事件的可能性是没有失去嗅觉的人的两倍多（比如吃变质的食物等）【10】。

而更多的影响则无法衡量。"大多数人不承认嗅觉在他们生活中的重要性，—直到他们失去嗅觉，"Moein表示，无法欣赏食物的味道显然是一大损失，但其他感觉也很重要。例如，Hayes指出，如果父母不能通过 "新生儿的气味 "与孩子建立联系，他们也会感觉到遗憾。Moein还表示，嗅觉功能障碍可能也与抑郁症有关，但具体的生物学机制目前还不清楚。

是否有恢复这些感官的治疗方法？

由于缺乏相关的研究，目前来说几乎没有成熟的治疗方法。但其中的一种选择是或许可以通过嗅觉训练来恢复，即人们定期闻规定的气味来重新学习它们。Hopkins正在与英国安多弗的一家名为AbScent的慈善机构合作，向公众宣传这种训练方式。此前也有证据表明，它确实可以改善一些有嗅觉功能障碍的人的嗅觉功能，但似乎并不适合所有人【11】。现有的药物更加有限，Hopkins说。但对于处于COVID-19感染早期阶段的人来说，嗅觉丧失可能主要是由于鼻细胞的炎症导致的，在此种情况下，类固醇可能有一定帮助，Hopkins团队的初步试验也已经证明了这一点【12】。

在长期研究中，弗吉尼亚联邦大学的Richard Costanzo和Daniel Coelho正在开发一种嗅觉植入物—一种嵌入鼻子的装置，它将感知气味化学物质并向大脑发送电信号。然而该设备距离临床使用仍然遥遥无期。Coelho认为还有很多工作要做，研究人员还需要弄清楚植入物应该刺激大脑的哪些区域，这些都是后续需要解决的科学问题。

编译、撰文 | 一面

制版 | Matteo

原文地址：https://www.nature.com/articles/d41586-021-00055-6

参考文献：

1. Agyeman, A. A., Chin, K. L., Landersdorfer, C. B., Liew, D. & Ofori-Asenso, R. Mayo Clin. Proc. 95, 1621–1631 (2020).

2. Moein, S. T., Hashemian, S. M., Tabarsi, P. & Doty, R. L. Int. Forum Allergy Rhinol. https://doi.org/10.1002/alr.22680 (2020).

3. Pierron, D. et al. Nature Commun. 11, 5152 (2020).

4. Meinhardt, J. et al. Nature Neurosci. https://doi.org/10.1038/s41593-020-00758-5 (2020).

5. Brann, D. H. et al. Sci. Adv. 6, eabc5801 (2020).

6. Cazzolla, A. P. et al. ACS Chem. Neurosci. 11, 2774−2781 (2020).

7. Lee, M. H. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2033369 (2020).

8. Reiter, E. R., Coelho, D. H., Kons, Z. A. & Costanzo, R. M. Am. J. Otolaryngol. https://doi.org/10.1016/j.amjoto.2020.102639 (2020).

9. Boscolo-Rizzo, P. et al. JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. 146, 729–732 (2020).

10. Pence, T. S. et al. JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. 140, 951–955 (2014).

11. Boesveldt, S. et al. Chem. Senses 42, 513–523 (2017).

12. Vaira, L. A. et al. Rhinology https://doi.org/10.4193/rhin20.515 (2020).

【研究称32%中国新冠患者嗅觉或味觉失灵】冠病毒疾病的临床症状不仅包括干咳、发烧和气短，化学感知功能丧失也成了一项标志性症状。

英国查尔斯王子就是丧失嗅觉的新冠患者之一。6 月 16 日，查尔斯王子在探望国民保健署工作人员时透露，他自 3 月感染新冠病毒至今仍未完全恢复嗅觉和味觉。现年 71 岁的查尔斯王子在 3 月确诊新冠轻症。

查尔斯王子失去嗅觉并非特例。6 月 24 日，北京市第 131 场新冠肺炎疫情防控新闻发布会上，北京地坛医院副院长吴国安介绍，近期的病例中，有嗅觉改变的 33 人，味觉改变 21 人。据此前的媒体报道，在感染新冠病毒后，母亲可能闻不出婴儿尿布的味道，厨师可能无法分辨咖喱或大蒜的气味，还有人说他们无法闻到洗发水的甜香和猫砂的臭味。

据复旦大学附属上海市公共卫生临床中心卢洪洲教授牵头，联合复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来主任以及德国、法国等国际专家的一项最新研究，该症状在新冠患者中占据了较大比例，高达 41%，其中中国、德国和法国患者嗅觉或味觉障碍的发病率分别为 32%、69% 和 49%。

值得注意的是，不少患者根本没有意识到自己的嗅觉或者味觉减退，因此专家建议将嗅觉或味觉障碍纳入新冠排查标准。

6 月 16 日，这项研究发表在美国耳鼻咽喉头颈外科协会会刊《耳鼻咽喉头颈外科杂志》（Otolaryngology–Head and Neck Surgery）上。

图 | 论文截图。

中国发病率为 32%

这是一项国际多中心研究。394 名新冠确诊患者来自 5 家三级医院，其中上海 141 例，武汉 62 例，深圳 36 例，德国德累斯顿 39 例以及法国巴黎的 116 例。研究人员采用了嗅觉的视觉模拟量表和嗅觉障碍生活质量量表对这些患者进行了评估，并对上海的部分患者进行了丁香酚、乙醇和醋的嗅觉刺激测试。

结果发现，这些新冠核酸阳性患者中有 161 名嗅觉和 / 或味觉障碍患者，占比 41%。中国、德国和法国患者嗅觉或味觉障碍的发病率分别为 32%、69% 和 49%。

德国患者的嗅觉或味觉障碍的发病比例明显较高，对此，卢洪洲认为，嗅觉或味觉障碍的发病率可能因种族而异，也与病毒在各地区的变异发生有关联。

161 名嗅觉和 / 或味觉障碍患者的中位年龄为 39 岁，其中 92 名（57％）是男性，10 名（6％）是儿童。另外，10% 的患者在病程中的症状只有嗅觉或味觉障碍而没有其他症状，19% 的患者嗅觉或味觉障碍为首发症状。

在上海进行的嗅觉刺激测试中，90 名受试者中有 10 人嗅觉和 / 或味觉障碍，其中 8 名患者对 3 种刺激物都不能感知，而其他 2 名患者能察觉有刺激物，但无法分辨其类型。值得注意的是，这 10 人均报告自己此前并无嗅觉功能障碍。

图 | 研究人员在进行味觉测试。（供图：仇成豪）

为何会殃及嗅觉和味觉

新冠病毒感染为何会殃及嗅觉和味觉？科学家一直在关注并试图找到解释。

卢洪洲认为，新冠患者之所以会出现嗅觉和味觉障碍，主要和 ACE2（血管紧张素转换酶 2）和 TMPRSS2（跨膜丝氨酸蛋白酶 2）两种基因有密切关系，前者主要表达新冠病毒的宿主细胞受体，后者表达介导新冠病毒进入细胞的表面蛋白酶。它们在多种嗅觉上皮细胞类型中高度表达，正是这两种基因的表达促使病毒进入细胞，从而导致人体嗅觉出现障碍。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来医生指出，ACE2 基因不仅在肺部高表达，还在口腔黏膜和舌头上高表达，所以新冠病毒也容易影响味觉。同时也有研究发现新冠病毒在鼻腔内复制高，在症状出现后不久就检测到高病毒载量。

那么，这种嗅觉障碍和味觉障碍与感冒导致的感知障碍有和不同呢？论文第一作者、公共卫生临床中心口腔科副主任仇成豪告诉 DeepTech，两者的症状有差别。其一，新冠会导致嗅觉完全丧失；其二，可以不伴有鼻塞；其三，新冠症状可能没有感冒引起的其他上呼吸道症状表现。他认为，这是因为导致感冒症状的一般涉及鼻黏膜充血和水肿，而新冠引起可能和病毒侵袭化学感知受体有关。

此前，北京清华长庚医院耳鼻咽喉头颈外科副主任医师秦贺在接受科技日报记者采访时表示，引起成人嗅觉障碍最常见的原因是上呼吸道感染，如感冒、流感、肺炎等，引起这些疾病的病毒可暂时性或永久性损伤嗅区感觉上皮。不仅如此，新冠病毒还可对嗅觉传导通路的感受器和更高层的皮层区域产生破坏，引起嗅觉减退或嗅觉丧失，这或许可以解释查尔斯王子的嗅觉没有完全恢复的原因。

英格兰公共卫生署（Public Health England）已经在 5 月 18 日将嗅觉和味觉丧失作为新冠疾病的症状之一。据 BBC 报道，伦敦国王学院的研究人员表示，丧失嗅觉或味觉或许可以作为判断感染的辅助症状，但需要伴随咳嗽和发烧同时出现才能有效判断。

仇成豪则指出，实际调查中很多轻症患者嗅觉障碍和味觉障碍在核酸测试确诊前已经存在，甚至都有存在一个月之久的，这些患者后来经朋友提醒才发现自己真的闻不到味道。

伦敦国王学院流行病学教授教授蒂姆 · 斯佩克特（Tim Spector）对 BBC 表示，根据他们收集的数据来看，如果丧失嗅觉或味觉，还伴随有咳嗽或发烧等指标性症状一起出现，那么感染新冠肺炎的几率增加 3 倍。

相对于嗅觉失灵，味觉障碍发生例数较少，症状多为进食时无任何味觉。仇成豪说，嗅觉障碍和味觉障碍随访在没转阴之前就一直进行。这些患者一周内没有好转，在 10 天左右有少部分患者开始出现轻微好转。2 周左右，大部分患者基本可以闻到一些气味，但有部分患者出院时，还是什么气味都闻不到，“至今还有 2 名患者鼻子冲洗，药物，化学刺激等，还是闻不到”。

气味测试筛查可行吗？

论文共同第一作者、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院崔冲医生介绍，在轻症患者、普通型以及重型患者中，嗅觉或味觉障碍的发生率分别占到 54%、37%、17%，说明比起其他型新冠患者，轻症患者出现嗅味觉障碍的比例还是相对较高的。味觉障碍患者多伴有嗅觉丧失，嗅觉障碍可以单独发生。

舒易来医生说，值得注意的是，这些出现嗅觉或味觉障碍的新冠患者中 48% 为轻症患者，鉴于不少患者根本没有意识到自己的嗅觉或者味觉减退，因此专家建议将嗅觉或味觉障碍纳入新冠排查标准。

舒易来对 DeepTech 表示，这个建议目前来看是简单可行的，具体而言就是流行病学调查中增加 “嗅觉异常”“味觉异常” 等选项，只需受试者勾选即可。因为有的患者只有嗅觉或味觉障碍，或者是首发症状，所以流调增加嗅觉或味觉障碍一栏就显得更加重要。

不过，患者自我评估可能是不准确的，然而目前并没有简单、成熟的气味测试工具。舒易来认为，就目前来看，用酒精或醋等气味来进行化学感知测试，对于面向广大群众的大规模调查的可行性不大，用视觉模拟量表和嗅觉障碍生活质量量表也不合适大规模调查。

英国耳鼻喉科协会（ENT UK）在 6 月 9 日发表声明说，要谨慎采用以气味测试作为筛选新冠肺炎患者的工具之一。

这是因为人们已经呼吁在机场或购物中心采用气味测试，然而值得注意的是，非新冠病毒感染导致的嗅觉失灵在人群中一直存在，成年人有 20% 会有嗅觉失灵，这个数字在 75 岁以上老人更是高达 80%。英国耳鼻喉科协会给出的数据是，新冠阴性者中有 21.7% 存在嗅觉失灵。

另外一个数据是，约 10％的病例持续了 8 周的化学感觉丧失，这也不能反映其传染性和核酸测试是否转阴。

不过，嗅觉障碍和味觉障碍并不仅限于轻症患者。仇成豪介绍说，只是有的轻型患者除嗅觉障碍外没有其他临床症状表现，所以对于流行病调查的意义就更大。

英国耳鼻喉科协会认为，目前可取的方案是，一旦发现新发嗅觉丧失，就自我隔离，并进行验证性检验。