新冠疫苗第四針怎麼打？今後每年都要打加強針嗎？
從長遠看，人們接種疫苗的熱情
會慢慢降低，即便是
後續針對奧密克戎的二價疫苗上市
也主要是在“脆弱人群”中接種
迄今，全球累計感染新冠人數超5億，死亡人數超631萬，同時增長的還有疫苗接種量。據牛津大學Our World in Data平臺統計，截至6月17日，全球累計報告接種新冠病毒疫苗119.8 億劑。
南非已經歷了最新BA.4/5變異株的襲擊。從數據來看，在南非打過疫苗的人群中，重症率和死亡率遠遠低於那些沒打疫苗或沒有完全接種的人。與此同時，就在過去的一週，已接種過新冠疫苗的加拿大總理特魯多第二次確診感染新冠病毒。當地時間6月15日，接種了4針新冠疫苗的美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）所長安東尼·福奇博士新冠病毒檢測呈陽性。
“如今的新冠疫苗，已從預防感染轉變為預防住院、重症和死亡。現階段新增的感染者中，很多已是接種過疫苗或之前被感染過的人群，他們體內已經産生了一定水準的抗體。”美國耶魯大學全球健康政策與經濟學副教授陳希在接受《中國新聞週刊》採訪時表示，對於這部分人群而言，即便再次感染，症狀也並不嚴重。
基於原始病毒所研發的新冠疫苗，對奧密克戎各種變異株的作用在逐漸減弱。在此背景下，公眾關注的是新冠疫苗第四針該怎麼打？疫苗在終結新冠大流行的過程中將發揮怎樣的作用？
變異不斷，再次感染普遍存在
自去年11月在南非被首次發現後，奧密克戎便勢如破竹，以一己之力席捲全球。如今，奧密克戎各類變異株更是遍地開花，從最初BA.1、BA.2，一直演化到如今的BA.4/5。
近期，BA.2.12.1和BA.4/5的Omicron新亞型在美國、南非的流行率持續提升。在美國，雖然BA.2.12.1仍在佔據主導地位，但BA.4/5的佔比正逐漸上升。據美國疾病預防控制中心（CDC）每週的預估數據，截至6月11日，美國BA.4和BA.5的流行佔比分別為8.3％和13.3％，總計21.6％，這個合計比例在5月7日時還是1.0％，35天的差異達到20多倍。近28天，美國的新增病例數達297.26萬例。
以色列作為全球每人平均接種新冠疫苗數最高的國家，在今年4月24日摘下口罩不到2個月後，迫於BA.5的壓力，又在考慮恢復室內口罩令。隨著奧密克戎變異株BA.5在以色列佔比達到七成，以色列的日新增病例數再次突破1萬例。而在5月下旬，以色列的日新增一度降至2000例以內。當地時間6月19日，以色列報告10202人新冠核酸檢測呈陽性，陽性檢出率達到了27.9％。
BA.4/5分別於今年1月和2月在南非被首次檢測到，5月成為該國的主要毒株。有研究顯示，BA.4/5除了共用奧密克戎此前幾個亞型相同的突變，還具有不同的新突變，新突變讓其更能夠逃避人體已有的免疫系統，使接種過疫苗或已經感染過新冠病毒的人們重復感染。與此同時，一些研究通過動物模型預測，BA.4/5還可能會造成肺部感染。
香港大學生物醫學學院教授、病毒學專家金冬雁告訴《中國新聞週刊》，BA.4/5的傳染性可能比BA.1、BA.2要“強”一些，但“強”的程度有限。就病毒擴散速度而言，BA1、BA2最初流行時期可以用“風卷殘雲”來形容，而如今隨著疫苗覆蓋度率和自然感染人數的增加，BA.4/5毒株的擴散速度有所受限。“即便BA.4/5未來成為主流毒株，大部分感染者將屬於輕症，總體危害性並不高。”在金冬雁看來，就目前研究而言，BA.4/5的感染方式還以上呼吸道為主，可能導致肺部感染的説法不太靠譜。從世衛組織和美國疾病預防控制中心公佈的數據總體看來，BA.4/5的致病性基本上沒有增加。未來BA.4/5能否成為全球流行毒株，還是未知數。
據Global News報道，特魯多於2021年4月接種了第一針牛津-阿斯利康腺病毒新冠疫苗，同年7月接種了第二針莫德納疫苗，並於今年1月 4日接種了第三劑加強針。今年1月31日，當時已接種三劑新冠疫苗的特魯多證實他和他的一個孩子的病毒檢測結果呈陽性。如今，時隔僅4個多月，特魯多二次感染。
NIAID在一份聲明中説，現年81歲的福奇有輕微症狀，已接受過兩次強化治療，目前正在接受抗病毒藥物Paxlovid的治療。該聲明稱，此前福奇已經接種了四針新冠疫苗，其中包括兩劑加強針，而其接種的前兩針是莫德納疫苗。
目前，BA.4、BA.5已經成為葡萄牙的主導變異株，雖然葡萄牙的疫苗接種率超過85％，且在2021年底到2022年初剛剛經歷過奧密克戎BA.1、BA.2的大量感染，葡萄牙仍舊出現了新的一波感染浪潮，且陽性檢出率一度高達50.63％。新增死亡數也重新回到2022年1月~2月奧密克戎感染高峰時的水準。
6月14日，英國倫敦帝國理工學院發表在《科學》上的一項研究顯示，疫苗免疫産生的針對奧密克戎的保護效力，與個體是否曾被新冠病毒感染及毒株的種類有關。例如，某個人在新冠疫苗接種前曾感染過某個原始株，那他在接種三劑疫苗後産生的針對奧密克戎毒株的抗體滴度會顯著下降。也就是説，原始株感染降低了疫苗免疫及後來奧密克戎感染“喚醒”免疫應答的能力。該研究還證實，感染奧密克戎及其亞型並不能防止針對該毒株及其變種的再次感染，即自然感染並不能等同於天然疫苗。這也解釋了突破性感染和重復感染是奧密克戎變種疫情中的常見現象。
德國華裔病毒學家、埃森大學醫學院病毒研究所教授陸蒙吉告訴《中國新聞週刊》，從很多國家的數據來看，感染新冠的陽性率增加，但死亡率並未大幅增長。大部分人重復感染後，症狀並不嚴重，這個趨勢在今年較為明顯。
“現在整體情況和奧密克戎流行之前很不一樣。”在金冬雁看來，從這次香港的第五波疫情來看，80％的感染者都像福奇這樣發生了突破性感染，這些人此前都已接種過疫苗，大部分人都屬於輕症。
在香港第五波疫情中，從死亡率數據來看，接種0~3針疫苗對應的平均死亡率分別是3.04％、1.03％、0.17％、0.04％，其中接種兩針、三針科興疫苗死亡率分別為0.35％、0.06％，接種兩針、三針復必泰mRNA疫苗的死亡率分別為0.05％、0.03％。從感染率來看，未接種疫苗的人感染率高達30.9％，接種兩針疫苗的感染率仍超20％，接種三針疫苗的感染率下降至10％以下，其中接種三針復必泰mRNA疫苗對應的感染率為4.0％。
金冬雁説，香港疫情中，接種三針疫苗的人群死亡率和感染率都大幅下降。就預防感染而言，只打兩針顯然不夠，需要打第三針。在他看來，即便打了三針疫苗，只能相應降低感染率，不能完全防止感染。但打完三針的人就算感染了，自身也會快速産生抗體，所以能看到一些人的病程短、症狀輕、傳染性低，現有的檢測方法有時也很難測出來，對這樣的人就可以考慮縮短隔離期。
6月18日，中國疾病預防中心週報發表了復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏領銜的一項多中心、大樣本臨床隨訪研究成果。該研究納入上海本輪疫情中33816名無基礎疾病、或雖有基礎疾病但處於穩定期的非重症奧密克戎感染者。研究顯示，3萬多人當中有22人進展為重症，總體重症率為0.065％。相較于未進展為重症感染的患者，進展到重症感染者未接種疫苗比例為54.5％，高於前者的24.2％。
第四針該不該打？怎麼打？
隨著奧密克戎及其各種突變亞型所驅動的大規模感染在全球鋪開，原有新冠疫苗的有效性出現不同程度的下降。發表在《柳葉刀》的一項臨床試驗顯示，接種過兩劑強生腺病毒載體疫苗，再接種一劑輝瑞疫苗作為加強針後，25周後疫苗有效性降低至8.8％；即便接種三針輝瑞的mRNA疫苗，10周後，疫苗的有效性仍然不算高，降低為45.7％。而應對原始株病毒時，一針mRNA疫苗的有效率就高達90％。這樣情況下，越來越多國家已經開始計劃或啟動新冠疫苗第四針接種，包括日本、義大利、英國、以色列、新加坡、丹麥和智利等。隨著BA.5正在以色列佔據絕對優勢，以色列專家表示應該考慮包括為老年人和免疫功能低下的人提供第五針疫苗的可能性。
今年1月3日，以色列政府啟動對高危人群接種第四針輝瑞疫苗的項目，年齡達到60歲或存在免疫缺陷的人群，在打完第三針後間隔4個月就能接種。迄今為止，以色列已有超過70萬人接種了第四針輝瑞疫苗。
今年3月，以色列謝巴醫療中心發佈的一項研究結果中，超過125萬名60歲以上、且至少接受過三劑輝瑞疫苗的受試者數據被納入。研究結果顯示，接種第四劑輝瑞疫苗後，新冠感染率和重症率低於僅接種三劑疫苗。研究還表明，接種第四劑疫苗産生的防感染效果是短暫的，對防重症的效果沒有減弱。
值得注意的是，截至目前，在以色列接種的輝瑞疫苗第四針並非針對奧密克戎毒株專門研發。今年1月底，輝瑞/BioNTech曾對外透露，專門針對奧密克戎毒株的新冠疫苗啟動臨床試驗。但迄今為止，兩家公司尚未公佈相關實驗數據或結果。
“從打完疫苗，體內抗體的衰減速度來看，加強針需要每年都接種。”陳希説，但這並不是針對全年齡段接種。具體而言，在美國，如果距離第一次加強針接種 4 個月以上且年滿 50 歲，或 12 歲及以上患有免疫功能疾病，則滿足注射第二劑加強針的條件。目前，美國65歲以上和有基礎疾病的人群被建議接種第四針，接種最優時間是秋冬季節。陳希説，這是因為秋冬季也是流感高發期，接種第二劑加強針可以使醫療資源不至於承受太大負擔。而且，選擇這一時間節點，也因為接種者體內抗體已下降到一定程度，需要補強。
金冬雁指出，對於國內而言，接種三針滅活疫苗是一個基本盤。至於第四針要不要打、要打什麼，還要看具體數據的進一步披露，滅活疫苗尚沒有第四針的具體數據。而眼下當務之急是接種第三針，“國內第三針接種率都還沒有達到一個很高的水準”。
金冬雁説，如果後續將針對奧密克戎的二代疫苗作為第四針進行加強，效果自然是會比現有疫苗更好一些，因為屬於“對症下藥”。國內60歲以上老人和免疫缺陷人群可以考慮接種第四針，未來可能會發展到通過測體內抗體水準決定是否需要打。
國內一名不願具名的公衛專家向《中國新聞週刊》表示，據他了解，國內有幾條研發管線正在加緊研發針對奧密克戎毒株的新型二代疫苗，但不知能否趕在10月份前有結果。
5月31日，香港大學醫學院和國藥集團宣佈合作展開第二代奧密克戎毒株的疫苗臨床試驗，研究疫苗作為加強劑在成年人身上的安全性及免疫反應，目標招募1800名已接種兩劑或三劑滅活或mRNA新冠疫苗的成年志願者。據金冬雁了解，上述臨床試驗應該會在2~3個月後披露比較完整的數據，到時候剛好是秋冬季，這款疫苗有望能派上用場。
6月8日，莫德納公佈在研的針對奧密克戎毒株和原始毒株的二價疫苗臨床中期結果。研究結果顯示，這款疫苗作為第四針接種時，對奧密克戎毒株的中和抗體提升倍數比原始疫苗高出1.75倍。莫德納還提到，該疫苗作為加強針耐受性普遍良好，副作用與50微克劑量水準的原始疫苗相當。
從目前來看，國內老年人疫苗加強針的接種率還遠遠不夠。陳希認為，第四針疫苗更多的是針對那些存在感染高風險或者有基礎病的老人，後續針對奧密克戎毒株的二代疫苗研發進入臨床Ⅲ期，需要納入大量受試者。中國疫情控制住後，就會缺乏參與臨床試驗的人員，如果選擇到國外做臨床試驗，也存在種族差異、國外高風險及有基礎病的老年人群較少這樣的問題。
遭遇“瓶頸”的疫苗需求
與2021年火爆的市場行情不同，今年全球疫苗行業正在經歷供應過剩的“關口”。在美國，如今大量新冠疫苗被扔進了垃圾桶。迄今為止，美國最大的藥粧店連鎖企業CVS浪費了近1180萬劑疫苗，沃爾瑪分銷的約1000萬劑被扔掉。此外，俄克拉何馬州丟棄了超過110萬劑新冠疫苗。陳希表示，目前，美國疫苗企業的産能過剩，疫苗在很多社區覆蓋率已經飽和，進而出現大量疫苗浪費。
4月11日，分析機構Airfinity Ltd在官網發文稱，自2022年初以來，全球疫苗接種率迅速下降。該機構將今年新冠疫苗的全球銷售額預測從808億美元下調至641億美元，並預測，今年的年需求量為60億劑，到2023年下降到20億~40億劑。
截至目前，科興的新冠疫苗年産能已達到20億劑以上。據國泰君安研報披露數據，2022年，國藥的新冠疫苗産能能達到70億~80億劑，康希諾和智飛今年的産能規模分別為5億~7億劑、3億~6億劑。
目前，大多數疫苗資源集中在經濟條件較好的國家，非洲等國家目前完成免疫接種的人數十分有限。非洲疾控中心6月10日發佈的最新數據顯示，只有約17.3％的非洲人口完成2劑疫苗的接種。
“新冠疫苗在疫情暴發早期更為重要。以非洲為例，目前該地區95％的人體內都産生了新冠病毒抗體，如果現在還是向他們提供針對原始毒株研發的疫苗，意義並不大。而且對當地人而言，新冠已不是他們最主要的議題。”陸蒙吉説。
“全世界疫苗的接種狀態和進度是不同的。”金冬雁説，現在國外疫苗需求已到了瓶頸期，歐洲一些地方已開始停止接種疫苗。這些國家，疫苗覆蓋率高加上防疫措施放開，使得人群中免疫屏障水準較高。對非洲等地方而言，雖然疫苗完全接種水準低，但當地的自然感染率很高。
“中國的情況又很不一樣，國內目前疫苗的三針接種率還不高，自然感染率也不高，疫情一旦再次大規模暴發，那些沒打疫苗的人群或者有基礎病的人群，仍面臨較高的重症或死亡風險。”在金冬雁看來，目前接種疫苗仍是對抗新冠病毒最有效、最划算的方式。當國內三針接種率達到90％以上時，政策調整的可能性就會更大。
陳希分析， 現在疫苗企業更多的是在觀望。當伴隨著新變種凸現、病死率上升等因素時，新冠疫苗相應市場規模自然會增長，廠家通過基因測序對疫苗進行調整和大手筆研發，否則企業大概率會選擇“按兵不動”。
當地時間6月15日，美國食品和藥物管理局批准為6個月至5歲兒童接種輝瑞及莫德納研發的mRNA新冠疫苗，這意味著將新冠疫苗的接種群體擴展至全美約1900萬嬰幼兒和學齡前適用兒童。但陳希認為，這一市場是有限的。他透露，美國曾做過一項內部調查，願意給5歲以下孩子接種新冠疫苗的家長不到三分之一。
“在德國，針對奧密克戎的二價疫苗預計會在今年9月份出來，不過後續不太可能大規模全民接種。”陸蒙吉認為，如果錯過這個時間節點，即便後續疫苗上市了，意義和價值也會大打折扣。在陸蒙吉看來，上述二代疫苗出現後，肯定會對市場起到推動作用，但長久來看，這種作用會逐漸淡化，因為新冠病毒造成的影響會逐漸減小。“對大部分人而言，可能最多打第四針就到上限了”。
“大量資本涌入的疫苗市場更像一種曇花一現的階段性事物，如果技術本身沒什麼長期競爭力的話，對這些疫苗廠家而言，這波紅利早晚都會消散。對那些産能已經到達一定水準的企業而言，在需求不斷縮減的趨勢下，受損無疑是巨大的。”陸蒙吉説。
不少觀點認為，新冠疫情最終可能會走向一種地方性疾病。在張文宏等領銜開展的大樣本研究中提到，面對具有超強傳播性的奧密克戎毒株，重要一點是識別輕症患者，找出脆弱人群，並對脆弱人群採取一系列保護措施，包括疫苗的充分覆蓋、在流行期對脆弱人群的特殊保護做到位等，就有可能顯著地持續降低脆弱人群的重症率與病死率，將奧密克戎的傷害降到更低。
