▎药明康德内容团队编辑
编者按：睡眠占据了我们每个人近1/3的生命。睡眠障碍反映了多种不同性质的疾病，也与高血压、糖尿病等慢病的发生发展息息相关。
近日，《柳叶刀》重磅上线睡眠系列论文，强调睡眠障碍普遍且影响深远，是一个未被充分重视的公共卫生问题。这些文章系统阐述了睡眠障碍所涵盖的多种健康问题及其诊疗选择。药明康德内容团队“医学新视点”将对此进行系列报道。
我们每天都处在睡着和清醒来回交替的状态，这是24 h生理节律的表现。不过这种表现通常受到当前的生活环境、工作或社交安排、光照模式和生物因素变化的干扰，不仅会影响睡眠时间，还会影响我们的身心健康。本系列文章其中1篇探讨了关于“昼夜节律和睡眠时间紊乱”的主题内容。
截图来源：《柳叶刀》官网
睡眠时机的决定因素
现实世界中，人们的睡眠时间长短与社会时间安排、明暗暴露、遗传因素、性别、发育年龄等有关。
一般来说，与个人有工作或有学业安排的日子相比，非工作日的入睡时间更晚，睡眠持续时间更长。不同人群之间的差异可能相当大，特别是在没有社会约束的情况下，极端早睡者和极端晚睡者的入睡时间相差达10 h。
此外，相关家庭研究表明，高达50%的首选睡眠时间差异可能是遗传的结果。
新生儿一般从3个月左右开始出现昼夜睡眠-觉醒和褪黑激素节律。青春期女性入睡时间最晚的年龄约在20岁，之后入睡时间逐渐提前；而青春期男性约在21.5岁达到最晚入睡时间。
在没有电灯的时代，人们的起床时间往往与日出时间一致。而在现代社会中，睡眠时间主要与钟表时间一致，与工作或社交安排有关，几乎没有季节性变化。
尽管在一定程度上受到主观意识的影响，但入睡时间、睡眠持续时间和睡眠结构，以及我们入睡的容易程度，都是由位于视交叉上核的中央起搏器的昼夜节律相位调节的。
导致昼夜节律紊乱的外因和内因
睡眠时间的紊乱与内外部因素有关。
外部因素
1）外在社会和环境影响：特殊工作时间是一个典型的例子。夜间工作需要将清醒、光照和食物摄入转移到夜间，将睡眠、黑暗和禁食转移到白天。人体的昼夜节律系统和相关的生理节律并不容易适应这些变化。
2）昼夜节律紊乱的另一个普遍存在的外在原因是：暴露在人造光下的时间增加，暴露在日光下的时间减少。人造光允许光周期延长到夜晚，影响人们的昼夜节律系统。人们通常晚上需要借助人造光来进行一些活动，导致入睡时间后延，但第2天，他们仍需要按时上班或上学，所以睡眠时间相对延迟及减少，这对健康有不良的影响。
人体的内在机制可以影响昼夜节律的所有层次结构。个体间对光敏感的相当大的差异范围表明，一些个体更容易受到光对昼夜节律系统的影响，这些差异与年龄、性别、生物钟类型、遗传多态性等有关。
昼夜节律睡眠-觉醒紊乱的诊断及分型
昼夜节律睡眠-觉醒紊乱可以通过临床访谈、睡眠日记和睡眠活动记录来进行诊断和治疗。如：
1）可用的筛查问题，如：在周末或假期中，你通常什么时候睡觉，最后醒来是什么时候？你觉得一天中什么时候精力最充沛？
2）了解神经精神障碍患者的昼夜节律睡眠-觉醒障碍的可能诊断，包括脑损伤、双相情感障碍、精神分裂症、帕金森病和痴呆症等，在这些患者中，昼夜节律的睡眠-觉醒疾病的诊断可能被忽略。
3）考虑鉴别诊断和合并症诊断，尤其是失眠、抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍和强迫症。
4）获取至少7天（最好更长）的预期每日睡眠日记或腕关节活动图，包括学校或工作晚上和空闲的晚上；如果怀疑有非24 h睡眠-觉醒节律紊乱，至少需要2周的睡眠日记或活动记录（最好更长）；如果患者无法完成自己的睡眠日记，则需要护理人员记录。
昼夜节律睡眠-觉醒紊乱包括4种类型，即睡眠-觉醒期延迟紊乱、睡眠-觉醒期提前紊乱、非24 h睡眠-觉醒节律紊乱以及不规律睡眠-觉醒节律紊乱。
1)睡眠-觉醒期延迟紊乱
睡眠-觉醒期延迟紊乱患者在社交时间难以入睡，在工作或上学的日子里很难醒来。患病率估计因样本和诊断标准而异，一般人群的患病率为0.17%~1.53%，青少年患病率为3.3%~7.3%，40岁~64岁的患病率降至0.7%。
有研究显示，睡眠-觉醒期延迟紊乱患者的褪黑激素出现时间较晚。此外，昼夜节律期本身受到睡眠-觉醒行为和光照时间的相互影响；因此，影响睡眠延迟的行为因素（如睡眠发作性失眠）也可能导致昼夜节律延迟。
2)睡眠-觉醒期提前紊乱
与睡眠-觉醒期延迟紊乱相反，睡眠-觉醒期提前紊乱患者一般晚上很难醒来，且早上醒来太早。既往认为这种情况极为罕见，不过最近保守的患病率估计为0.04%~0.25%，老年人和痴呆症患者的患病率可能最高。
有些人可能会发现，睡眠时间提前更符合社会和职业安排，因此患者不太可能寻求治疗。
3)非24 h睡眠-觉醒节律紊乱
非24 h睡眠-觉醒节律紊乱在盲人和视力正常的个体中均有发生。大多数盲人保持与社会一致的稳定24 h睡眠-觉醒规律，并且随着昼夜睡眠-觉醒倾向节律与强制睡眠周期的出入，他们会出现周期性失眠和白天嗜睡。
视力正常人群中非24 h睡眠-觉醒节律紊乱的患病率尚不清楚，但诊断可能具有挑战性，而且可能认识不足，特别是在精神障碍人群中。
4)不规律睡眠-觉醒节律紊乱
不规律睡眠-觉醒节律紊乱的特征是不连续且不可预测的休息-活动曲线，是大多神经精神障碍（包括精神分裂症、自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病）的常见症状。
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睡眠昼夜节律紊乱对健康的影响
昼夜节律紊乱与癌症、代谢性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、睡眠障碍和神经精神障碍的发展有关。
长期需要轮班尤其是夜班工作的人是昼夜节律紊乱的典型研究对象。研究发现，这类人睡眠减少，容易发生胃肠道紊乱。此外，昼夜颠倒加上睡眠不足会让事故风险增加40%~100%。倒班工作的人患乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、2型糖尿病、冠心病和抑郁症的风险增加约20%~35%。
此外，入睡时间、睡眠持续时间和质量以及白天能量、活动和食欲的紊乱，是一系列神经精神障碍的突出症状。据报道，睡眠-觉醒期延迟紊乱与抑郁症、双相情感障碍、强迫症和注意力缺陷多动障碍之间存在强烈的关联。睡眠-觉醒期延迟紊乱和非24 h睡眠-觉醒节律紊乱患者常伴有社交恐惧症。
而在阿尔茨海默病的早期临床前阶段，患者就有休息-活动碎片化的迹象；纵向研究还表明，行为节律的更大破坏是发展为痴呆或帕金森病的危险因素。因此，昼夜节律紊乱可能是神经退行性变和认知功能下降的共同机制途径。
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应用昼夜节律原理治疗昼夜节律睡眠-觉醒紊乱
1.时间疗法是一种改善延迟睡眠-觉醒期紊乱患者睡眠时间的策略，方法是每天将睡眠时间推迟3 h，直到达到预期的就寝时间。
2.一些证据表明，夜间光疗法可以治疗睡眠-觉醒期提前紊乱。对痴呆症和精神障碍光疗的系统回顾和荟萃分析普遍发现，夜间强光疗法对睡眠、昼夜节律、心理和行为结果有积极影响，不过该类研究持续时间短、样本量小。
3.外源性褪黑素具有促进睡眠的作用，在白天和傍晚早些时候，当内源性褪黑素没有分泌或分泌非常低的时候，这种作用更加明显。然而，褪黑素也具有时间生物学作用，对昼夜节律相位的影响与光的作用相反。
在下午晚些时候或傍晚早些时候给予低剂量、快速释放的褪黑素可诱导睡眠-觉醒倾向节律的最大相位提前；清醒时给药会导致最大的相位延迟，尽管绝对幅度很小。
建议在睡眠开始前1 h~3 h服用褪黑素；当需要保持警觉时，建议患者不要服用褪黑素。褪黑素受体激动剂主要包括：雷美尔通（ramelteon）、阿戈美拉汀（agomelatine）和他司美琼（tasimelteon）。
结论
睡眠-觉醒时间的昼夜节律生物学与更广泛健康的相关性越来越明显。昼夜节律系统面临的挑战包括：白天光照不足、夜间光照过多以及长期倒班工作，导致睡眠时间错乱、昼夜节律振幅降低等。
昼夜节律紊乱不仅导致昼夜节律睡眠-觉醒紊乱的发生，还会导致广泛疾病的发展（尽管机制尚未完全阐明），包括心脏代谢和炎症疾病、癌症、情绪功能障碍和认知功能障碍。
临床中，需要更多研究睡眠时间缩短和碎片化如何介导昼夜节律功能紊乱和疾病之间的关系，以及针对睡眠和昼夜节律维度的治疗。针对褪黑素等的新型药物在治疗方面显示出前景。我们同时要增加对每天24 h的生理变化的关注，以提高对人类疾病的理解、认识和治疗。