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疫苗的发展
古装偶像剧中有很经典的情节：一座城池突发瘟疫，男女老少皆不能幸免。然后男主或者女主配置的药有神效，救下了所有的人，皆大欢喜。而天花，一种古老的烈性传染病，就是元凶的原型。
天花对于原来的人是噩梦一般的存在，欧洲大陆因它而丧生的以亿为单位计算。而天花疫苗的诞生，历史上一位叫爱德华∙琴钠的医生便不能不被提及。
这是一个很经典的故事，很多人应该看过或者听过。而且还是特别典型的观察现象→发现问题→提出假设→验证假说→得出结论科学研究过程。
当时天花依旧在欧洲大陆肆掠，爱德华∙詹钠医生偶然从当地人那里知道了挤奶女工不会受到天花影响（观察现象）。通过在当地的走访和调查，了解到染上牛痘后就再也不会得天花（发现问题）。他意识到牛痘可能解决天花这个大问题，于是决定进行检验（提出假设）。随后就是大胆的求证，他从挤奶女工的牛痘取了一些脓液，接种给了一个小男孩。小男孩发烧了但是没有大碍。随后给他接种了天花，发现没有发病。他又给自己儿子做了试验，儿子也产生的免疫力（验证假说）。他实验成功后，发表了牛痘接种的研究论文《牛痘病病因及影响探讨》，开启了疫苗的时代（得出结论）。
那个时候列文虎克已经发明了显微镜，观察到了微生物。著名的微生物学家巴斯德也发现了微生物对人们生活的影响，在受到爱德华∙詹钠医生启发后，对炭疽热疫苗进行了改进，制成人工减毒炭疽活疫苗，并使用类似方法，研制出了可抵御狂犬病和家禽霍乱病的疫苗。之后的疫苗研究更是成就非凡，给人类抵御疾病做出巨大的贡献。
疫苗的类别
疫苗发展至今已有数百年的历史，目前可以将疫苗分为三代。
第一代：传统疫苗
第一代疫苗有减毒疫苗和灭活疫苗。从减毒活疫苗的研制到灭活疫苗的应用，科学家们花了很长一段时间去探究为什么疫苗能够有效抵御疾病。虽然它们年龄很大，但也研究的最为透彻，目前而言安全性相对高。优缺点见下表。
第二代：基因工程疫苗
随着技术的发展，研究越来越深入，重组技术被运用到疫苗的研发上。第二代疫苗主要包括基因工程亚单位疫苗、合成肽疫苗、重组基因工程活疫苗。1982年，研究出的首个基因工程亚单位疫苗今仍是大家公认的标准乙肝疫苗。优缺点见下表。
第三代：核酸疫苗
新型冠状病毒的爆发，让疫苗的种类走入大众的视野。COVID-19疫苗类型主要有减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗及减毒。辉瑞的新冠疫苗就是RNA疫苗，我国国药集团的新冠疫苗则属于灭活疫苗。两种疫苗的技术目前各有优劣势，灭活疫苗困于持续免疫时间，mRNA疫苗则因为未知的潜在风险。但第三代疫苗成果可喜，期待进一步证明其效力和安全性的数据。优缺点见下表。
将常见被批准用于人类的疫苗制备方式，优缺点梳理了一下汇总成表。若有缺漏，敬请指正。
疫苗可分为减毒活疫苗、灭活疫苗、抗毒素、亚单位疫苗（含多肽疫苗）、载体疫苗、核酸疫苗等。
减毒活疫苗（live-attenuated vaccine）
由减毒或者无毒的病原微生物制成。常用的活疫苗有卡介苗（BCG）、牛痘、麻疹和脊髓灰质炎疫苗等。活疫苗进入机体后可生长繁殖，在体内留存时间长，因此，对机体免疫作用强，除诱导体液免疫外，还可诱导细胞免疫，在全身和局部产生免疫效果，且接种量小，一般只需接种一次。减毒活疫苗的潜在优势在于它还可导致减毒株在易感者之间的水平传播，这种传播可能会增加人群的是实际免疫覆盖率，但问题是水平传播同样可能增加了减毒株恢复毒力的可能性。因此，对于有可能产生水平传播的疫苗减毒株，必须实施严格监测。免疫缺陷者或者孕妇一般不宜接种活疫苗。（《流行病学第7版》）
多具有超过90%的效力，其保护作用通常延续多年。它的突出优势是病原体在宿主复制产生一个抗原刺激，抗原数量、性质和位置均与天然感染相似，所以免疫原性一般很强，甚至不需要加强免疫。这种突出的优势同时也存在潜在的危险性：在免疫力差的部分个体科引发感染；突变可能恢复毒力。后者随着对病原毒力分子基础的认识可更合理地进行减毒，可能使其减毒更为确实且不能恢复毒力。
灭活疫苗（inactiwated vaccine）
选用免疫原性强的病原体，经人工培养后用理化的方法灭活而制成。灭活的疫苗在机体内不能生长繁殖，因此免疫作用弱，要获得强而持久的免疫效果，需经多次接触，且量较大。灭活疫苗只可诱导机体产生特异性抗体，不能诱导细胞免疫反应，因此免疫效果有一定的局限性。但灭活疫苗具有稳定、易保存、有效期长等特点。由全菌或病毒制成的灭活疫苗因其组分复杂而副作用较大。（《流行病学第7版》）
采用的是非复制性抗原（死疫苗），因此，其安全性好，但免疫原性也变弱，往往必须加强免疫。需要注意的是，并不是所有的病原体经灭活后均可以成为高效疫苗：其中一些疫苗是高效价的，如脊灰灭活或者甲肝灭活疫苗；其他则是一些低效、短持续期的疫苗，如灭活后可注射的霍乱疫苗，几乎已被放弃；还有一些部分灭活疫苗的效力低，需要提高其保护率和免疫的持续期。
类毒素疫苗 （toxoid）
将细胞外毒素用0.3%~0.4%甲醛处理脱去其毒性，保存其免疫性，能刺激机体产生保护性免疫的制剂，此类制剂在体内吸收较慢，能较长时间刺激机体，使机体产生高滴度抗体，增强免疫效果。类毒素在预防由外毒素引起的传染病中起重要作用。（《流行病学第7版》）
当疾病的病理变化主要是由于强力外毒素或肠毒素引起时，类毒素疫苗具有很大的意义，如破伤风和白喉的疫苗。当前使用的类毒素疫苗多采用传统技术制造。这些疫苗如白喉和破伤风疫苗含有很多不纯成分，将毒素变为类毒素的甲醛处理过程也导致与来自培养基的牛源多肽交联，导致产生不必要的抗原。
亚单位疫苗（subunit vaccine）与多肽疫苗
去除病原体中与激发保护性免疫无关甚至有害的成分，提取病原体中可刺激机体产生保护性免疫的抗原成分制备而成的疫苗即为亚单位疫苗。如从乙型肝炎病毒表面抗原阳性者血浆中提取表面抗原，可制成乙型肝炎亚单位疫苗；提取百日咳杆菌的丝状血凝素（FHA）等保护性抗原成分，可制成无细胞百日咳亚单位疫苗，其内毒素含量仅为全体疫苗的1/2000，副作用明显减少，而免疫效果相同。（《流行病学第7版》）
亚单位疫苗，即通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。亚单位疫苗是将致病菌主要的保护性免疫原存在的组分制成的疫苗，也叫组分疫苗。在大分子抗原携带的多种特异性的抗原决定簇中，只有少量抗原部位对保护性免疫应答起作用。通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗，称为亚单位疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白质，避免产生许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。亚单位疫苗的不足之处是免疫原性较低，需与佐剂合用才能产生好的免疫效果。
20世纪70和80年代，在裂解疫苗的基础上，又研制出了毒粒亚单位和表面抗原（HA和NA）疫苗。通过选择合适的裂解剂和裂解条件，将流感病毒膜蛋白HA和NA裂解下来，选用适当的纯化方法得到纯化的HA和NA蛋白。亚单3月10日，中国科学院微生物研究所与合作企业联合研发的重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）在中国国内紧急使用获得批准，成为国内第四款获批紧急使用的新冠病毒疫苗，也是国际上第一个获批临床使用的新冠病毒重组亚单位蛋白疫苗。英国在临床疫苗试用中，证实了免疫效果与裂解疫苗相同，并可用于儿童。1980年英国首次批准使用，而后扩展到其它国家。
DNA重组技术使得获取大量纯抗原分子成为可能，与以病原体为原料直奔的疫苗相比在技术上发生了革命性的变化。从效果上看，有些亚单位疫苗，在低剂量就具有高免疫原性。
肽疫苗通常由化学合成技术制造，其优点是成分更加简单，质量更容易控制。
亚单位疫苗包括：重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）
合成疫苗（synthetic vaccine）
将能诱导机体产生保护性免疫的人工合成的抗原肽结合于载体上（常用脂质体），再加入佐剂而制成的疫苗即为合成疫苗。其优点是：一旦合成即可大量生产，且无血源性免疫传染的可能性。但合成肽分子小，免疫原性弱，常需交联载体才能诱导免疫应答。（《流行病学第7版》）
结合疫苗（conjugate vaccine）
人们早已利用细菌荚膜的抗吞噬作用，提取细菌荚膜多糖制成疫苗，但其属于T细胞非依赖性抗原，可直接使B细胞产生IgM类抗体，不产生T细胞介导的细胞免疫，故免疫效果较差。近年来将荚膜多糖的水解物连接于白喉类毒素，制成结合疫苗，使其成为T细胞依赖性抗原，引起T、B细胞联合识别，B细胞产生IgG类抗体，提高了免疫效果。目前已获准使用的结合疫苗有b型流感杆菌、脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌疫苗。（《流行病学第7版》）
将抗原基因以无害的微生物作为载体进入体内诱导免疫应答，其他特点是组合了减毒活疫苗强有力的免疫原性和亚单位疫苗的准确度两个优势。本类疫苗的显著优势是可以再体内诱导细胞免疫。在试验中使用的重要载体有牛痘病毒的变体、脊髓灰质炎病毒、禽痘病毒、腺病毒、疱疹病毒、沙门氏菌、志贺氏菌等。
核酸疫苗也称之为DNA疫苗或裸DNA疫苗
基因工程疫苗：（1）重组抗原疫苗（recombinant antigen vaccine):是利用DNA重组技术制备的只含保护性抗原的纯化疫苗，不含活病原体和病毒核酸，安全有效，成本低廉。如目前用的乙型肝炎疫苗即为乙肝病毒表面抗原重组疫苗，口蹄疫疫苗和莱姆病疫苗也属于此类。（2）重组载体疫苗（recombinant vector waccine):是将编码具有保护性免疫作用的抗原基因（目的基因）与载体（减毒的细菌或病毒株）重组后导入宿主细胞，目的基因的表达产生大量相应抗原。目前常用的载体是豆苗病毒，已用于甲型和乙型肝炎、麻疹、单纯疱疹等疫苗的研制。（3）DNA疫苗（DNA vaccine）：用编码有效免疫原的基因重组直接接种，使机体表达保护性抗原并获得特异性免疫。其优点是：制备简单、耗费较低；在体内持续时间长，免疫效果较好。此类疫苗尚未面世，目前正在研制的此类疫苗包括疟疾、流感、轮状病毒、HIV等。（4）转基因植物疫苗（transgenic plant waccine）:将目的基因导入食用植物（如番茄、马铃薯、香蕉等）细胞基因组中，植物可食用部分将稳定表达目的基因产物，人和动物通过摄食而获得免疫。此类疫苗尚在初期研制阶段。（《流行病学第7版》）
核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA或RNA）直接导入动物体细胞内， 并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白， 诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答， 以达到预防和治疗疾病的目的。
核酸疫苗（nucleic acid vaccine），也称基因疫苗（genetic vaccine），是指将含有编码的蛋白基因序列的质粒载体，经肌肉注射或微弹轰击等方法导入宿主体内，通过宿主细胞表达抗原蛋白，诱导宿主细胞产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。
核酸疫苗是利用现代生物技术免疫学、生物化学、分子生物学等研制成的，分为DNA疫苗和RNA疫苗两种。但目前对核酸苗的研究以DNA疫苗为主。DNA疫苗又称为裸疫苗，因其不需要任何化学载体而得此名。DNA疫苗导入宿主体内后，被细胞（组织细胞、抗原递呈细胞或其它炎性细胞）摄取，并在细胞内表达病原体的蛋白质抗原，通过一系列的反应刺激机体产生细胞免疫和体液免疫。
它与活疫苗的关键不同之处是编码抗原的DNA不会在人或动物体内复制。核酸疫苗应包含一个能在哺乳动物细胞高效表达的强启动子原件例如人巨细胞病毒的中早期启动子；同时也需要含有一个合适的mRNA转录终止序列。肌内注射后,DNA 进入胞浆,然后到达肌细胞核,但并不整合到基因组。作为基因枪方法的靶细胞,肌细胞和树突状细胞均没有高速的分裂增殖现象,它们与质粒也没有高度的同源性,故同源重组可能性较小。与其他种类疫苗相比,核酸疫苗具有潜在而巨大的优越性:一是 DNA 疫苗是诱导产生细胞毒性T细胞应答的为数不多的方法之一;二是可以克服蛋白亚基疫苗易发生错误折叠和糖基化不完全的问题;三是稳定性好,大量变异的可能性很小,易于质量监控;四是生产成本较低;五是理论上可以通过多种质粒的混合物或者构建复杂的质粒来实现多价疫苗;六是理论上抗原合成稳定性好将减少加强注射剂量,非常少量(有时是毫微克级)的 DNA 就可以很好的活化细胞毒性T 细胞。
理论上核酸疫苗也存在潜在的问题或者副作用。第一,虽然与宿主 DNA 同源重组的可能性很小,但随机插人还是有可能的,目前还没有关于这个问题的定量数据,其是否诱导癌变仍然是一个值得关注的问题。第二,不同抗原或不同物种 DNA 疫苗的效价不同,应正确评价人用疫苗在模型动物的效应。第三,机体免疫调节和效应机制有可能导致对抗原表达细胞的破坏,导致胞内抗原的释放,激活自身免疫。第四,持续长时间的小剂量抗原刺激可能导致免疫耐受,从而导致受者对抗原的无反应性。但至今为止的实践中,尚未发现这些潜在的副作用。
与传统的灭活疫苗、亚单位疫苗和基因工程疫苗相比，核酸疫苗具有如下优点：
1 免疫保护力增强
DNA接种后蛋白质在宿主细胞内表达，直接与组织相容性复合物MHCI或II类分子结合，同时引起细胞和体液免疫，对慢性病毒感染性疾病等依赖细胞免疫清除病原的疾病的预防更加有效。
2 制备简单，省时省力
核酸疫苗作为一种重组质粒，易在工程菌内大量扩增，提纯方法简单，且可将编码不同抗原基因的多种重组质粒联合应用，制备多价核酸疫苗，这样可大大减少人力、物力、财力以及多次接种带来的应激反应。
3 同种异株交叉保护
这是基因疫苗的最大优点之一。在制备基因疫苗时，可通过对基因表达载体所携带的靶基因进行改造，从而选择抗原决定簇。
4 应用较安全
接种核酸疫苗后，蛋白质抗原在宿主细胞内表达，无因毒力返祖或残留毒力病毒颗粒而引发疫病的危险，也不会引起对机体的不良反应。
5 产生持久免疫应答
免疫具有持久性，一次接种可获得长期免疫力，无需反复多次加强免疫。Wolff等报道，在注射后19个月仍可检测到外源基因相当数量的表达。
6 贮存、运输方便
核酸疫苗的质粒DNA稳定性好，便于贮存和运输，无须冷藏。
7 可用于防治肿瘤
CTL应答也是机体杀死癌变细胞的有效清除途径。若能找到在细胞恶性转化过程中的关键蛋白，就能制备肿瘤的CTL疫苗。该基因疫苗接种后，可诱发机体产生CTL免疫应答，对细胞的恶变进行免疫监视，对癌变的细胞产生免疫应答，从而为癌症的预防和免疫治疗提供强有力的新式武器。