渐冻症（ALS）也叫运动神经元病（MND）概述

“渐冻症“是“肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosisALS)的俗称,罹患该症的患者也被称为“渐冻症状”，这是一种神经系统疾病。支配肌肉运动的神经元慢慢变性、死亡,肌肉随之一点点萎缩,患者逐渐出现并加重肌无力、肌萎缩、吞咽困难、喝水呛咳以及说话不清等症状,逐渐失去运动能力和生活自理能力,直至死亡。“渐冻症冶患者常常只能生存几年。

英国理论物理学家史霍金在21 岁时被诊断出“渐冻症冶,医生认为他只能活两年,而他坚韧地同病魔抗争了半个世纪。他的传奇让更多的人了解到这一原因不明的罕见病,他的光辉展现了生命的顽强,给所有“渐冻人冶带来鼓舞和希望。

流行病学研究

ALS是一种少见病,其发病率与患病率因年龄、性别、种族和地域而不同。目前,国内尚无准确的ALS发病率的流行病学报道。在美国及欧洲相关国家的ALS发病率为1~2人/10万人年,患病率为3~5人/10万人年。MARIN 等一项有关世界范围内ALS流行病学调查的Meta 分析显示,ALS发病率为1.75人(1.55~1.96)/10万人年,男性发病率比女性稍高,为2.03人(1.79~2.37)/10万人年,女性为1.45人(1.25~1.64)/10万人年,LOGROSCINO等报道本病起病年龄为46.2~66岁,散发性ALS(sporadic ALS, SALS)发病高峰年龄为58~63岁,家族性ALS(familial ALS, FALS)发病高发年龄为47~52岁。国内LIU 等对中国10个ALS中心455 个散发性ALS 的研究结果显示,中国ALS发病年龄早于发达国家,中位发病年龄为52岁,散发性ALS男性高发年龄为55~59岁,女性为45~49岁,男性发病比女性多,大约为1.6∶1。

基因学研究

尽管ALS的病理生理机制尚不完全清楚,但有关ALS的遗传因素影响已经得到广泛认可。大约5%~10%的ALS为FALS,超过30种基因和FALS有关。目前,已知FALS有22个亚型即ALSl~ALS22,ALS合并额颞叶痴呆和Tau病。其中,最常见和研究最多的基因为ALS1(SOD1)、ALS10(TARDBP)、ALS6(FUS)、FTDALS1(C9orf72),它们和ALS的某些特定临床特征包括起病年龄、部位及生存期有关。其遗传方式为常染色体显性、隐性和性染色体显性遗传3种,其中常染色体显性遗传占大多数。大约90%的ALS是SALS,而与SALS相关的致病基因目前研究的较少。有研究发现大约3%~7%的SALS中发现了C9orf72突变,与ALS合并额颞叶痴呆有关,1%或更少的SALS中发现了SOD1、TARDBP 和FUS突变。近年来,随着基因测序技术的提高,发现一些新的基因可增加SALS的致病风险及与某些特殊临床表型有关,主要包括载脂蛋白E(APOE)基因,其与欧洲人的某些临床亚型相关，EPHA4和CAMTA1突变可能和生存期较长有关。欧洲的一项400个SALS和13 000个对照组研究发现UNC13A 突变可能引起病情更重和生存期更短。

临床表现

ALS通常起病隐匿,逐渐进展，主要影响身体的随意运动肌肉,但不影响支配眼球运动肌肉和括约肌功能肌肉。常见起病部位为肢体(70%)和延髓(25%),5%的患者以躯干肌或呼吸肌无力起病。以肢体起病者,其首发症状常不对称,起病部位通常比较局限，以手部肌肉无力和萎缩最多见,部分患者可以表现为足部肌肉无力,如足下垂。随病情进展,最终会波及到身体其他体区,导致全身肌肉无力和萎缩。以延髓起病者,主要表现为言语不清、吞咽困难、舌肌萎缩和舌肌纤颤,部分患者可出现假性球麻痹表现,如强哭、强笑，随着病情进展，可以影响肢体肌肉及呼吸肌。

临床查体可表现为延髓及脊髓多节段上、下运动神经元受累。下运动神经元受累表现为肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤和腱反射减弱或消失,病理征阴性。上运动神经元受累可表现为动作笨拙、不协调,腱反射活跃或亢进，肌张力增高，病理征阳性。极少数患者可以出现一些轻微的感觉症状,但通常感觉系统检查阴性。此外，ALS还有一些不典型的临床表现,如肌肉痉挛、体质量下降,无法解释的呼吸困难及额颞叶认知功能减退等,均容易被忽视。RINGHOLZ等对270个散发性ALS的研究发现,大约有50%的ALS患者存在不同程度认知功能异常,主要表现为执行功能和轻度记忆力下降,其中大约有15%的患者通过临床、神经影像和病理研究发现,合并有额颞叶痴呆,延髓起病型的ALS患者认知功能损害比肢体起病型更明显。CUI等对中国106例散发性ALS认知功能研究,结果显示21.8%的ALS患者存在认知功能障碍，其中5%合并有额颞叶痴呆,而认知功能障碍明显影响了患者生活质量,缩短了患者生存期。因此,有必要尽早筛查ALS患者的认知功能。但传统的神经心理学测查量表(MMSE,MoCA 等)对ALS患者不够敏感，而且患者需要言语和书写功能正常,但很多ALS患者早期优势手及言语均受到影响,故需要采取其他更适合于ALS认知功能检测的量表。目前,已经有针对ALS认知功能测查的量表，包括简易ALS认知评估(ALSBCA)、ALS认知行为评估(ALS-CBS)和爱丁堡认知行为评估(ECAS)但不同量表的敏感性和特异性仍需大样本的研究。

临床分型

由于缺乏有效分类的生物学标记物，目前尚无统一的ALS分型标准。而了解ALS的亚型对于判断患者的进展速度及采取的治疗方案却至关重要，同时也让患者及家属对患病后的生活有一个合理安排。目前最常用的分型方法是按照上、下运动神经元受累及程度进行分型(表1)

认知功能及行为障碍发病率及发病特征

随着对ALS 的研究进展发现有很大部分患者具有额颞叶功能障碍包括ALS 合并额颞叶痴呆ALS frontotemporal dementiaALS-FTD和ALS 合并轻度认知及行为障碍ALS behavioral cognitive impairmentALS biciALSFTD综合征还包括院行为变异的额颞叶痴呆behavior variant frontotemporal dementiabvFTD，进行性非流利性失语progressive non要fluent aphasiaPNFA语义性痴呆semantic dementiaSD对270 例ALS 患者的研究中发现6.5%的ALS 患者为认知性痴呆54.2%的ALS 患者为轻度认知障碍，16.5%患者为行为性痴呆，ALS 轻度行为障碍为14.1%。ALS 患者行为障碍可以与认知障碍同时发生或单独发生与单独的认知性痴呆6.5%相比，行为性痴呆16.5%发生率可能更高。

执行功能和社会认知

执行功能障碍和社会认知障碍。是ALS 认知功能障碍的特征，高达50%ALS 患者发生执行功能障碍，执行功能是指实现某一特定目的活动的能力包括计划、启动、顺序、运行、反馈决策和判断等方面其核心成分包括抽象思维工作记忆定势转移和反应抑制等。而社会认知是一种复杂的高级认知过程，包括对社会线索的感知和判断以及对社会问题的解决，两个主要方面分别包括风险决策合作任务和社会竞争肢体语言的表达和理解情绪识别心理理论失言识别等ALS， 患者在识别失礼识别情绪和决策方面显著受损，同时患者在转换推理协调规则和认知灵活性方面有困难ALS 患者在特定心理理论的测试中，也有困难表现为难以推测出另一个的想法或信念三分之一的患者，检测到失言识别受损对使用威斯康星卡片分类测试Wisconsin card sortingtest, WCST研究的荟萃分析表明定势转换障碍是ALS执行功能障碍的核心成分ALS 患者出现更多错误继续选择以前的规则并花更长的时间来学习新规则言语流畅性受损，ALS 早期认知改变的一个敏感指标可以通过口头流利度来评估执行功能ALS 中的语言流畅性缺陷被证实是额叶功能障碍的特征。

语言障碍

约35%40的非痴呆ALS 患者表现出语言障碍。ALS患者只有动作动词显著受损，认知动词、具体名词和抽象名词影响较少，动词缺陷通常与背外侧前额叶皮质和运动皮质萎缩有关。高达36%的非痴呆ALS 患者发生语义障碍，与右前颞叶萎缩有关。语法理解障碍也是ALS 语言障碍中的一个突出特征。语法理解障碍与左侧岛叶周围萎缩相关语法理解障碍与运动障碍最大肺活量和执行功能障碍无关。

记忆23%的非痴呆ALS 患者记忆受损，这种损害与海马萎缩相关。延迟记忆主要依赖于内侧颞叶的完整，近期的MRI 研究发现ALS 患者的记忆损伤与海马内侧颞叶萎缩有关。

行为改变和神经精神症状

情感淡漠是ALS 中最常见的行为症状，在高达60%的患者中发现，ALS 患者的行为改变还包括易怒、去抑、制丧失同情、自我中心行为、刻板行为以及饮食习惯的改变。约37%行为改变的患者认知功能正常，,观察到行为改变与性别发病部位或疾病持续时间无显著相关性，与行为调节相关的解剖学变性皮质区域包括眶额叶前扣带前额叶皮层区域和前额叶皮层区域冷漠与双侧眶额叶皮层萎缩相关MIOSHI 等发现行为改变早于ALS 的运动障碍但不影响生存。

临床医师对于ALS 患者认知及行为障碍关注度不够缺乏早期识别的意识，影响ALS 总体治疗效果。导致患者生活质量进一步下降，临床医生不仅要关注ALS 的诊断治疗，还要善于发现ALS 患者的认知和行为的临床表现改变，早期发现有助于患者得到更有针对性的治疗及照看，改善患者生活质量。因此识别ALS 患者的认知功能及行为改变的临床表现十分重要。^[1]

生存期及影响因素

ALS各个亚型的生存期差异很大,导致其临床具有很大的异质性。多数研究显示,ALS中位生存时间为3~5年,生存期最长的为PLS,延髓起病型生存期较短,肢体起病型生存期较长。有10%~20%的ALS患者生存期超过5年,5%~10%的患者生存期超过10年。多项研究表明,ALS 的生存期可能和某些特定遗传基因有关。部分研究认为,ALS的生存期也和特殊亚型有关,如FAS、FLS及PMA 生存期明显长于经典型ALS,而以呼吸肌无力起病者是导致预后不良的重要因素之一。樊东升等对中国1624个散发性ALS的临床特点分析显示,平均生存时间为71月。意大利CALVO 等对2648个散发性ALS患者的生存时间研究显示,从起病到死亡或气管切开的中位生存期为44 月;多因素回归分析显示,起病年龄、起病部位、诊断延迟时间、BMI、ALS亚型、是否合并认知功能减退是影响疾病进展及生存期的危险因素。目前,国内外多项研究也认为高龄、延髓起病、诊断延迟时间越短、诊断级别越高,则生存时间越短。作者课题组的HU 等对128例肢体型起病ALS患者生存期的研究发现,是否累及延髓是生存期缩短的主要影响因素。有关血清肌酸激酶、肌酐及尿酸是否能作为预测ALS患者生存期及进展速度的生化标记物,各家报道结论不一。RAFIQ 等对512例散发性ALS患者肌酸激酶(CK)的研究发现,ALS患者CK可以轻到中度增高,并且CK增高和生存期呈正相关。任雨婷等对80例散发性ALS的血肌酐研究发现,其明显低于无肌肉萎缩的疾病对照组,并且与疾病进展速度无关。PAGANONI等对251例ALS患者的血清尿酸的研究发现,男性基线尿酸水平越高,疾病进展速度越慢,生存期越长。作者课题组和国外学者SHEPHEARD 等通过对101例SALS患者尿液中神经营养因子p75受体的研究发现,它和疾病进展的速度呈正相关,神经营养因子p75受体有可能成为能够反映疾病进展的生物学标记物。

相关辅助检查电生理诊断 肌电图是发现临床及亚临床下运动神经元损害的有效检查方法,它的应用提高了ALS的早期诊断。在ALS目前尚无有效生物学诊断标记物的情况下,电生理检查作为临床查体的延伸,对ALS的诊断起到了不可替代的作用。ALS的常规神经电生理检查包括运动及感觉神经传导和针电极肌电图。

常规神经传导检测

主要是用来排除周围神经疾病。通常情况下,运动神经传导速度和末端潜伏期正常,而当肌肉萎缩明显时,可出现复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)波幅减低或消失,尤其出现在伴有无力的肌肉上,而CMAP波幅减低是最常见的运动神经传导异常。当CMAP波幅减低明显时,可出现运动神经传导速度轻度减慢。特别需要强调的是,ALS运动神经传导检测可出现“分裂手”现象,表现为拇短展肌和第一骨间肌更早出现肌萎缩及无力且受累程度更重,而小指展肌相对保留,即当拇短展肌/小指展肌CMAP波幅比<0.6或第一骨间肌/小指展肌CMAP波幅比<0.9时,对ALS的早期诊断及鉴别诊断具有重要价值。NEIL等通过对52例ALS患者下肢运动神经传导CMAP波幅研究发现,在下肢也存在着所谓“分裂腿”现象,即ALS患者腓肠肌损害比胫前肌更严重。ALS的感觉神经传导通常正常,但有个别研究认为其出现轻度感觉传导异常,主要表现为感觉传导波幅下降。F波通常正常,但当肌肉明显萎缩时,相应神经可见F波出现率下降,而传导速度相对正常。

针电极肌电图检测

在电生理检查中,针电极肌电图对于判断ALS的下运动神经元损害极为重要,主要是寻找活动期神经源性损害正锐波、纤颤电位及束颤电位(fasciculation potentials, FPs)]及慢性期神经源性损害(运动单位电位时限增宽、波幅升高及多相波增多)的电生理证据。2006年Awaji诊断标准中强调了FPs的价值,认为在判定下运动神经元损害时,它与纤颤电位和正锐波具有同等重要的价值。但是,在肌电图临床实践中,正常束颤电位及病理束颤电位的识别尚存在困难,对出现束颤电位波形特点、发放频率及间隔时间尚需深入研究。在肌电图诊断时,通常要对延髓、颈髓、胸及腰髓4个体区支配的肌肉进行检测。在颈和腰髓体区,应至少检测不同神经根及不同周围神经支配的2块或以上肌肉。BABU 等通过对354例ALS患者针电极肌电图研究发现,肢体远端肌肉包括第一骨间肌、拇短展肌、胫前肌、腓肠肌的针电极肌电图异常率最高,并且和起病部位无关,并据此认为以上肢体远端肌肉是ALS肢体针电极肌电图必须检查的肌肉。脑干区域可选择的肌肉包括胸锁乳突肌、斜方肌、舌肌和面肌。胸髓可选的肌肉包括T9、T10椎旁肌及腹直肌。

近年来,在ALS的神经电生理方面取得了很多进展。有关ALS经颅磁刺激运动诱发电位对上运动神经元损害的研究,MENON 等发现ALS患者早期SICI(short-interval intracortical inhibition, SICI,短间隔皮层抑制)值减低,提示ALS患者的运动皮层兴奋性增高,此技术可提前15.8月发现ALS的上运动神经元损害,并且可以鉴别ALS和与ALS相似的疾病。樊东升等建立了三叉神经-颈反射检测方法,评价上颈段及延髓区脑干的下运动神经元亚临床损害,显著提高了ALS的亚临床检出率,为早期诊断提供了一种有效方法。作者课题组HU 等对120例散发性ALS皮肤交感反应的研究发现,ALS患者的自主神经也有损害,表现为皮肤交感反应潜伏期延长,以下肢明显,并且这种异常出现在自主神经功能损害的症状之前。作者课题组又对87例ALS患者重复电刺激(RNS)研究显示,ALS 患者近端肌肉RNS波幅递减现象并不少见,但没有重症肌无力患者RNS递减幅度明显，可以此对伴有无力波动的ALS患者和重症肌无力患者相鉴别。

神经影像学检查 头颅和脊髓磁共振是诊断

ALS时不可或缺的检查,它虽然不能对ALS的诊断提供确诊依据,但却为与ALS相似的疾病提供重要的鉴别诊断依据。作者课题组JIN 等对82例临床确诊的散发性ALS患者的头颅磁共振水抑制成像研究发现,锥体束走行区尤其是在中央前回处的高信号对于判断上运动神经元损害具有重要的支持作用。磁共振弥散张量成像可以通过检测ALS患者脑内FA值(各向异性分数)和MD值(平均扩散系数)的变化,反映ALS患者脑内上运动神经元变性或缺失的病理变化,判断神经元的受累情况,尤其是上运动神经元损害的临床表现不明显时,但目前仅用于科研。

实验室检查

目前尚无有效的确诊ALS的生物学标记物,相关的实验室检查主要是用来排除ALS相似疾病。对于临床上疑似ALS的患者,应该进行检查的项目包括:血沉、肌酸激酶、血肌酐、尿酸、结缔组织、甲状腺功能、蛋白电泳、肿瘤标志物及脑脊液常规等。

诊断及鉴别诊断

诊断标准 ALS的诊断标准(E1 Escorial诊断标准)是在1990年由世界神经病学联盟首次提出并制定的。此标准经过几次修订,最终于2006年提出了E1 Escorial诊断标准修订版。其核心内容为,将病变累及神经系统的体区分为颈、胸、腰骶、延髓4个体区,根据各体区上、下运动神经元受累的临床症状、体征及神经电生理改变,将ALS诊断级别分为3级,临床确诊ALS:临床或神经电生理学证据证实存在延髓和大于2个脊髓区域的上、下运动神经元损害证据,或存在3个脊髓区域的上、下运动神经元损害证据;临床很可能ALS:临床或神经电生理学证据证实存在大于2个脊髓区域的上、下运动神经元损害证据且某些上运动神经元体征在下运动神经元证据的上部;临床可能ALS:临床或神经电生理学证据证实1个脊髓区域存在上、下运动神经元损害,或大于2个区域孤立的上运动神经元体征,或某些下运动神经元损害体征在上运动神经元损害体征的上部。

2012年中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组也制定了《中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南》，提出了诊断ALS的必备条件:①病情进行性发展,即临床症状或体征在1个区域内进行性发展,或从1个区域发展到其他区域;②通过临床、神经电生理或病理检查证实有下运动神经元受累的证据;③临床查体证实有上运动神经元受累的证据; ④排除其他疾病。

E1 Escorial诊断标准为ALS的诊断建立了一个基本框架,其特异性好,但敏感性较差,尤其对于早期诊断,部分患者到去世时还没有得到确诊。因此,其更适合于临床研究,而临床实用性相对较差。针对上述情况,2015年世界神经病学联盟又对ALS诊断标准进行了修改，主要是针对诊断级别中可能的ALS,当临床和神经电生理证据证明至少有2个体区存在下运动神经元损害,而临床怀疑进行性脊肌萎缩,并且已经做了相关的遗传学检测排除了特殊类型的运动神经元病时,可以在没有上运动神经元损害的证据情况下诊断为ALS。此点对临床更实用,可以尽早确诊,使患者得到早期的治疗。

鉴别诊断

ALS的症状典型时,容易诊断,但当症状不典型时,例如病史不典型、进展不典型、临床体征不典型时,诊断就需要和一些疾病进行鉴别。临床上比较容易误诊的包括脊髓型颈椎病、肯尼迪病、多灶性运动神经病,可通过颈髓磁共振、血清肌酸激酶测定及神经电生理检查进行鉴别。此外,一些早期ALS患者表现为手部第一骨间肌萎缩,或足下垂等,也需注意与单神经损伤鉴别。上肢近端无力起病的患者需注意与臂丛神经损害鉴别。同时,也应除外干燥综合征、甲状腺功能异常及副肿瘤综合征引起的ALS样的疾病。

治疗

由于ALS的发病机制尚未完全清楚,因而对ALS尚缺乏特效治疗手段,强调早期诊断,早期治疗,延长患者生存期,提高患者生活质量。目前的药物治疗主要是延缓病情进展,但效果有限。此外,还包括营养管理、呼吸支持和心理及对症治疗等综合治疗。

药物治疗

抗兴奋性氨基酸毒性治疗 利鲁唑(Riluzole)是第一个获美国FDA 和欧盟批准用于治疗ALS的药物。它的主要作用机制是通过各种途径抑制谷氨酸对神经元的毒性损伤,但它仅仅可延缓ALS的病情进展。MILLER 等对利鲁唑用于治疗ALS的疗效进行Meta 分析,共纳入了974个利鲁唑使用患者和503个未使用利鲁唑的ALS患者,结果显示和对照组相比利鲁唑可延长存活期3月。GEORGOULOPOULOU 等在意大利的一项研究表明,服用利鲁唑的ALS患者从发病到最后死亡的时间平均为43月,显著大于对照组的31月。樊东升等对利鲁唑疗效进行了一项真实世界的研究,结果显示老年患者、BMI偏大者及ALSFRS功能评分得分较高者服用利鲁唑的疗效更好。长期服用利鲁唑(诊断后服用>6月,累计服药剂量>16800mg)可以有效改善预后。^[2]

抗氧化及清除自由基

氧化应激被认为在ALS发病机制中有重要作用,依达拉奉是一种针对氧化应激的自由基清除剂。2017年5月美国FDA批准依达拉奉可用于治疗早期ALS,可以有效减缓早期ALS病情发展。柳叶刀最新发布了依达拉奉治疗ALS的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验。与对照组相比,接受依达拉奉治疗的患者在日常运动能力方面下降较少。它适用于病情较轻,用力肺活量大于80%,病程小于2年的患者。此外,其他具有抗氧化应激作用的维生素E及辅酶Q10对ALS的生存期的延长各家报道结论不一。

其他治疗

除了药物治疗外,各国研究者也在积极寻求针对ALS确实有效的其他治疗方法,包括基因治疗和干细胞治疗等。由于ALS遗传学研究的进展,人们提出了针对ALS中去除已知的调控基因的不同方法。基因治疗在动物模型中显示出了一定的治疗效果,例如,ALS发病机制中SOD1毒性对运动神经元产生损害已经得到证实,因此减少突变SODl蛋白表达可能会成为ALS的治疗方法之一,但仍都处于动物实验阶段,离临床应用还有相当的距离。有关神经干细胞治疗,目前对ALS来说仍有许多问题需要解决,需要不断探索,尚不能广泛应用于临床。综上,由于ALS是一种复杂的多因素疾病,虽然

目前有一些药物和其他治疗方法,但其疗效有限。欧洲ALS临床管理指南强调除了药物和其他治疗以外,ALS的治疗是以多学科为主的综合治疗,包括呼吸支持,营养管理和对症治疗。呼吸支持要求患者关注是否出现呼吸肌无力的早期表现,定期监测肺功能,当FVC<80%或用力吸气鼻内压(SNP)<40cmH2O 时应该考虑使用无创呼吸机辅助呼吸。当病情进展,无创通气不能维持血氧饱和度>90%,二氧化碳分压<45mmHg,或口腔及气道分泌物过多无法排出时,可以选择有创呼吸机辅助呼吸。营养管理包括鼓励患者进食高蛋白、高热量饮食,当体重明显下降,吞咽困难严重并存在呛咳误吸风险时,应尽早行经皮内镜胃造瘘术。此外,ALS患者患病后多数会伴有抑郁焦虑、失眠、流涎、构音障碍、肢体痉挛及疼痛等,应根据患者具体情况,给予针对性指导和治疗。选择适当的药物和辅助设施,提高患者生活质量,加强护理,预防各种并发症。^[3][4]