| 文/林天送教授 一般的看法，抗氧化物質（或稱抗氧化劑，antioxidant）能消除自由基的傷害，能紓解氧化壓力，有助細胞的循環成長。但最近發表在英國皇家學會（Royal Society）出版的「開放生物學」學刊（Open Biology, 3:120144, 1. 8. 2013）的一篇論文卻提出：攝取「過量」抗氧化物質不能預防癌症，更不能用來治療癌症。 著者是華生（James Watson），他與克利克（Francis Crick）因發現DNA的結構而獲得1962年諾貝爾醫學生理獎。本文先探討腫瘤的形成及轉移，再分析華生的論文重點。 細胞生存週期與腫瘤的形成、轉移 華生從分子生物學的觀點來看癌的形成及增長指出，生物界透過細胞分裂（或稱細胞增殖）的程序而能生生不息。一般細胞分裂到100次就會失去再生能力，這是有限生命的基本現象。不過腦細胞卻要活一輩子，腦細胞（神經元，neurons）死了就不易再生。又透過細胞凋亡（細胞自殺，apoptosis）程序，細胞增殖和細胞凋亡會達成平衡，而且受到嚴謹調控以保證器官和組織的完整性。 但是這些有序的過程常會受到許多外來（環境）或內在（基因缺陷）而引起DNA的突變。隨著細胞生長複製，如同滾雪球般持續累積新突變，最終不受管制而增殖的細胞會轉變成良性腫瘤或惡性腫瘤。 良性腫瘤不會擴散到身體其他部份，或是侵入別的組織，除非壓迫到重要的器官，否則也不會影響生命。但是惡性腫瘤則會侵犯其他器官，轉移到身體其他部位而危害生命。根據統計，癌症的起因有9成是環境因素，只有1成是基因缺陷。常見的環境因素包括吸菸（25～30％）、飲食和肥胖（30～35％）、感染（15～20％）、輻射（電離輻射和非電離，10％）、精神壓力、缺乏運動和環境污染等。 生物界有兩大基因類能調控細胞生長： （1）原致癌基因（Oncogenes）用來促進細胞成長、進行有絲分裂的基因；（2）腫瘤抑制基因（Tumor suppressor genes），負責抑制細胞生長或是調控細胞分裂進行。一般而言，當突變發生在調控細胞生長的重要基因上，才會使一個正常細胞轉化成癌細胞。 原致癌基因會透過不同途徑促使細胞成長，有些原致癌基因可調控產生刺激細胞有絲分裂的激素（又稱荷爾蒙）。有些原致癌基因也負責組成細胞訊息傳遞系統或訊息受器，藉由基因表現量的調控進而控制訊息傳遞系統對激素的敏感程度。 原致癌基因的突變會影響基因表現或功能，導致下游蛋白質的表現或活性改變。如此原致癌基因就轉變成為致癌基因，帶有致癌基因的細胞則有更高的機率發生異常。因為原致癌基因參與調控的細胞的功能十分廣泛，包括細胞生長、修復和維持體內平衡，所以我們也無法從染色體去除來避免癌症發生。 腫瘤抑制基因產生的蛋白質的主要功能是抑制細胞成長、調控有絲分裂和細胞複製的過程，通常當細胞受到環境改變或DNA受損時，轉錄因子（transcription）會表現出來的，這能活化細胞內的修補訊息傳遞途徑，藉此促使調控細胞分裂的腫瘤抑制基因表現使細胞分裂暫停，以進行修復損壞的DNA，而DNA損傷才不會傳遞到子細胞。 最有名的腫瘤抑制基因為p53蛋白質，其本身是一個轉錄因子，當細胞受到壓力後而能產生訊號活化機制。例如，缺氧或受到紫外線照射。 許多基因剔除（dele-tion）的研究也指出p53對於細胞的重要性，所以p53在癌症的發展中扮演關鍵的角色，可說是研究癌症極重要的一個蛋白質。 一般來說，癌症的發生需要兩個前提，第一是原致癌基因的突變；第二則是腫瘤抑制基因的突變。當一個腫瘤抑制基因發生突變之後，由於仍有許多具有相似功能的「後備」基因可做替補，所以不足引發癌症。 只有在原致癌基因損壞或不活化的腫瘤抑制基因的數量夠多時，才會促使細胞成長的信號超過正常調控細胞的訊息，而細胞才會進入失去控制的快速生長。此外隨著年紀增長，突變的機率增加，細胞失去控制的機會也會增加。 癌症的根源可以歸結於DNA突變的累積。而突變的累積則導致促進細胞生長的蛋白質大量表現，並且破壞腫瘤抑制基因的功能，使得細胞週期控制失常。引起突變的物質被稱為致變原，其中可導致癌症的致變原，則稱為致癌物質。不同致癌物質可引發不同的癌症。例如抽菸吸入的化學物質可導致肺癌；長期曝露於紫外線照射可導致黑色素瘤以及其他皮膚腫瘤的產生；吸入石棉纖維可導致間皮瘤等。例如慢性發炎也是誘發癌症的原因之一，由於持續發炎引起細胞的生長調控的改變，導致細胞轉化。此外廣義而言，細胞內產生的自由基由於可造成基因突變，也可算是一種致變原，慢性發炎所產生的嗜中性顆粒白血球就會分泌自由基造成DNA突變。 惡性腫瘤細胞有以下幾個特性：（1）不受細胞凋亡機制的影響；（2）不受限制的生長；（3）自給自足的生長因子；（4）對於限制生長因子的控制不敏感；（5）細胞分裂速率加快；（6）重新獲得分化能力；（7）不受細胞間接觸抑制所影響；（8）具有侵入周邊組織的能力；（9）進行遠端轉移到其他部位；（10）能促使血管新生。 細胞變化成為腫瘤細胞時，並不是一次就具有惡性腫瘤細胞的所有性質，而是藉著一代一代的傳遞獲得及篩選後，變化成為最無法控制的惡性腫瘤細胞。組成良性腫瘤的細胞，可能已經具有持續生長與不受細胞間接觸抑制調控的能力，所以才能夠成為一團細胞。但也受限於細胞本身並沒有獲得轉移的能力，所以才會待在原處，和身體和平共存。上皮細胞等常常需要進行細胞分裂的細胞，是比不常分裂的細胞（例如神經元）有較高的機率轉變成腫瘤細胞。 華生的論文指向及重點 這是一篇理論性的論文，華生從分子生物（molecular biology）的觀念去探討細胞的生存週期及腫瘤細胞的形成與轉移，從基因的表現、DNA突變、RNAi機制、蛋白質合成（尤其是p53）及其對細胞的成長循環的程序詳盡說明，但並沒有提供實驗數據來佐證他的推理。這篇論文像是一項研究計劃的申請方案，其實論文的最後一段提到美國國家癌症研究院（NIC）的計劃：華生指出目前NIC的幾個大計劃不一定能求得結果，但如果撥款10億美元的經費就能用來找出論文所探討的關鍵蛋白質而可預期能有效治療會轉移的腫瘤癌症（metastatic cancer）。下面來分析華生的論文二項論點： (1)自由基與癌細胞的成長及治療 自由基的化學活性很高，尤其是含氧的自由基，如氫氧自由基（OH•）、超氧離子（superoxide anion，O2-•）等。一般的看法：自由基會破壞及傷害到細胞，但是因為它活性高，它也會引發許多正面的生理作用，如作殺菌滅毒、生理信息傳遞、引發細胞自殺程序（這是細胞自然死亡程序，programmed cell death）等。 前面提到癌細胞會毫無控制地成長的一個原因是癌細胞失去細胞自殺的程序。一些化療（chemotherapy）或電療就是要引發產生自由基，進而去誘發細胞自殺程序，而能置癌細胞於死地。這是以毒攻毒的策略。在這篇論文華森就強調，自由基可能是預防與治療癌症的關鍵，如果將自由基從人體完全去除，有可能會帶來反效果。 (2)抗氧化物質對癌細胞的作用 一般認為，抗氧化物質能去除自由基，因此可促進健康並且抗癌。但是華生認為，如果攝取「大量」抗氧化物質而完全去除在體內的自由基，則失去引發細胞自殺程序的動力，而失去細胞週期的平衡，不但不能預防癌症的形成，反而會使促進癌細胞的增殖。 華生更強調：「最近研究數據強烈顯示，大部分末期癌症的患者切忌攝取過量抗氧化物質」。他舉例說，史上第一位倡導攝取大量抗氧化物質來防癌保健康的名人，是諾貝爾化學獎得主鮑林（Linus Paul-ing）。他晚年罹患癌症，但他力行服用大量維生素C（每天12克，是每日推薦量RDA-60毫克的200倍），1994年逝世時享年93歲。 華生表示，維生素A、C、E等抗氧化物及礦質硒（mineral selenium），對於預防胃癌或是延長生命並沒有明顯的效益，反而會略微縮短生命，其中又以維生素E特別危險，因為它是脂溶性，容易滯留累積在脂肪層。此外，華生也提到藍莓與青花菜，好吃但並不一定有防癌效果。 更何況，我們身體有製造抗氧化酶（酵素）的功能，如超氧歧化酶（SOD，su-peroxide dismutase）、穀胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase）、過氧化氫酶（catalase）等，這些酶能去除多餘的自由基。故我們的飲食必須注意到製造這些酶的原料，如硒是製造穀胱甘肽過氧化酶的原料。但是抗氧化酶的產量會因人而異，也會隨著年齡而逐漸下降。 結 語 華生以分子生物的論點來說明癌症的形成及變化，提出一些新的看法及一個癌症的研究新方案，為的是想引起美國癌症研究院（NCI）的注意，看是否能撥出10億美元給他的研究機構（Cold Spring Har-bor Laboratory）來證實他的提案，因而有他特別的主張與看法，但是他沒有提供很多的實驗數據來支持他的說法，故不能完全取信；事實上攝取任何營養食品的一個大原則是：「過猶不及」、「適量而止」最為重要，「適量」是以每日推薦用量（RDA）為準。 （選錄自《健康世界》447期，文章相關訊息請上健康世界ｅ學苑）
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