2月初，年假才完，各研究單位已全面啟動藥物、疫苗、篩檢的研究，中研院、國衛院針對美國首例病例個案報告出現效果的瑞德西韋開始合成，生技中心也同步展開。「因為瑞德西韋的原料不是常備原料，當時好多單位在搶，我們訂的原料太晚來，中研院和國衛院都已完成合成了，我們慢了，」生技中心化學製藥研究所副所長莊士賢語氣有些懊惱。

儘管之後生技中心也合成完了瑞德西韋，但與經濟部技術處多次開會、搜集各個潛力治療藥物發現，國外有資料顯示，一款日本的抗流感二線藥法匹拉韋也被看好；生技中心團隊11位成員轉而投入這項藥物合成，2月24日開始、2月27日完成，4天時間為台灣買了另一個保險。「大家都很想在這個時刻，為防疫盡點力量啊！」莊士賢說。

法匹拉韋與瑞德西韋相同，均是病毒RNA複製酶（RdRp）抑制劑，2014年3月在日本批准上市，可用於治療流感患者，做為克流感、瑞樂沙無效的二線用藥。COVID-19爆發後，日本和中國已經在臨床上使用該藥物治療重症病患。

該藥最重要的「核心專利」已經在2019年8月18日到期，有些製程專利則根本沒有在台灣申請，只要繞過有專利的部分，台灣即可在破解製程後，自行研製台廠藥。

莊士賢解釋，一顆新藥有多種專利，其中，「物質專利」（結構專利）是最核心的一塊，指的是藥物的化合物結構，這項專利只能在專利期範圍內由原廠授權，或等專利過期，「以學名藥為例，如果是被看到的暢銷藥，許多學名藥廠會等原廠藥核心專利一到過期失效的第零點零分，就開始上架。」

此外，「製程專利」指的是合成該藥物的方法，可透過不同步驟加以合成；「劑型專利」則是指藥物投放劑型，例如針劑、錠劑等方式。有的藥物在研發上也會涉及「晶型專利」，如不同的水合物或鏡像異構物，可能具備一定醫療意義，可用來延長專利壽命；「應用專利」即藥物的適應症等，多半有機會以技術或臨床運用方式來「迴避」。

生技中心已經成功開發出3種新製程，其中2個達「克級」合成，莊士賢表示，這個藥物結構看似簡單，但實做上產率、純度都是挑戰，團隊現開發出六步、五步、四步合成等不同製程，不斷在優化中，「它最困難的就是『氟化』這一步，如縮短製程時，它的產率大概只有20、30%而已，就是一直在克服中。」另外，「純度要求」、「安定性測試」也都是藥物開發難以避免的時間成本，雖然量產時產率可能變高，但不純物也可能變多。

莊士賢以一般學名藥開發為例，若採用新製程一般要花上兩年的時間才有辦法問巿，用原廠的製程也要耗上一年時間，「通常藥物最好到99.5％純度，不純物總量不可以超過0.5%，單一不純物不可以超過0.1%。」純度要達到這個程度，開發時間漫長。

然而藥物救急，須與時間賽跑，法規的配套與政府未來是否願意徵用，都讓多數廠商會持觀望態度。儘管未來商機未明，但已有一家本土原料藥廠預計投資千萬與生技中心合作開發，並與生技中心簽訂保密協議，同步投入生產試製，希望爭取時間，更快速達成百克、公斤級合成。

莊士賢指出，該藥能否被列為「人體試驗用藥」將是關鍵，如果這項條件可以滿足，業者預估最快花4個月就能量產。

法匹拉韋用在COVID-19病人身上的效果，目前主要來自中國的數據。中國完成了兩項臨床試驗：武漢中南醫院240名病人中，120人治療者相較對照組，退燒時間分別為2.5天與4.2天、咳嗽則為4.57天與5.98天；廣東深圳的第三人民醫院，試驗病患80名，使用法匹拉韋者35名、未使用者45名，結果病人體內病毒量陰轉的中位數分別為4、11天。

法匹拉韋原廠的日本富山化學工業也宣布將增加法匹拉韋產量，於3月底開始臨床試驗，希望能成為COVID-19的正式治療用藥。

不過，法匹拉韋的問題在於，治療用的劑量太大，平均一個療程5天、要吃到8,000毫克到10,000毫克，而瑞德西韋9天療程，總用量才1,100毫克；此外，它可能會有畸胎的副作用，兒童、已知或準備懷孕及授乳者不能使用。

法匹拉韋未在台灣上巿，若需使用必須透過代理商專案進口，國內過去使用經驗不多。台灣感染症醫學會理事長、台大醫院兒童感染科主任黃立民指出，法匹拉韋目前屬管制藥品，須向疾病管制署申請「專案進口」需求，但管制寬鬆，只要醫師提出需求通過，一次能拿到一批藥物使用。台大醫院北護分院社區及家庭醫學科主治醫師郭嘉昇表示，流感一線用藥為「克流感」奧司他韋（Oseltamivir）和瑞樂沙（Relenza），多數病人效果不錯，法匹拉韋為二線藥物、使用比例並不高。

至於用在COVID-19的潛力如何？黃立民認為，現在的國外臨床試驗規模都還太小，也還未成熟，在沒有太多實證下，無法確定法匹拉韋是否真的有效果，會先等到更多的臨床試驗結果再決定是否使用。他指出，指揮中心在3月25日針對臨床治療所開的專家會議中決議，暫時未將法匹拉韋納入正式的治療建議指引中。

不過台灣完成法匹拉韋合成的消息傳出，生技中心接到許多國外的詢問，有的透過醫療機構、有的自行來函，迄今已有阿拉伯、印尼、越南及全球學名藥大國印度，探詢合作開發或未來採購的可行性。

國衛院生藥所研究員徐祖安認為，現在台灣積極研發、合成藥物，最重要的目標是能做到在緊急時刻，能靠自己、有藥物可以使用。「如果台灣到時真的需要用到這款藥，國外的藥廠只要缺貨、沒藥，就沒辦法了，此時製藥就是為了因應那個時刻到來的準備；甚至再進一步，台灣能製造，鄰近國家有需求，也可以提供。」

徐祖安說，藥品相當於餐桌上的菜餚，實驗室合成是第一步，就是拿到了菜的原料，還需要後續的純度、規格、藥廠開發等。好消息是，法匹拉韋在專利布局具前景。

不過，若作為COVID-19緊急備戰藥，可以用人體試驗方式使用。一旦未來真的開發成商品量產，雖然還有機會成為台製抗流感藥物，屆時就得在台灣正式申請上市，經過食藥署許可、取得藥證，才可使用。若未有正式藥證，臨床使用都必須視為人體試驗。

「現在的治療狀況，最有用的是羥氯奎寧跟瑞德西韋，但後者比較難取得，所以羥氯奎寧還是最主要、第一考慮的治療藥物！」黃立民直指。

羥氯奎寧類藥物是超過70年的抗瘧疾老藥，不過早在1965年，WHO就將台灣從瘧疾疫區除名，用在治療瘧疾很少，目前則是用在免疫疾病治療，是風濕免疫科的一線用藥。

林口長庚風濕免疫科主治醫師郭昶甫表示，羥氯奎寧是一款基礎免疫調節的藥物，跟免疫相關疾病如類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡都有將此藥列入標準用藥。只要是風濕免疫科醫師，幾乎都會使用到羥氯奎寧。

「光是一上午的門診，就開（羥氯奎寧）給好幾個病人了！這對風濕科就是很普遍的藥！」郭昶甫表示。黃立民也說，許多病人長期使用羥氯奎寧調節免疫，只要劑量拿捏好，副作用小、藥性溫和，台灣光一年就開出幾百萬顆。

黃立民指出，SARS時就曾使用羥氯奎寧，但「當時太混亂，就算有用，也不知道到底有沒有效，SARS後才慢慢研究，或聽其他國家說嘗試過可能有效，就試試看。」

17年後，羥氯奎寧再上戰場。台灣目前也已有少數個案使用過，但因個案太少，還無明確療效。但張上淳說，因羥氯奎寧是一款老藥，副作用、藥物交互作用小，比較沒有安全疑慮，在專家會議討論後，已納入最新版的COVID-19臨床處置指引中，未來不管輕症、是否有肺炎，只要醫師評估後，就能使用。

指引中指出，主治醫師可在告知病人同意下使用羥氯奎寧，且詳列治療劑量與方式，如治療以7天為主，成人劑量為一天400毫克，使用上應避免劑量太高，也須注意短期可能會有心臟病變、長期則是視網膜病變的副作用。

郭昶甫說，由於風濕免疫科的病人都是長期使用羥氯奎寧，像COVID-19病人只用7天，而且劑量也與一般風濕科標準建議一樣，這樣的用法「可以說非常安全」。

羥氯奎寧在台灣的使用量本來就高，學名藥很多，具有存量優勢；也有多國想向台灣採購。中央流行疫情指揮中心指揮官、衛生福利部部長陳時中即表示，台灣最主要生產羥氯奎寧的廠商有一家，指揮中心已和廠商協調，將介入羥氯奎寧的使用分配權。廠商應先將國內的使用量保留後，再提供國外。若台灣的使用量增加，也會先以本國為主。

至於這波疫情中，最具明日之星架勢的潛力藥物「瑞德西韋」，仍在臨床研究中，台灣中研院、國衛院都具有合成能力。

此外，3月中該藥展開全球第三期臨床試驗，台灣也在其中。張上淳表示，台灣北、中、南各一家醫院，已加入瑞德西韋的臨床試驗。截至3月26日、台灣的COVID-19確診個案中，也有3名病人在開始用藥。張上淳表示，病人使用瑞德西韋後狀況不錯，很快退燒，「不過接下來要觀察更大規模的臨床試驗結果，以及這款藥物能否快速縮短病患排除病毒、轉陰性所需的時間。」

至於其他臨床上也有嘗試的還有抗HIV的老藥洛匹拉韋/利托那韋（Lopinavir/ritonavir），不過初期的反應來看，不如瑞德西韋、羥氯奎寧和法匹拉韋這麼具潛力。

黃立民說，這是過去雞尾酒療法的其中一款藥物，現在也並非HIV一線藥物，國外研究與台灣使用在確診個案的狀況看來，沒有太大效果，「臨床建議指引上僅列上去給醫師知道有這款藥，未來使用量應該會漸漸下降。」

3月30日，中央流行疫情指揮中心宣布，台灣新增3名死亡個案，且皆有使用羥氯奎寧藥物，但仍因慢性病、有癌症史、過重等原因，最終仍轉重症死亡。其中一名40多歲的奧地利、捷克旅遊團領隊「案108」，中壯年仍不敵病毒，且該團4人確診就有3人重症，引起擔憂。指揮中心發言人莊人祥解釋，診斷時間晚、有慢性病，還是演變成重症的關鍵。

「醫師收治到確診病患，依目前輕重狀的比例，可能心中的判斷是85%機會是輕症、15%是重症，但還要看年齡、慢性病、入院時間。如果是年輕人，看起來好好的，只有發燒咳嗽，也許不一定會給藥，觀察兩三天再說；若是7、80歲老人就會先嘗試給藥物，」黃立民說，比起投藥時機，醫師更應全面觀察病人的身體狀況、對各項支持性療法的反應再做適當的醫療處置。

不管是老藥新用、全新未上市藥物，目前治療COVID-19的療效都不夠明朗，還需要時間、更多試驗。但在與病毒賽跑的緊急時刻，研發、合成潛力藥物，所有的嘗試都可能為嚴峻疫情帶來曙光。