全球期望快速開發新型冠狀病毒疫苗，此時此刻，基因體學和結構生物學等基礎科學新知，幫助疫苗開發進入嶄新時代。

< 回顧 >

過去十年，科學界和疫苗產業被要求對H1N1流感、伊波拉病毒、茲卡病毒以及現在的新型冠狀病毒疫情做出緊急回應。

H1N1流感疫苗的發展較快，主要因為流感疫苗技術已有良好基礎，並且主要監管機構先前已經決定，使用雞蛋和細胞模式的開發平台所製備的疫苗，可根據菌株變更的規則獲得許可。 儘管北半球大流行達到高峰之前尚無單價H1N1疫苗，但不久就可以將其作為獨立疫苗使用，並最終納入市售季節性流感疫苗。

SARS、伊波拉和茲卡的疫苗製造無法遵循類似的途徑。 SARS和茲卡疫情在疫苗開發完成之前就已經結束，美國聯邦資助機構又重新分配了疫苗開發資金，導致製造產商財務損失不貲，並打擊了其他疫苗開發計畫。

2013-2016年伊波拉疫情再度爆發時，加拿大公共衛生局已暫停研發伊波拉疫苗。 美國政府提供資金來加速疫苗的研發，最終將疫苗轉移給默克藥廠。 即使在爆發結束後，該藥廠仍繼續發展，並且庫存的研究產品，可用於最近在剛果民主共和國爆發的疫情。 該疫苗於2019年底獲得歐洲藥品管理局的有條件銷售許可，並獲得了美國食品藥物管制局的批准，此後又在多個非洲國家獲得批准。且一些從事伊波拉疫苗生產的公司已獲得外部支持，並投入自己的資金來繼續發展。 然而，即使成功開發並獲得許可，商業市場需求甚低，維持生產少量劑量的多種疫苗的前景似乎仍然渺茫。

回顧H1N1疫苗開發經驗，強調新穎開發方式和製造平台，這些平台可以很容易地適應新的病原體。 在美國政府和其他出資者支持下，疫苗和生物技術公司一直大筆投資此類方法。 美國國家過敏和傳染病研究所也提倡支持平台的早期開發，並針對各種病毒家族的“原型病原體”進行測試。

< 現況 >

CEPI 組織是流行病防範創新聯盟，成立於2017年，為非政府組織，由Wellcome Trust，比爾和梅琳達·蓋茨基金會，歐盟委員會和八個國家（澳大利亞、比利時、加拿大、依索匹亞、德國、日本、挪威、和英國)所支持，依據世界衛生組織（WHO）優先選出的5種流行病原體開發疫苗。 目標是為每種病原體開發研究用疫苗，直到已經完成第2a期臨床試驗，以期在未來疫情爆發時進行臨床試驗。CEPI 還支持平台技術的開發，為“疾病X”做準備，“疾病X” 是指一種新興的流行病，例如新冠肺炎。 理想的平台將在不到16週的時間內，從病毒基因排序到臨床試驗開發疫苗，證明可引發跨病原體的一致的免疫反應，並適合使用與病原體無關的平台進行大規模生產。

多個平台正在開發中。 最具潛力的平台是以DNA和RNA為主的平台，其次是用於開發重組次單元疫苗的平台。 RNA和DNA疫苗可以快速生產，因為它們不需要培養或發酵，而是使用合成技術。 開發人員和監管機構在這些平台的個人腫瘤疫苗的經驗，可以促進快速測試和發布。 迄今為止，尚無批准的RNA疫苗，但RNA疫苗已進入臨床試驗，而監管機構在審查臨床試驗應用以及疫苗相關製造方面具有經驗。

疫情流行期間，運用下一代基因排序和反向遺傳學還可縮短常規疫苗的開發時間。 下表列出了主要平台類型以及在每種平台上開發的新型冠狀病毒疫苗類型的示例。 世衛組織提供了更完整和不斷更新的清單。

< 挑戰 >

即使有了新穎的開發平台，新型冠狀病毒疫苗的研發也面臨挑戰。

首先，儘管該病毒的刺突蛋白有可能具備保護性免疫原，但優化抗原設計對於確保最佳免疫反應至關重要。 關於最佳方法的爭論仍是眾說紛紜，例如，到底要針對全長蛋白質或僅針對受體結合結構部份。

第二，SARS 和 MERS 候選疫苗的臨床前經驗曾加重肺部疾病，不論直接或由於抗體依賴性增強，仍令人擔憂。 這種不良反應可能跟第二型輔助性T細胞（Th2）反應有關。 因此，在合適的動物模型中進行測試，以及在臨床試驗中進行嚴格的安全監控至關重要。 （定義良好的動物模型還為時過早；恒河猴，倉鼠和雪貂也很有前途[未公開數據]。）如果需要佐劑產生足夠的免疫反應或節省劑量，則觸發Th1反應和 展現高中和抗體反應 理論上更可以具有保護力，並避免免疫病理學的風險。 但是，這將需要數據和仔細的審查。

第三，儘管可以從 SARS 和 MERS 疫苗的經驗中推斷出保護的相關性，但它們尚未建立完成。 與自然感染一樣，潛在的免疫力可維持多久還不知道。 同樣，單劑量疫苗能否賦予免疫力尚不確定。

< 快速開發 >

疫苗開發是一個漫長而昂貴的過程。 損耗率很高，通常需要多個候選者才能生產出一個通過許可的疫苗。由於成本高和失敗率高，開發人員通常遵循線性步驟順序，需要多次暫停以進行數據分析或製造過程檢查。

快速開發疫苗需要一種新的疫情大流行模式（請參見圖表）。快速啟動時將同時執行許多步驟(往往無法先確定另一步驟的結果會成功，從而導致財務風險升高)。 例如，具有第一期臨床試驗經驗的平台，可能能夠與動物模型試驗同時並行。

當中國宣布一種新型冠狀病毒被發現造成武漢疫情爆發的原因，CEPI就開始連繫正在開發MERS疫苗或新平台的合作夥伴。 由於可能有財務支持，他們和其他人在中國發布第一個基因序列後就開始進行疫苗開發，並且開發工作迅速進行。 Moderna在第一個基因序列發布後短短不到10週的時間內，就開發出基於mRNA的新型冠狀病毒候選疫苗，於3月16日進入第1期臨床試驗； 第一期臨床試驗已獲得監管部門批准，可在中國啟動，使用非複制型載體疫苗。 另一項核酸疫苗的第一期臨床試驗預計將於4月開始。

對於某些候選疫苗，準備用來進行第二期臨床試驗的材料已在生產。 快速進入第二期臨床試驗之後，意味著在獲得足夠的安全性和免疫原性數據之前，必須將生產規模擴大到商業水平。 營建製造能量可能需要花費數億美元。 此外，對於大多數未經許可的新型平台技術，從未進行過大規模生產，因此必須確定能夠生產大量產品的設施，轉讓技術並調整製造過程，而所有這些都不知道是否候選疫苗是可行的。

這些新平台是否具有可擴充性或現有能力能否足夠快速生產足夠數量的疫苗，還不確定。 因此，至關重要的是，必須使用可靠的方法來開發疫苗，即使疫苗可能因此需要更長的時間才能進入臨床試驗或需要大量劑量。

< 臨床試驗 >

疫情大流行期間如何進行臨床試驗也是充滿挑戰。

1. 難以預測何時何地疫情會爆發，並且很難準備好與疫苗準備就緒相吻合的試驗地點。

2. 如果多種疫苗準備在2020年下半年進行測試，那麼不要像2013-2016年爆發伊波拉病毒療法那樣，勿同時進行多項臨床試驗，致使場地擁擠、國家負荷龐大、以及倫理和監管機構負擔過重。

3. 在高死亡率的情況下，人們可能無法接受隨機的控制組與對照組和使用安慰劑的作法； 儘管解決這些問題的其他方法在科學上可能可行，但它們通常不够快，並且結果可能更難解釋。這問題有時可以克服，通過比較結果的方式將早期疫苗接種與延遲疫苗接種進行比較，就如“ 伊波拉這就足夠了！” 的試驗。 可行的方式是使用一個共享的對照組，在適應性試驗設計中同時測試幾種疫苗，以便讓更多的參與者獲得活性疫苗。這種方法雖然有優勢，但在邏輯和統計學上可能很複雜。

< 量產 >

CEPI 是個相對較新的組織，尚未擁有支持新型冠狀病毒疫情大流行疫苗開發的財務機制和工具，因此需要籌集更多資金，以成功開發疫苗和擴大生產流程。 儘管開發結果會有多達幾百萬劑疫苗的產品使用，但在疫情大流行之下，一旦證明候選疫苗安全有效，就必須大量生產疫苗。

< 分配 >

最後，疫情大流行全球都需要疫苗。 一旦獲得疫苗，就需要進行臨床和血清學研究，以確認哪些人群仍處於最高風險中，並可奠定全球公平分配疫苗的系統。 G7的一些國家已呼籲需建立這樣一個全球體系，必須在疫苗開發進行的同時開始規劃。

< 防範未然 >

如果在疫苗準備就緒之前流感大流行突然結束，我們還是應該繼續開發最有前途的候選疫苗，以便將其儲存起來，在下次疫情爆發時有所準備進行試驗和緊急授權。 全球金融系統如能支持end-to-end 端到端開發以及大規模製造和部署，以確保公平分配並保護私營公司合作夥伴免受重大財務損失，將是未來疫情大流行防範準備的關鍵要素。

標題：Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed

作者：Nicole Lurie, M.D., M.S.P.H., et al.

發表期刊： NEJM Perspective, March 30, 2020, DOI: 10.1056/NEJMp2005630