如何看待欧洲科学家确定阿斯利康疫苗与血栓存在联系?

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如何看待欧洲科学家确定阿斯利康疫苗与血栓存在联系?

海外网3月20日电美媒报道称，来自欧洲的科学家认为血栓形成和血栓栓塞与接种阿斯利康新冠疫苗有关。据《华尔街日报》19日消息，德国和挪威的科学家表示，…

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————2021年4月17日第二次更新————

歹势啦！

英国佬在攀咬同行的邪路上越走越远啦：

先放两张图预告一下吧，明天还要徒步一整天，等晚上有空再慢慢八卦

————2021年4月10日第一次更新————

一、

凑了巧了，挪威和德国俩团队的文章同一天在同一期刊发表：

这个是挪威版^[1]；

这个是德国版^[2]。

具体内容可以参考楼上大佬 @庄有猫的科普。

二、

但庄大佬的答案提到的数据可能略过时。

老夫来补充一下啊。

最新数据是：

截止4月8日，欧盟共接种了2500万支AZ疫苗，共发现了86例同时出现血栓症状和血小板减少症状的病例，其中大多数是60岁以下女性，其中18例死亡。或者说发生率约1/29万，死亡率约1/139万；
截止3月31日，英国共接种了2020万支AZ疫苗，共发现了79例同时出现血栓症状和血小板减少症状的病例，其中大多数（51例）是60岁以下女性，其中19例死亡。或者说发生率约1/25.5万，死亡率约1/106万。

所以，可以看出，之前的数据，特别是英国祖传小黄书（yellow card system）上的数据，是有很多遗漏的。

现在的数据应该是再三核查之后的结果了，并且欧盟和英国基本上互相吻合，所以姑且算他们准确了吧。

三、

鉴于要实锤因果关系确实不容易，所以EMA/MHRA/WHO的口径仍然是possible links，但瞅瞅NEJM文章啊，德国医生连针对性的抗体检测法都搞出来了……

四、

于是英国人的回应策略也调整了。

第一个版本的回应是继续强调AZ疫苗收益大于风险，并且还专门画了这么一张图，骚不骚？

大致就是针对不同的年龄段和不同的疫情水平，接种AZ疫苗的风险收益对比（左边是收益，右边是风险）。

（看得让人忍不住想吐槽了：这尼玛接种风险明显是跟新冠的incidence正相关嘛。要想减少风险，直接减少incidence不就行了，换句话说就是控制疫情一了百了，也不至于为了那二十几万分之一的不良反应发生率而苦苦纠结……）

五、

英国佬还有另外一个版本的回应，更骚：

“口服避孕药导致CVST的风险比咱AZ疫苗要高八倍呢！口服避孕药都可以吃，为啥AZ疫苗不能打？”

？？？

有理有据，老夫竟无言以对……

六、

当初他们还有第三个版本的回应呢，也很骚，就是疯狂攀咬同行下水。

但老夫相信，他们那时候只是单纯想比个烂而已，不是真的希望强生疫苗/辉瑞疫苗也出现类似毛病……

毕竟，如果真的每家都烂，那最吃亏的还是包括英国在内的亟需靠疫苗保命的全体国家。

所以如今他们不敢提这茬儿了。

但可惜，英国佬可能已经乌鸦嘴了——

EMA昨天开始调查强生疫苗接种后的类似不良反应。

截止目前，美国共接种了490万支AZ疫苗，共发现了4例同时出现血栓症状和血小板减少症状的病例（包括三期测试时的1例），其中1例死亡。

虽然看起来似乎发生率比AZ疫苗低一截的样子，但这只是VAERS（美国版小黄书）的上报数据，还没仔细复查的。

想当初AZ疫苗没复查时，也不过5例/1100万支。之后复查一次，变成22例/1810万支，再复查一次，又变成79例/2020万支……美国这边会不会发生类似变数，谁也说不清。

总之，强生瑟瑟发抖中……

七、

强生疫苗还不是当初的主要攀咬对象。当初英国大小媒体主要在拉辉瑞下水。

毕竟，只看小黄书的公开数据，BNT疫苗的血栓相关事件确实比AZ多。

那么具体到本次CVST+TCP一起出现的特殊不良反应，BNT疫苗能不能置身事外呢？

CVST那部分还有待观察，TCP那部分实在有点悬……

早在2月初的时候，美帝就开始报导BNT疫苗（以及moderna疫苗）有关联的TCP死亡案例了^[3]。

然后，让我们看看日本昨天新鲜出炉的数据啊^[4]：

截止4月2日，日本共接种了110万剂BNT疫苗，通报了6例关联死亡案例，4女2男，其中两位男性分别死于急性心衰和溺水暂且不提，但4位女性的死因……全部是脑出血或蛛网膜出血。

值得注意的是，厚劳省公布了其中一例的具体指标：

PLT（血小板计数） 21.6，hmm...血小板计数的正常范围是150-300左右，低于50就算重度血小板减少了。上面NEJM两篇文章里好几位病例也差不多这个范围。

（哦对了，D-二聚体1.2 mg/L也高于正常范围两倍多，所以到底有没有血栓？）

厚劳省你们要不要拉出来做个PF4抗体检测啊……说不定就搞出个大新闻了呢~

八、

但不管咋说吧，如果能稳定在二十多万分之一的发生率和一百多万分之一的死亡率而不继续上涨的话，似乎还算是可以接受的范围？

就算欧盟/英国/美国人命娇贵，不能接受，也可以全部转给COVAX啊。

毕竟现如今全球已经接种的两亿多AZ疫苗，除了英国和欧洲各两千来万，以及韩国加拿大土澳各有少量以外，大头还是给了广大亚非拉穷国。

九、

最后，说到大头，接种AZ疫苗最多的大头印度表示，会尽快复查他们家700例接种后严重不良反应和180例接种后死亡案例，并在这周内出结果。到时候再继续吃瓜吧。

————以下是原回答————

谢邀啊，不过这事儿要等挪威和德国那俩团队的文章发表出来之后才能好好吃瓜。

在此之前咱还是先八卦一点大伙儿可能不太了解的背景信息吧：

一、

WSJ这个报道里提到的“血栓”，跟最早导致AZ疫苗在欧洲被暂停接种的“血栓”，它压根儿不是同一种“血栓”……

AZ苗最早被挑出来的毛病是VTE/DVT/PE这类（静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞等等）。这些毛病呢，至少在EMA层面上，已经洗白了。

按EMA的说法，他们没法建立之前那30个病例和他们接种AZ疫苗的因果关系；然后，统计意义上来说，AZ疫苗也不会导致更高的VTE/DVT/PE发生率（实际上，接种疫苗的人群甚至比没有接种的人群VTE/DVT/PE发生率更低）。

二、

但在上周四EMA宣布决议之前，大伙儿已经靠着英国那边1100万人的数据预估到结局了……

英国的数据大概是这样的^[5]：

AZ苗接种总人数：1100万
VTE/DVT/PE：19例（其中VTE 15例）

作为对比呢，英国那边还在打BNT苗^[6]：

BNT苗接种总人数：1100万
VTE/DVT/PE：21例（其中VTE 9例）

所以上周末那阵，阿斯利康和英国大小媒体疯狂攀咬同行，死命拉辉瑞下水，这骚操作其实没毛病：

（辉瑞表示日了狗……）

三、

不过呢，其实接种这两种疫苗之后，发生血栓类疾病的几率，都要显著低于不接种疫苗的裸奔组……一种可能的解释是，新冠本身会显著提高血栓发生率，接种疫苗可以预防新冠发病，因此也就预防了新冠相关的血栓问题。

所以口算题来了啊：

不考虑年龄、性别、基础病史等等一切其他因素，欧洲VTE的年均发生率大概是1040-1830/百万人的样子^[7]。

各位可以简单算算，注射疫苗之后的发生率降了多少？

四、

WHO也跳出来补了个刀，额外加了2700万人的数据（这些人接种的是SII的猴版AZ苗）^[8]。

VTE/DVT/PE发生率和上面的英国数据一致。

hmm……

五、

真正有瓜可吃的，可能是同样被阿斯利康和英国无良媒体攀咬下水的强生。

虽然强生疫苗才刚刚开打，但英国人无情地炒了他们家当初三期测试的冷饭，发现当时44000人里面出现了25例血栓类不良反应，而且疫苗组还比对照组更多^[9]:

（强生表示躺着也中枪……）

六、

但欧洲方面可能不想这么轻易就放过阿斯利康LOL

于是各国在调查过程中，陆续发现了WSJ这次报道的（更罕见的）血栓问题，也就是CSVT（脑静脉窦血栓）和DIC（弥漫性血管内凝血）。

阿斯利康：你们一波未平一波又起啊这是？

七、

截止目前，欧洲和英国加起来接种过AZ疫苗的两千万人里面，一共发现了18例CSVT和7例DIC，其中9例死亡。

绝大多数病例是55岁以下妇女^[10]。

比（疫情前的）未接种人群的incidence高了5倍左右。

八、

英国人又一次埋头去查自家小黄书，准备照惯例拉辉瑞下水，结果发现祖传小黄书上根本没统计CSVT和DIC……

场面有些尴尬……

而且小黄书上倒是统计了有常伴CSVT出现的TCP（血小板减少症），

AZ有40例，BNT则只有24例……

掐指一算，这下可能真的很难抓辉瑞垫背了LOL

九、

但是在百万分之几的水平上讨论十几个病例的incidence，显然略显单薄……更憋说建立因果关系了。

况且，哪怕真的建立了因果关系，接种AZ疫苗降低的新冠相关死亡率，也比CSVT/DIC的几率高了上千倍不止吧？（back-of-the-envelope系列，别较真儿……）

再加上欧洲目前这波爆发可谓气势汹汹。

所以EMA能咋办？还不是只能缩卵……

十、

咱再回头复习一下EMA的说法啊：

18例CSVT的受害者绝大多数是55岁以下女性。

这可真凑巧了——

CSVT有个重大诱因，就是口服避孕药。

然后刚好只有55岁以下女性才会口服避孕药。

EMA你们要不要把这个相关性先排除掉？

十一、

英国人这次找的借口比上一条更简单粗暴：

接种AZ疫苗之后的CSVT/DIC发生率翻了5倍，没错。

可这是跟疫情前的数据相比翻了5倍。

然而现如今既不是疫情前，也不是疫情后，而是疫情正中。

现如今你欧每周新增一百多万例新冠，而新冠刚好又是CSVT和DIC的重大诱因。

EMA你们要不要把这个相关性也排除掉？

还是说你们能不能排除掉？

十三、

要老夫说，不如干脆一拍两散得了。

欧盟人命娇贵，欧盟政府财大气粗，所以稍微多花点钱打上等疫苗不香吗？

AZ苗请转手全部倒腾给COVAX，想必亚非拉各穷国是不会太介意百万分之几级别的不良反应的。

至于撤掉AZ之后的疫苗短缺问题，其实也不难解决嘛

早点把强生和NVX给批了，再麻烦赛洛菲跟默克的代工厂们快些开工，美帝疫苗一桶浆糊指日可待啊~

（纳斯达克表示，布拉格市郊年产10亿的NVX工厂已经饥渴难耐了……）

参考

编辑于 2021-04-17 01:26

二手的科学家 中国科学院大学微生物学博士 · Accepted Answer

说一个猜想：

由发表的两篇NEJM文章结果显示，血栓的形成主要原因可能是疫苗诱导了机体产生了针对自身血小板因子4（PF4）的抗体，而这样的抗体形成可以结合自身的PF4，造成自身免疫攻击，导致血栓。

并且，不仅仅是阿斯利康的黑猩猩腺病毒载体，强生的人腺病毒26型新冠疫苗也有血栓的案例。

发生血栓的比例在接种人群中发生率并不高。

因此，要么是这些病例的PF4非常特殊，要么就是疫苗的问题。

在Genbank中，人的PF4序列虽然的确有一些variants，但总体来说还是挺保守的，因此也的确有可能出现罕见的表位突变。但从论文中出现的结合抗体来看，我不认为他们是特地包被了特殊表位的PF4蛋白去进行的ELISA检测。所以这个假设的可能性不大。

如果是疫苗的问题，那可能的机制是疫苗中含有和宿主PF4类似的表位，诱导的抗体能交叉反应机体PF4，但这种交叉性非常弱，大部分人是很难产生实际的病理反应，仅有极少部分人这类抗体会稍微高一点点，以至于表现出病理反应，有可能是个体差异，比如正态分布靠右的极小几率。

而黑猩猩腺病毒载体ChAdOx1新冠疫苗和强生腺病毒载体HuAd26新冠疫苗有什么异同呢？

首先肯定和新冠S蛋白关系不大，因为其他很多新冠疫苗并没有这类反应；

其次ChAdOx1载体和HuAd26均是基于野生型的腺病毒载体改造而来，前者是野生黑猩猩腺病毒Y25型，后者是野生人腺病毒26型，两者的序列对比也的确可以找到一些相对保守的短片段。

此外，腺病毒载体改造通常都是E1区域删除、E3部分区域删除和E4部分区域替换，然后在E1删除区插入外源基因表达阅读框。E4部分区域会替换为人5型腺病毒载体E4 ORF6/7，可以增强病毒的复制增殖效率。

因此，改造的ChAdOx1和HuAd26序列既有部分保守的短区域序列，也有序列很相近的替换的HuAd5 E4 ORF6/7编码的蛋白，不过这个E4 ORF6/7编码蛋白属于非结构基因，因此一般仅在胞内表达，诱导的抗体水平理论上也不强。

所以，可以猜想的是，有可能腺病毒载体本身有一些保守片段可能诱导了低水平的针对PF4的交叉反应抗体，但也不排除这种表位可能是是改造的来源于5型腺病毒的序列，而如果是后者，那基本上所有的腺病毒载体疫苗都需要在大规模使用中严格注意监视可能的血栓病理的出现。

（以上猜想及可能只是个人瞎想，不排除有其他别的间接机制导致，感兴趣的朋友可以把序列调出来比对比对）

发布于 2021-04-13 22:54