一文了解软组织平滑肌肉瘤

软组织平滑肌肉瘤(leiomyosarcomas,LMS)是软组织肉瘤中的一个亚型，是一种侵袭性的软组织肉瘤，是具有明确平滑肌特点的细胞构成的恶性间充质肿瘤。大多数起源于血管壁，主要是静脉的血管壁，占所有软组织肉瘤的5-10％。虽然组织学特征相似，软组织平滑肌肉瘤常根据预后和治疗目的分成3组，皮肤及皮下平滑肌肉瘤、血管来源的平滑肌肉瘤、深部组织平滑肌肉瘤。通常，平滑肌肉瘤是富于侵略性的肿瘤，其治疗往往很困难，预后差，是存活率很低的软组织肉瘤的一种。

软组织平滑肌肉瘤有什么临床特点？

软组织平滑肌肉瘤没有特异的临床特征与其他软组织肉瘤相区分。一般情况下，女性比男性发生率更高（2:1），多发生在50岁到60岁这个年龄阶段， 这种区别可能反映了不同性别中不同的雌激素相关性平滑肌细胞增殖。因肿瘤的位置，分期，病理分级及存在转移等不同，平滑肌肉瘤的治疗和预后不同。平滑肌肉瘤最常见的部位是腹膜后区域，约占50％。在腹膜后病变的症状包括腹部肿块，疼痛，肿胀，体重下降，恶心或呕吐等。躯体软组织平滑肌肉瘤像其他软组织肉瘤，往往表现为逐渐增大的无痛性肿物，位于腹膜后的肿块通常较大，直径在7.5-35厘米不等，位于肢体者相对较小。虽然这些肿瘤通常与小血管有关，但它们通常没有明显的血管压迫症状或者迹象。

软组织肉瘤可以分为哪几类？

在组织学上，发生在不同的解剖位置的软组织平滑肌肉瘤是相似的。然而，因为位于不同的位置，治疗和预后有可能不同。因此，根据部位的不同，软组织平滑肌肉瘤多分为四类。此外还有零星的临床病例报告少见的骨原发性平滑肌肉瘤。

• 腹膜后躯体的软组织平滑肌肉瘤
• 来源于皮肤的平滑肌肉瘤
• 来源于血管的平滑肌肉瘤（大血管）
• 免疫低下宿主的平滑肌肉瘤
• 骨平滑肌肉瘤

免疫组化

大多数软组织平滑肌肉瘤α-SMA、desmin和h-caldesmon阳性，但这些标记物均不具有平滑肌特异性(是一般的肌性标记物)，其中两种阳性比仅一种阳性更支持平滑肌肉瘤。"去分化"区域可以SMA和desmin阴性，但肿瘤全部区域均阴性时应对平滑肌肉瘤的诊断持有巨大怀疑。至少局灶阳性的标记物有：角蛋白、EMA、CD34和S-100蛋白、KIT(CD117)。总之，如果不具备形态特征，不应只根据免疫组化的结果诊断软组织平滑肌肉瘤。

分子遗传学

平滑肌肉瘤与RB1基因有关，此结果恰与13号染色体的丢失一致，并且发现Rb-cyclinD路径上的基因和蛋白(RB1、CDKN2A、CCND1和CCND3)常有异常。TP53和MDM2受累较其他类型肉瘤少见，但有TP53和MDM2异常的平滑肌肉瘤提示预后较差。多个位点的扩增提示这些位点上存在肿瘤候选基因，包括lq21上的MDM2、GLl、CDK4和SAS基因，lq21上的FLF和PRUNE基因，17p11.2上的Smith-Magenis综合征相关基因。TP53异常的深部组织平滑肌肉瘤患者预后比TP53正常的为差。MDM2扩增的患者较易出现转移 。

软组织平滑肌肉瘤的分期

常用的分期为AJCC分期

治疗方案选择

手术

手术是治愈软组织平滑肌肉瘤的唯一途径。基于X线及病理的术前规划非常重要，以确保有足够的安全手术切缘。广泛的安全手术切缘是预防局部复发很重要的手术方式。

放射治疗

许多肿瘤直接侵犯邻近重要结构， 在这种情况下是不可能实现广泛切除手术的。放射治疗 是一个提高高级别肉瘤局部控制率的重要手段，尤其是在切缘不足的高级别肉瘤。放射治疗可在手术前（新辅助）或手术后（辅助）给予。放射治疗也可以作为广泛转移病变的姑息性治疗手段。现在的证据表明，放疗并不能提高总生存期。

化疗

化疗适用于不能完全手术切除的转移性平滑肌肉瘤，虽然不能治愈，它可以减缓系统性疾病的进展。一些肉瘤中心常用的药物包括：阿霉素 ， 异环磷酰胺， 健择 和泰索帝（多西紫杉醇）， 达卡巴嗪。有研究提示，吉西他滨联合多西他赛方案一线治疗胸腹后平滑肌肉瘤有效，不良反应可耐受，可在临床研究中进一步尝试。

艾瑞布林（Eribulin）和曲贝替定（Trabectedin）是被欧盟批准用于软组织肉瘤的二线治疗药物，两者在美国仅被 FDA 批准用于脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的治疗。

靶向药

帕唑帕尼可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体 ，II期临床试验发现该药对LMS有效。多中心III期临床试验进一步证实了临床效果，治疗组和安慰组的无进展生存期分别为4.6个月和1.6个月。虽然总的ORR仅为6%，但多达67%的患者病情稳定 。

安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，已被批准为肉瘤用药 。单臂多中心Ⅱ期临床研究评估安罗替尼治疗化疗失败后的软组织肉瘤（STS）患者的有效性和安全性。

安罗替尼单药用于平滑肌肉瘤的PFS为5.83个月，较安慰剂有显著延长。这个数据也明显好于帕唑帕尼的数据 。

免疫治疗

Pembrolizumab（Keytruda，派姆单抗）是一种抗PD-1抗体，一项多中心，双组，单臂，开放标记，II期试验SARC028试验（NCT02301039），研究pembrolizumab用于治疗晚期软组织肉瘤或骨肉瘤患者的安全性和活性。遗憾的是10例平滑肌肉瘤患者无一例有客观反应。

NKTR-214和Nivolumab在局部晚期/转移性肉瘤患者中的初步研究（CA209-9EM）。

NKTR-214是一种被称为白细胞介素-2（IL-2）的蛋白质的修饰形式，通常由免疫系统产生。该蛋白质旨在触发免疫系统中的其他细胞攻击癌细胞。该试验中，有1/10的平滑肌肉瘤取得缓解。

预后

软组织平滑肌肉瘤可发生局部复发和远处转移，罕见局部或其他部位淋巴结转移。目前认为最重要的预后因素是肿瘤部位和大小，两者有明显相关性。

局部复发和转移一般出现在诊断后的头几年，也可发生在诊断10年之后。腹膜后平滑肌肉瘤最常见的转移部位是肺和肝，如果原发肿瘤不在腹膜后，则肺是主要的转移部位。皮肤、软组织和骨同样有一定的转移率。五年存活率平均为41%，早期存活率为64%，若出现远处转移的，五年存活率便降至约13%。