大永四年（公元1524年），据守江户城的上杉朝兴首先受到了攻击，朝兴被北条氏纲打败，舍弃了江户城逃往河越城中，天文六年（公元1537年）四月战死。朝兴的儿子上杉朝定年少气盛，会同自己的叔父上杉朝成，为了遵从父亲的遗言，两次率军攻打北条氏，希望夺回江户城。同年七月，上杉朝定再与北条氏纲所率大军会战于三木原，上杉军战败，朝成被俘虏。随后在朝定拼死的抵挡之下，双方在河越城再次交锋，朝定不敌而放弃河越城逃往松山城，北条氏纲攻占了河越城后，领兵退回小田原。
由旧的统治势力上杉家转变到新的统治势力北条家，关东的形势有了极大的变化。由于战败而带来的狼狈使得旧势力中各个大名、豪族纷纷舍弃宿怨，结成同盟共同对抗入侵者北条氏。在这个同盟中的领导者就是关东管领山内上杉家的上杉宪政，以及原先战败了的扇谷上杉家的上杉朝定，他们联合了骏河的今川义元以及古河公方的足利晴氏，形成了一个共同对抗北条氏的同盟，将北条氏整个地包围起来。就在这个时候，北条氏纲逝世，其子北条氏康继承了家主之位。这个时候两家上杉氏感到时机来临了，于是召集了关东诸大名、豪族，会同今川与足利组成联盟军，在常陆鹿岛神社进行祈祷（希望战争胜利）以后，联盟军共八万余骑出兵武藏国。由于北条氏康要应付西边的今川义元，于是守护河越城的重任便压在了氏康的妹婿北条纲成身上。
联军兵力有八万之众，如此阵势庞大的作战兵力在日本战国历史上也是屈指可数的。但是面对此阵势，北条纲成却显得异常冷静。要知道当时他的手中仅有的三千名士兵，三千人对抗八万人根本就是以卵击石。但是从天文十四年（公元1545年）十月到第二年的四月这半年的时间里，全城将士斗志高昂、众志成城，没有一点屈服的意思。这其中与军需有极大的关系——河越地区有一个叫“河肥”的地方，以前久间川发大水曾淹没过这里，所以土地肥沃，农作物生长繁茂，收获丰富，因此军粮的储备量大，相比远道而来的联盟军，粮食供给就优越多了，自然士气不减。
论智谋不在其祖父北条早云、父亲北条氏纲之下的北条氏康，得知河越城被围困的情况后相当着急，但因为陷入了今川家和武田家夹击的局面下，却也显得无可奈何。不过幸运的是，当时诹访地方的武田军与北信浓的强豪村上义清正陷入苦战中。武田信玄为了调回对战北条氏康的士兵增援信浓，便对北条家和今川家进行了调停。
进退维谷的北条氏康开始与甲斐之虎武田信玄商谈议和结好的事，早有兼并骏河国野心的信玄告诉氏康“这个时候如果暂时放弃骏河而死守河越，可能会更好的”，并且还和氏康说“如果把侵占今川氏的骏河国地区归还给今川，那么将可以使今川军撤退”。北条氏与武田氏达成协议，而今川氏的今川义元有着想上洛的野心，且得到骏河下方富士川以东的骏河领地，因此有了好处又另有打算的今川家决定退兵，于是西方的威胁由此去掉了。
两上杉氏还是使河越城处在他们的包围之下，企图等待河越城的兵粮断绝。氏康为了防备西部的今川氏，不得不仍然在骏河中部的长洼驻兵，防御自己的背后，而后自己才能一心一意地率仅有的八千将士，赶往东边救援河越城。当时足利晴氏围困河越城的东边，太田资正率军攻打河越城的北边，而城西和城南就由扇谷、山内两上杉氏的主力配合着笼城。氏康分析后想到北条军无法直接救援河越城，而与联盟军硬拼的胜算也不大，所以打算议和。
氏康首先派遣使者向自己姑母的丈夫足利晴氏提出有议和的意愿，同时以“河越城开城投降，但必须保全所有将士的生命”为条件，向上杉宪政提出了议和请求。见到氏康主动示弱的宪政和晴氏认为已经胜利在望，拒绝了氏康的请降，但这只是氏康的一个小小计策而已。长期的笼城使联军内部士气低落，他们就从外面召集妓女和商人消遣，河越城外成了联军歌舞升平的欢乐场。
这时的氏康派遣密使潜入城中通知城主北条纲成，约定城内外同时起兵相互呼应，从而夹击联盟军。双方约定20日的夜晚在城墙上点燃一支火把为暗号，大道庙、印浪、荒川、诹方等氏康麾下的北条武士立刻率军冲入位于柏原的山内上杉宪政军本阵里，打乱联盟军的阵脚。这时的城内，站在迎风飘扬的黄色八幡大旗下的纲成已经抱着必死的决心，因为他们已经坚守了半年之久，而今没有退路了。
当夜，北条军的奇袭开始了。纲成斩断城门的闸栏，向足利晴氏的阵地发动了急袭。此时，夜光笼罩着的武藏野大平原上，箭矢飞梭，刀枪挥舞，血染红了土地，这里仿佛一下子变成了修罗炼狱场。联盟军因为氏康已经提出和议的请求，战意全无，军心涣散，骄傲轻敌，在这完全意想不到的夜袭之下被打得狼狈不堪。扇谷上杉氏麾下有名的勇将难波田弹正奋勇拼杀，抵挡着北条军的突袭，希望难挽回败局，他就像一个阿修罗战神一般在城门口附近奋战着，但最终他箭矢用尽、刀枪折断，跳入东明寺口的古井中身亡。
为了完成父亲的遗志而希望夺回河越城的上杉朝定、以及家老太田资赖也双双战死在乱军之中，从此扇谷上杉氏的家名断绝，扇谷上杉氏经此役而灭亡了。山内上杉氏的上杉宪政逃往古河公方的足利晴氏处避乱，结果纲成很快攻占了古河，宪政再次逃亡到了平井城。
这一次合战就此决定了关东地区的基本支配形势。原本臣服于上杉家的松山城、钵形城等附近的小城池就投降于北条氏，另外多摩郡泷山城的大石氏、秩父郡大神山城的藤田氏也都望风而降了。氏康乘胜追击，攻克了宪政最后赖以栖身的平井城，宪政最终逃向了越后国，至此关东地区全部掌握在北条一族手中了。上杉氏从建长四年（公元1252年）先祖上杉重房公随宗尊亲王就任镰仓将军、在关东地区立业生根以来，经南北朝时期、室町时代至战国初期，一直都是颇具有实力的名门望族，可是却到了几乎快要灭族的困境之地。逃到越后的上杉宪政将“上杉”的姓氏以及关东管领的职位都交给了越后守护代长尾景虎（即后来的上杉谦信），并托付他一定要找北条氏报仇雪恨，从此以后宪政入道修行，后在“御馆之乱”因支持上杉景虎被杀。
