真实生物的阿兹夫定有了解的吗？
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最近确实很多人关注了两款国产口服抗新冠药物：
一款是vv116，也叫Remindevir，这个前期介绍过了，但是最新的消息还没更新，简要更新一下主要大事记：
2021年12月，乌兹别克斯坦获批紧急使用授权（EUA），用于中重症COVID-19患者治疗；
目前尚有三项全球多中心临床试验正在进行，覆盖轻中重症COVID-19患者，其中2022年4月，完成首例与Paxlovid头对头III期轻中症COVID-19患者治疗的病人入组。
其他信息参看文章：Orange：ATV006|又一款基于Remdesivir改造的口服核苷类抗新冠病毒候选药物
另一款是阿兹夫定（Azvudine），由郑州大学和真实生物联合研发的。
具体这个药物的研发历程，我此处就不讲了，现在大家都更关注其治疗COVID-19的潜力。
还是先看看结构：
阿兹夫定最初作为抗HIV感染药物研发，是一种VIF抑制剂和HIV-1 RT抑制剂，2021年7月20日，阿兹夫定获得中国国家药品监督管理局NMPA批准，用于治疗HIV感染，为一种口服片剂，规格是1mg/3mg。
以下内容为SARS-CoV-2相关的内容：
1、作用机制：阿兹夫定的靶标是RdRp，阻断RNA的延伸，下图表示的非常清晰
2、体外抗病毒活性
阿兹夫定体外几乎不具备抗病毒活性，因为真正发挥活性的是其三磷酸盐形式，所以阿兹夫定需要在进行三次磷酸化才行，体外细胞中是很难转化成功的，所以评价阿兹夫定的体外活性时，需要对其进行简要处理，最简单的方法就是接上瑞德西韦类似的前药片段，见下图：
利用上图右侧的前药形式（CL-236）进行给药，能够有效评价其体外活性，在Vero-E6细胞中，其抗新冠病毒的EC50=4.31μM，弱于瑞德西韦（EC50=0.59μM）；在Calu-3细胞中，EC50=1.2μM。（Vero-E6为非洲绿猴猴肾细胞，Calu-3为人肺腺癌细胞），总体来说，Calu-3结果更接近真实情况，活性还可以。进一步在H460（人大细胞肺癌细胞）中，CL-236同样具有抗HCoV-OC43活性，EC50=1.2μM。
以上结果表明阿兹夫定具有广谱且还不错的抗冠状病毒活性。
3、体内活化机制：
刚才提到，阿兹夫定需要三次磷酸化形成三磷酸形式才能发挥作用，所以弄清楚阿兹夫定体内活化过程也是非常重要的。
也就是说，阿兹夫定最终发挥抗病毒活性的形式是上图中的FNC-TP。大鼠口服给药后，进行组织分布检测，发现阿兹夫定的三磷酸FNC-TP主要集中在胸腺（胸腺在青春期以前具有产生T淋巴细胞的作用,能够参与机体的细胞免疫和体液免疫,对人体有提高免疫力的作用--来自百度），和瑞德西韦不一样，瑞德西韦的三磷酸复合物在肺部较多，因此瑞德西韦主要是通过抑制肺部SARS-CoV-2的复制，而阿兹夫定主要是抑制胸腺SARS-CoV-2的复制，诱发特异性抗病毒免疫，达到全身抗病毒效果。
4、临床前体内药效学验证
选用的动物模型是Rhesus Monkeys，也就是猕猴（恒河猴）。用了足足8只猴啊，是真的“壕无人性”。攻毒后12小时开始治疗，4只作为空白对照，4只每天口服给药一次阿兹夫定0.07mg/kg，连续给药7天，猕猴体重大概6kg，也就是每天只需要0.42mg，剂量是真的低，这一点大家可以看看类似的vv116、molnupiraivr等临床前给药量就知道了。主要检测指标：临床表现、血液指征、拭子和血样中的病毒载量、以及第8天时的肺部病毒载量。
试验过程中，鼻拭子和血液结果显示，治疗组相对于安慰剂组，病毒载量显著降低；此外，肺部病毒也显著降低；上述我们可以知道，阿兹夫定主要集中在胸腺，因此上图最右侧我们可以看到，治疗组胸腺中没有检测到病毒。体内抗病毒效果很好。但还是有几点值得注意：
1、SARS-CoV-2感染RM猴的模型是轻症的，第7天对照组的病毒滴度也将近降至基线了
2、在第8天解剖时，对照组中，有两只猴肺部和胸腺病毒滴度降低至检测限以下，这可能是模型和样本量带来
后续对这8只猴进行了系列检测，主要集中于血液学、组织病理学、病毒蛋白量检测等，我就不一一展示了，敢兴趣的参见参考文献2。切记这是自限性模型，就是自己会治愈的，所以对于后续这些检查的指标，可能不会有那么明显的数据差异。
值得注意的还有一点，阿兹夫定治疗能够改善胸腺功能，增强机体免疫。
5、临床试验
考虑到这已经是作为HIV感染的上市药物，所以药代动力学和安全性的数据我就不赘述了，我们看看阿兹夫定治疗COVID-19的临床试验安排及其结果。
（1）阿兹夫定最初发表在STTT上的同情给药临床试验
这是一个多中心、单臂（没有安慰剂对照组）、随机的同情给药临床试验，主要是探索阿兹夫定是否能抑制SARS-CoV-2复制、缩短病程。
入组人数：31人，5例重症和26例中症COVID-19患者，这31例患者前期接受过其他抗病毒治疗（中药或其他抗病毒药物，如干扰素-α、洛匹那韦/利托那韦（克力芝）、利巴韦林、氯喹、法匹那韦、更昔洛韦、奥司他韦和阿比多尔等），但没有效果
给药方式：（1）其中随机8人每天口服一次，首次给药10mg，随后每天给药5mg；（2）随机23人每天口服一次，均为5mg。
主要结果参看上表的a行，可以看出，治愈率100%，无人出现死亡，全部出院，其他数据可以参看文献2。
（2）发表在Advance Science上的预实验（ChiCTR2000029853）
这是个开始大型临床试验前的预实验（Pilot试验），总共就纳入了20位志愿者，主要为轻症（有发热等症状、但影像学未见肺部炎症）和普通型（已见肺部炎症），其中10人为阿兹夫定治疗组（阿兹夫定加对症治疗）和10人为对照组（常规抗病毒治疗和对症治疗），主要关注核酸转阴时间，结果显示，阿兹夫定治疗组能够明显缩短核酸转阴时间。
（3）目前仍有2项III期临床试验在进行中，一项为治疗感染初期患者（NCT05033145），一项为治疗中重症患者（NCT04668235），尽管2022年4月有所更新，但是尚未披露结果。
参考文献：
1、Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. https://doi.org/10.1038/s41392-020-00351-z
2、Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients.
https://doi.org/10.1038/s41392-021-00835-6
3、A Randomized, Open-Label, Controlled Clinical Trial ofAzvudine Tablets in the Treatment of Mild and CommonCOVID-19, a Pilot Study.
4、4′-Modified Nucleosides for Antiviral Drug Discovery: Achievements and Perspectives.
被真实生物的新冠特效药阿兹夫定上市的消息刷屏了，不知道大家怎么看。作用原理和默沙东（MSD）的莫努匹韦一样，都是RdRp抑制剂（抑制病毒rna复制酶），把莫努匹韦和这个东西的临床结果摆一下先：
阿兹夫定
2020年4月以来，阿兹夫定先后在国内外获批开展Ⅲ期临床试验。临床试验结果显示：
（1）显著改善临床症状：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床状态改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。（PPS集）
（2）抑制新冠病毒作用：阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。
（3）安全性方面：阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。
据了解，阿兹夫定是全球首个双靶点抗艾滋病创新药，已在中国、美国等多个国家申请专利并获授权。作为一款抗病毒小分子口服药，阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用，而新冠病毒同属RNA作为遗传物质的病毒，因此该药对新冠病毒有抑制作用。
莫努匹韦（Molnupiravir）
莫努匹韦在整个临床试验(Ⅰ~Ⅲ期：NCT04392219、NCT04405570、NCT04405739、NCT04939428、NCT04575597、NCT04575584)中均表现出针对新冠肺炎患者较理想的治疗效果和安全性。莫努匹韦在SARS-CoV-2感染的Vero细胞中的抗病毒药效约为EC50=0.3 μmol/L，在人呼吸道上皮细胞中抗病毒复制的药效为EC50=0.14 μmol/L。体外毒性数据显示，针对Vero细胞的CC50>10 μmol/L，毒性与药效的安全窗口较为理想，因此莫努匹韦被选定为临床候选化合物。
2021年3月默克公司(Merck)的Ⅱ期临床结果显示，从第5天接受该药治疗的新冠肺炎患者，在所有剂量组均达到了病毒阳性检出率为0%(安慰剂组为24%)的效果。最新的Ⅲ期临床结果显示，莫努匹韦受试者在死亡和住院风险两项指标中均降低了50%. 接受莫努匹韦治疗的患者在随机分组后的第29天住院或死亡的概率为7.3%，而安慰剂治疗的患者为14.1%。在安全性方面，莫努匹韦治疗组因药物相关不良事件而终止治疗的受试者约为1.3%，治疗组和安慰剂组发生任何级别不良反应的比率分别为35%和40%。
从数据上看，我不是很理解为什么阿兹夫定不能把抗病毒药效浓度作为指标，只用人群很受个体差异影响吧。另外，如果从2020年4月开始，不知道用的是哪种病毒做的，总之数据稀碎。
从治疗经济性上来看，辉瑞的Paxlovid，上海疫情期间在中国有条件获批上市，售价约2300元一盒，一盒吃5天（30片，12小时一次，5天一个疗程），国外卖大概是530美元。MSD之前搞过一个MPP池子，省掉专利费提供给低收入国家，但是没有中国。这次真实生物的阿兹夫定，单疗程240元，一片26元左右。
总之，继971之后，CDE又贩卖了一波希望，在安全性可以接受的情况下，作为安慰剂来讲应该是可以的了。但是就不知道这个蛋糕药怎么分了，说着说着复星花8亿买了独家商业化的权力。