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今天,“炎症风暴”这个名词突然间进入了大家的视野。

在回答记者提问时,中国科学院院士周琪解释:“炎症风暴”实际是轻症向重症和危重症转换的一个重要节点,同时也是现在重症和危重症死亡的一个原因。客观来讲,“炎症风暴”实际是细胞因子的过度反应,主要是人的免疫系统针对外界的病毒和感染的诱因,包括一些药物,机体的免疫系统过度反应,它无分敌我的时候,过度反应造成了对自身的伤害。

什么是炎症风暴呢?

炎症风暴,又叫做细胞因子风暴,是一种不适当的免疫反应,因为细胞因子与免疫细胞间正反馈循环而产生。

细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质,通过结合受体引发身体内的多种免疫应答。主要包括干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)、趋化因子(chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、肿瘤坏死因子(TNF)等,它们的作用有些是促进炎症的,有些抑制炎症。

促炎因子的作用是激活和招募其它免疫细胞,后者分泌更多细胞因子,激活和招募更多的免疫细胞,会这样就形成了一个正反馈循环。当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时,可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环会突破某个阈值而无限放大,最终形成细胞因子风暴。

举个例子,比如小区里面进来了几个没戴口罩的人,门卫发现了他们,打电话给保安队,保安队的队员们在往这赶的路上又打电话给其他队员,其他人接到电话之后又给更多的人打电话,结果来的人越来越多,一时间来了几百号人,而且在防控疫情这么艰难的时刻,居然还有人感不戴口罩,大家脾气都很急,对一些口罩戴的不是很规范的人也顺便训斥了一顿,最后把小区堵得水泄不通,严重影响了小区正常的工作。

当病毒进入肺部的之后,我们的免疫系统会派出大量的免疫细胞去肺组织解决问题,形成了肺炎,患者表现为发热、咳嗽、呼吸困难。但是由于仅凭它们这些人手还不能准确歼灭病毒,于是免疫细胞分泌细胞因子找来更多免疫细胞,免疫细胞在分泌更多细胞因子找来更多免疫细胞,于是免疫细胞和细胞因子就越来越多,细胞因子风暴就到来了。由于它们进行的是“无差别”攻击,所以肺里大量的正常细胞也会被杀死,从而影响肺的功能,在肺部CT上表现为大片白色,也就是“白肺”,患者会呼吸衰竭,直至缺氧死亡。

1918年,造成5000万至1亿人死亡的西班牙大流感有大量年轻成年人死于细胞因子风暴。2003年,SARS席卷中国时,细胞因子风暴也是导致许多患者死亡的直接原因。在这次新型冠状病毒肺炎的患者中,也有一些人可能死于细胞因子风暴。根据推测,新型冠状病毒与其他冠状病毒相同,会刺激患者的先天免疫系统,致使体内大量释放细胞因子,造成细胞因子风暴和急性炎症反应。这种情况进展很快,可能刚确诊几天就出现多器官衰竭,从而迅速死亡。

研究显示,对重症患者进行血液检查后,可发现在发病早期外周血白细胞、淋巴细胞减少,部分患者可以出现肝酶、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酶和肌红蛋白增高;部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者的C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)升高,降钙素原正常。严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A以及TNF-α也高于正常值。

在1月24日《柳叶刀》发表的一篇武汉大学中南医院41名新型冠状肺炎的回顾性研究中,重症率32%,死亡率15%,相较武汉整体4%的死亡率明显更高,其中可能的原因是这批患者发生细胞因子风暴的比例更高,导致整体预后更差。

此外,由于免疫细胞是对全身器官都有作用,所以患者死因也不仅是呼吸衰竭,许多死亡病例是死于心脏、肾脏、肝脏衰竭,而令这些脏器受损的主要原因就是病毒诱发的细胞因子风暴。

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炎症风暴,也叫“细胞因子风暴”、“高细胞因子血症”,是一种严重的全身性炎症反应。这种反应表现为多种细胞因子在短时间内大量分泌,从而造成人体组织和器官的严重损伤。产生细胞因子风暴后人会很容易发生多器官功能衰竭,甚至死亡。机体免疫细胞分泌细胞因子是正常的免疫反应,细胞因子也会进一步刺激免疫细胞。这种正反馈环路一般会受到一定调控,但是一旦调控失效,免疫细胞就会大量活化,进而分泌更大量的细胞因子,从而引起细胞因子风暴。免疫应答强度高的个体中出现炎症风暴反应的概率更大,同时炎症风暴在感染新出现的致病性强的病原体时更容易发生。[1]

细胞因子风暴一般来说有两大常见的引发因素:

机体炎症反应失控

正常的炎症反应是人体免疫功能的重要体现。该反应激活先天性免疫和适应性免疫应答,通过应答控制感染。在感染因素清除后,人体会调节炎症反应自行恢复。人体的调控机制在炎症反应中很重要,一旦失控,对正常组织细胞会带来灾难性的损伤,引来全身性炎症反应,引发细胞因子风暴。细胞因子风暴一旦出现,会带来肺水肿、组织器官坏死、ARDS等多种并发症,是高致死因素。通常情况下,正反馈调节机制在人体被病原体感染后启动,细胞产生 IFN-\alpha/\beta 等因子,受到IFN-\alpha/\beta刺激的NK细胞释放少量的 INF-\gamma 激活巨噬细胞,活化后的巨噬细胞释放大量的 TNF-\alphaIL-12 等细胞因子继续活化NK细胞,这就是一种最简单的正反馈机制。正常情况下如果病原体得到控制,抗原呈递给免疫系统的信号减弱,炎症反应就会逐渐减弱,而且一些诸如 IL-10TGF-\beta 等因子也会调控过度的免疫反应。但是人体在被高致病性病原体,如SARS-CoV-2感染时,正反馈过于强烈,负反馈信号太弱,免疫调控失衡,就会导致细胞因子风暴的出现。

图一:T细胞参与免疫反应的简单示意(图源网络)

对于病原体的研究而言,早年的研究均指向病原体通过突变来实现免疫逃逸,而最近的研究显示病原体有时也会向相反方向突变,使自身过度刺激活化免疫系统,引发细胞因子风暴从而危及生命。细胞因子风暴引起的疾病并发症,诸如SARS、COVID-19等正在被越来越多的人重视。为了避免这种情况的出现,采取的防治策略主要为抑制免疫应答和抗炎症反应。以COVID-19为例,使用诸如IL-6 拮抗剂托珠单抗、糖皮质激素等治疗手段在临床上可能会得到一定的效果。但是使用这些药物的副作用同样应该被关注。

生物药物引发炎症风暴

生物药物有时同样会引起细胞因子风暴。在2006年3月,单克隆抗体TGN-1412在英国一期临床试验中出现了引发受试者细胞因子风暴的灾难性事件[2]。受试者包含6位年龄在19-34岁的男性,用药方式为静脉注入,剂量为亚临床剂量0.1mg/kg,较动物实验低500倍左右。用药后90分钟内受试者均出现全身性反应,所有志愿者在12-24小时内病情恶化,出现了肾衰竭、弥散性血管内凝血等多项严重并发症。

图二:TGN-1412实验病患数据

图源:[3],下同

实验室检测显示受试者1-2小时内血液中 TNF-\alpha 含量显著升高,是CRS的主要特点。

图三:TGN1412受试者部分血检数据

值得注意的是,该药物的临床前实验未发现任何明显异常,表明啮齿类动物和非人类灵长类动物实验对于临床前研究预测药物引发CRS的可能性效果可能是有限的。



以上就是对细胞因子风暴的简要介绍。对于该现象的研究对临床诊治的指导和医学科学的发展有重要价值,这种研究现在依然在进行着。

参考

  1. ^《医学免疫学》曹雪涛 何维
  2. ^《浅析单克隆抗体诱导的细胞因子释放综合征》 林志等
  3. ^Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412
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