專訪「冠狀病毒之父」賴明詔:從彰化血清抗體檢測爭議,看COVID-19研究加速運轉下的倫理與防疫挑戰 - 報導者 The Reporter
後疫情時代

專訪「冠狀病毒之父」賴明詔

從彰化血清抗體檢測爭議,看COVID-19研究加速運轉下的倫理與防疫挑戰

(攝影/蘇威銘)

台灣COVID-19(亦稱武漢肺炎、新冠肺炎)防堵成效良好,迄今為止是世界個案極少的國家,卻意外因台大公衛學院與彰化縣衛生局宣布將進行的「萬人血清抗體檢測計畫」,引發風波。原訂8月25日進行期中研究發布,傳出因研究計畫的經費、倫理審查瑕疵將暫停;延宕2天後,計畫負責人台大公衛學院教授詹長權、陳秀熙及彰化縣衛生局局長葉彥伯,共同說明血清抗體篩檢初步結果和發現。

這項調查初步發現,在與確診者接觸的高風險族群中,陽性率也僅有萬分之8.3,證明台灣社區「十分安全」。但該計畫研究目的、篩檢工具、研究倫理引發諸多爭議與討論。未完成即搶先發布的研究,風險與壓力在哪裡?此案帶給台灣學界與防疫單位該省思的又是什麼?

《報導者》專訪有「冠狀病毒之父」之稱的中研院院士賴明詔,透過此一個案,看大流行疫情之下,科學、倫理與防疫的挑戰與困難。

賴明詔是世界最早投入冠狀病毒研究的先驅, 2003年SARS爆發時,其研究廣為國際關注與引用。當年在台灣疫情嚴峻之際,他返台主持SARS研究團隊,協助台灣SARS防治及研究。近年也因其冠狀病毒和SARS研究的傑出貢獻,2013年獲得總統科學獎、2017年和2018年分獲「日經亞洲賞」及新加坡《亞洲科學家》雜誌(Asian Scientist)亞洲百大科學家。

他接受《報導者》專訪時指出,此次COVID-19的全球大流行,在科學研究加速運轉之下,12天就破解病毒最關鍵的棘蛋白的三維結構,2個月就進入疫苗臨床試驗,都是空前未有的快速,全球科學競逐進入另一個局面,各國科學家的壓力更強、但研究過程與結果的未知風險也更大。

賴明詔認為,台灣從SARS以來,基礎研究的能量不足,在COVID-19這波超速的科學競賽下,若不再重視與投入資源,恐會與國際差距愈拉愈大。他表示,彰化血清篩檢的目的和方法相當不錯,而且利用彰化地區傑出的公共衛生基礎根基(infrastructure)及人脈,在短期間收集分析這麼多樣本,是值得讚揚的,研究發現也提供防疫指揮中心正向的參考;但過程中對研究的說明與溝通不清楚,造成了許多誤解和爭議。

以下為《報導者》與賴明詔訪談的內容,以第一人稱的問答呈現。

COVID-19病毒「很奇特」,台灣研究有必要

《報導者》(以下簡稱報):此次台大公衛學院和彰化縣針對高風險群的血清篩檢研究結果,陽性率萬分之8.3,你認為代表什麼意義?中間引發巨大的風波,出現什麼問題?

賴明詔(以下簡稱賴):這次血清抗體檢測結果的陽性率是萬分之8.3,這個數字是非常低的。如果這個數字被證實,我們可以說台灣地區是相當安全。

血清抗體的調查,可以看出傳染病傳播的方式,了解有多少人被感染過、具有保護力,以及哪些族群最容易被感染,這是很好的資料和研究。雖然跟病毒RNA核酸檢測及蛋白質快篩方式一樣,還無法完全回答偽陽性、偽陰性的問題,但是血清的檢測可以看出社區到底有多少人感染,提供這些重要的背景資訊,是很有意義,最重要的是多少人有保護性的抗體(即Nt Ab的中和性抗體),收集這些資料必須在P3實驗室做,相當辛苦複雜。

這是很好的研究計畫,但這過程之中,會引發這麼多風波,主要是研究者並沒有好好解釋他們到底研究做了什麼?研究目標是什麼?後來的記者會就講得很清楚,看記者會就知道他們做的內容,跟當初被質疑的內容完全不一樣。雖然有些細節仍待未來澄清,整體而言,研究的成果是相當好的。

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彰化驗抗體血清調查報告記者會。左起為中央流行疫情指揮中心發言人莊人祥、台大公衛學院教授兼計畫主持人陳秀熙與詹長權、彰化縣衛生局長葉彥伯、台大公衛學院院長鄭守夏。(攝影/吳逸驊)

報:你的過去研究與觀察,之前SARS和COVID-19病毒流行特性有哪些差異?

賴:SARS-CoV-2(COVID-19)是一個很奇特又奇怪的病毒,我們都覺得SARS容易阻絕,過去SARS靠著好好隔離就消失了;COVID-19不容易隔離,因此認為COVID-19的傳播力、也就是R0值
基本再生數Basic Reproduction Number,平均一個感染者會傳給幾個人
應該要比SARS還要高,但現在數據看起來,SARS跟COVID-19的R0又差不多,大概都是2到3之間。

台大公衛學院這次血清檢測公布的數字結果來看,確診者的接觸者感染陽性率都很低,看起來跟R0的估計又不符合;一般而言,醫師、護理師這樣的高風險群最容易被感染,不過,從他們公布研究的結果可以發現,醫護都沒有人被檢出陽性。這顯示出台灣醫療團隊的水準非常高。

台灣的狀況又和國際有很多不同,看到義大利、美國、巴西、印度等國COVID-19的疫情非常嚴重,而非洲目前為止疫情卻緩和,也好像都沒辦法用人口、文化來直接解釋疫情的嚴重程度。只能說對於COVID-19,還有很多謎題沒有解開,現在的研究還是很不夠。重要的一點是,COVID-19有無症狀的帶病毒者,因此使病毒不容易消除掉。

報:台灣這次防疫成績讓國際和國人都肯定,不過研究和學術論文發表與國際相比是否較少?你SARS後回國主持相關研究,看到的問題在哪裡?

賴:台灣在研究方面的速度較慢,這次COVID-19也是。

我們的狀況,首先是人力不足,實驗室的人力不足,沒有辦法跟別人競爭。第二是研究沒有長期進行,SARS來的時候,政府花了很多錢要做研究。可是SARS一走,這些錢就沒有繼續提供、計畫也都沒有繼續做下去。雖然這幾年持續有新興傳染病研究計畫,但經費很少,所做的研究就不能深入,尤其這幾年我們沒有支持infrastructure的建設,例如P3實驗室,這使得傳染病研究變得很慢。

現在整個大環境的速度都變得很快,也是這次COVID-19看到最新的改變。像這次,今年1月8日,中國上傳了COVID-19的病毒基因定序後,美國德州大學奧斯丁分校實驗室只花了12天,就完成了第一篇針對病毒蛋白質結構的分析研究,過去可能要花上3、4年才做得到,現在只需要12天,而且還是一名博士研究生做出來的,是之前非常難以想像的事。這也顯示,現在的研究環境的壓力非常大、競爭力高很多。

不只病毒資訊,疫苗在這次的進展速度也是。過去疫苗從研發到臨床試驗至少要3、4年的時間,這次短短2個月,就進入疫苗人體試驗,也是很不可思議。

現在國際的研究速度跑得很快。以中國來說,在SARS時,他們沒有做到什麼研究,但這次他們跟當時相比真的進步很多,現在非常有競爭力。台灣如果不迎頭趕上,和國際的差距有可能愈拉愈大。

篩檢工具正確性還有精進空間,台灣是有競爭力的

報:在大流行疾病中的科學研究,嚴謹的程序和搶時效的發表,如何做到平衡?

賴:這也是這次看到很不一樣的地方。過去一篇論文期刊要發表,都要同儕審查(peer review)、經過嚴格審核。現在已經改變,就是能夠趕快用的就趕快發表,整個研究文化已經在改變。但結果有一些研究發表之後無法證實結果,只好被撤回,要怎麼拿捏研究速度、倫理和品質?確實是一個新的挑戰和考驗。

疫苗在這部分最明顯,現在將3、4年的流程,縮短到2、3個月,就審核通過各國的疫苗臨床試驗,2個月就可以做到第3期臨床試驗,這是不是因為捨棄了某些嚴格的標準跟科學嚴謹性,才有辦法這麼快?有些疫苗也可能對身體有毒性的,2個月就進入臨床、以為研發完就可以用,不一定的,研發的嚴謹性是不容打折的。

2003年我回台灣的時候,引進美國研究評鑑制度,建立並推動同儕審查方法。當年開始時,有時侯反而是IRB(Institutional Review Board,人體試驗倫理委員會)的審核太嚴格了,很多實驗甚至因此沒辦法推動,因為有些IRB的成員,每一個試驗都反對,結果就變成沒有一個研究計畫可以做。後來是一步一步、一個案件一個案件逐步討論,學者有些案件都拖一年才能通過。大家都在學習,現在已經進步很多了!

報:目前對COVID-19的檢測工具和治療研究,有哪些可以改善或投入的領域?

賴:篩檢工具的正確性還可以精進。現在的篩檢方法,例如PCR、抗體,偽陽性跟偽陰性的問題要如何改善,是很重要的課題。檢驗的速度及價格更是決定工具是否被採用的因素,這是應該繼續改進的,台灣在這邊是有競爭力的。

除了傳統的藥之外,有些新的想法,例如從病癒者的血清採取單隻株抗體可以用來治療及預防COVID-19。目前初步的研究來看,有沒有用還不確定,但是不管效果,只要有研究精神都是好的,我們應該積極去做。

防疫政策的影響、冠狀病毒的未解之謎

報:COVID-19是否可以用檢測替代隔離,目前爭議很大,未來有什麼可能的解套方向?

賴:防疫政策要怎麼做,真的很困難。除了科學的考慮之外,也要考慮對經濟、社會的影響。舉例來說,疫情一開始,我看到中國武漢封城時,我認為,這絕對不可能發生在其他國家身上,只有極權國家可以這樣做;沒想到,結果居然世界上絕大多數的國家都做了!這是文化的改變,歐美國家習慣居住行動自由,怎麼變得能接受這樣鎖國的政策呢?所以這次COVID-19之後看到的文化、經濟、社會、政策問題,真的是很好的研究題目。

那鎖國封城對於阻止疫情散佈有沒有實質效果?其實目前也還沒有定論。有些研究說有效,例如武漢因為封城後,把疾病的高峰(peak)往後延了兩週,多爭取了兩週時間,可以分散病人、減少對醫療資源的壓力。但也有些研究認為,效果是有限的。

各式各樣的防疫政策對一個社會來說,是好還是壞,後續還有很多要好好去探究。像現在全面封阻、隔離,有些國家現在學生還無法到學校上課,一個學生長時間沒去學校,對這些孩子未來的一生影響有多大?這都是很嚴重的問題。這不只是生醫科學,人文科學領域的研究者也應該要投入。

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血清、賴明詔。(攝影/蘇威銘)
「冠狀病毒之父」賴明詔是世界最早投入冠狀病毒研究的學者,他相信新的冠狀病毒還會繼續不斷地出現。(攝影/蘇威銘)

報:對於冠狀病毒、COVID-19還有哪些未解之謎?

賴:我從1975年開始研究冠狀病毒,整整20多年的時間,都是做大家不覺得重要的東西。一直到2003年SARS來了,冠狀病毒才受到重視。

本來我是做癌症病毒研究的,後來我去了南加州大學,當時那邊的神經科主任Leslie P. Weiner正在研究「多發性神經硬化症」(Multiple Sclerosis),這是很嚴重的神經脫膜病(demyelination),他發現老鼠身上的冠狀病毒,可以引起類似人的多發性神經硬化症的症狀,所以他就用這個病毒來研究這個疾病。我是病毒學家,他就和我合作研究這個冠狀病毒,發現很多有關冠狀病毒的新東西。例如冠狀病毒的RNA,是自然界最大的RNA,一般的RNA病毒,大概有1萬個鹼基;但冠狀病毒有3萬個鹼基。如何生存呢? 我們發見這個病毒有很多特殊的RNA構造及繁殖的機制,例如基因交換的現象(RNA Recombination),這使得這個病毒很容易變化,產生新種的病毒,這些現象也可能影響未來疫苗製造及使用。也因為如此,我相信新的冠狀病毒還會繼續不斷地出現。

對於冠狀病毒還有很多謎題是還沒有解開的。例如它的來源,冠狀病毒多來自蝙蝠,它為什麼可以跟蝙蝠和平共存?蝙蝠是世界上唯一會飛的哺乳類動物,種類約有1,300多種,一半以上的蝙蝠身上都有冠狀病毒。他們兩者到底如何共存?解決這個問題可以減少未來新冠狀病毒的出現。

台大公衛與彰化合作血清抗體研究計畫怎麼進行?發現什麼?爭議在哪?

研究時間:2020年6~8月 研究對象:血清抗體檢測的設計為「溯源接觸追蹤可能感染(contact tracing based)」、即高風險族群,針對彰化縣確診病例及其相關接觸者,包括:1~4月確診者18人、確診者之接觸者362人、居家檢疫者1,584人、醫療院所員工與防疫人員2,931人,共4,859名高風險者。 檢測標的:共有3項抗體檢測。受試者先經定量核鞘蛋白(anti-N Ab)檢測,核鞘蛋白抗為陽性時,進入第二階段,送往P3實驗室進行表面棘蛋白抗體(anti-S Ab),以及中和抗體(Nt Ab)的檢測。

研究發現:

  1. 確診的18人,在染病100天後,3種抗體全部都有測到;包括最重要的中和抗體,有的甚至長達5個月。
  2. 未確診的高風險族群4,841人中,有4人測出中和抗體,抗體陽性率萬分之8.3。
  3. 受試者中境外(確診者、居家檢疫者,共1,561人)、本土(確診者、確診者之接觸者+醫護人員+防疫人員,共3,298人),分別比較中和抗體檢測陽性率,發現本土陽性率僅為境外的0.27,且境外移入者的抗體出現較本土病例早,顯示境外移入個案病毒濃度較高。

研究意義:

  1. 台灣本土社區病例少,代表14天隔離防疫政策和全民戴口罩效果佳。
  2. 確診者都有中和抗體,而且在染病5個月後都還能測到,代表仍具有保護力,對未來疫苗測試與比對都很重要。
  3. 醫護人員全無抗體,證明醫院內感染管控有效。

研究爭議:

  1. 研究倫委會(IRB)審查先上車後補票:該研究計畫自6月開始進行,但8月11日才補送交台大校總區的台大行為與社會科學倫理委員會的研究倫委會(IRB)通過,有事後補件的瑕疵,衛福部展開調查,最高可罰100萬,情節重大則執行單位可能一年內無法接受該計畫。
  2. 兩階段研究受試者同意書未明載:此次被分成兩段,彰化縣衛生局採檢體、台大公衛學院分析,台大公衛學院補件通過IRB,但彰化縣衛生局未提及倫理審查,也沒有明確說明檢體如何取得,受試者同意書中若未向受試者說明風險、檢體使用等內容也違法《人體研究法》。
  3. 研究經費來源仍不明:台大公衛學院聲稱向科技部申請,但科技部卻否認,強調台大原申請的為「台灣大學群體健康研究中心」,未涵蓋血清檢測,也未收到台大申請變更計畫內容。

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