医療用医薬品 : シベレスタットナトリウム (シベレスタットナトリウム点滴静注用100mg「F」)

医療用医薬品 : シベレスタットナトリウム

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医薬品情報

総称名 シベレスタットナトリウム
一般名 シベレスタットナトリウム水和物
欧文一般名 Sivelestat Sodium Hydrate
薬効分類名 好中球エラスターゼ阻害剤
薬効分類番号 3999
KEGG DRUG
D01918 シベレスタットナトリウム水和物
JAPIC 添付文書(PDF)
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添付文書情報2023年11月 改訂（第1版）

2.禁忌 4.効能または効果 5.効能又は効果に関連する注意 6.用法及び用量 7.用法及び用量に関連する注意 8.重要な基本的注意 9.特定の背景を有する患者に関する注意 11.副作用 14.適用上の注意 16.薬物動態 17.臨床成績 18.薬効薬理 19.有効成分に関する理化学的知見 20.取扱い上の注意 22.包装 23.主要文献 24.文献請求先及び問い合わせ先 26.製造販売業者等

商品情報 3.組成・性状

販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分
シベレスタットナトリウム点滴静注用100mg「F」 （後発品） SILVELESTAT SODIUM intravenous for drip use 富士製薬工業 3999422D1070 1023円／瓶 処方箋医薬品注）

2. 禁忌

次の患者には投与しないこと
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

4. 効能または効果

全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害の改善

5. 効能または効果に関連する注意

5.1　本剤は下記の5.1.1及び5.1.2の両基準を満たす患者に投与すること。
5.1.1　全身性炎症反応症候群に関しては、以下の項目のうち、2つ以上を満たすものとする。
・体温＞38℃又は＜36℃、
・心拍数＞90回/分、
・呼吸数＞20回/分又はPaCO2＜32mmHg、
・白血球数＞12,000/μL、＜4,000/μL又は桿状球＞10％
5.1.2　急性肺障害に関しては、以下の全項目を満たすものとする。
・肺機能低下（機械的人工呼吸管理下でPaO2/FIO2300mmHg以下）が認められる。
・胸部X線所見で両側性に浸潤陰影が認められる。
・肺動脈楔入圧が測定された場合には、肺動脈楔入圧≦18mmHg、測定されない場合には、左房圧上昇の臨床所見を認めない。
5.2　4臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者には投与しないことが望ましい。4臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外せずに、ARDS Networkの基準に準拠して実施された外国臨床試験において、本剤投与群ではプラセボ群と比較し、Ventilator Free Days［VFD：28日間での人工呼吸器から離脱した状態での生存日数］及び28日死亡率で差は認められず、180日死亡率ではプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かったとの報告がある。［17.1.6参照］
5.3　高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者については、有効性及び安全性は確立していない。［17.2.1参照］

6. 用法及び用量

通常、本剤を生理食塩液に溶解した後、1日量（シベレスタットナトリウム水和物として4.8mg/kg）を250〜500mLの輸液で希釈し、24時間（1時間当たり0.2mg/kg）かけて静脈内に持続投与する。投与期間は14日以内とする。

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤の投与は肺障害発症後72時間以内に開始することが望ましい。［17.1.2参照］
7.2　症状に応じてより短期間で投与を終了することも考慮すること。なお、本剤投与5日後の改善度が低い場合には、その後の改善度（14日後）も低いことが示されている。

8. 重要な基本的注意

本剤の投与は一般的な急性肺障害の治療法（呼吸管理、循環血液量の補正、抗菌剤等）に代わるものではないので、原疾患に対する適切な治療を実施すること。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.5　妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6　授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験において乳汁中への移行が認められている。
9.7　小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8　高齢者
一般に生理機能が低下している。

11. 副作用

11.1　重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1　呼吸困難（0.3％）
11.1.2　白血球減少（0.7％）、血小板減少（頻度不明）
11.1.3　肝機能障害（1.0％）、黄疸（頻度不明）
AST・ALTの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
11.2　その他の副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
 1〜10％未満1％未満頻度不明
過敏症 発疹等 
肝臓ビリルビン、AST、ALT、γ-GTP、アルカリホスファターゼの上昇ウロビリノーゲン陽性、LDH上昇 
血液好酸球増加血小板減少、血小板増多、貧血、出血傾向 
腎臓 多尿、尿蛋白増加、BUN上昇クレアチニン上昇
その他 高カリウム血症、総蛋白減少、注射部静脈炎 

14. 適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意
14.1.1　カルシウムを含む輸液を用いるときは、本剤の濃度を1mg/mL以下として使用すること。（本剤の濃度が2mg/mL以上では沈殿が生じることがある。）
14.1.2　輸液で希釈することによりpHが6.0以下となる場合には、沈殿が生じることがあるので注意すること。
14.1.3　アミノ酸輸液を用いると分解が生じることがあるので、アミノ酸輸液との混注は避けること。

16. 薬物動態

16.1　血中濃度
健康成人5例に、シベレスタットナトリウム水和物を1時間当たり0.5mg/kg注）で2時間静脈内投与した場合、2時間後の血漿中濃度は11.678μg/mLを示し、AUCは61.113μg・hr/mL、血漿中半減期は2→6hrで131.4分、6→10hrで199.9分である1)。
AUC0-∞（μg・hr/mL）T1/2（2→6hr）（min）T1/2（6→10hr）（min）C2hr（μg/mL）
61.113±5.365131.4±11.5199.9±22.311.678±1.318
平均値±標準偏差
16.3　分布
ヒト血清に対する蛋白結合率は99.6％である（in vitro、限外ろ過法）2)。
16.4　代謝
シベレスタットナトリウム水和物はエステラーゼにより加水分解され、さらにグルクロン酸抱合及び硫酸抱合を受ける。肝臓がシベレスタットナトリウム水和物の主代謝臓器であり、主にカルボキシエステラーゼで加水分解されるものと推定された。また、シベレスタットナトリウム水和物の代謝にはチトクロームP-450代謝酵素の関与はないと推察される3)。
16.5　排泄
主排泄経路は尿中であり、健康成人5例にシベレスタットナトリウム水和物を1時間当たり0.5mg/kg注）で2時間静脈内投与した場合、尿中には代謝物のみ認められ、投与24時間後までに81.0％が、投与48時間後までに84.5％が尿中に排泄される1)。
注）本剤の承認された用量は、1時間当たり0.2mg/kgである。

17. 臨床成績

17.1　有効性及び安全性に関する試験
17.1.1　国内第III相試験（二重盲検比較試験及びARDS Networkの基準に準拠した臨床試験）
二重盲検比較試験4)及び国際的な試験方法であるARDS Networkの基準に準拠した臨床試験5)において（いずれも投与前の臓器障害数が肺を含め3臓器以下の患者にシベレスタットナトリウム水和物を14日間投与した）、全身性炎症反応症候群に伴う肺障害に対するシベレスタットナトリウム水和物の有用性が確認されている。
肺以外の臓器障害の診断基準
障害臓器診断基準
心臓循環血液量が適正で通常量のinotropic agentsに反応しない血圧低下（SBP＜100mmHg）
肝臓血清ビリルビン＞5mg/dL又はs-ALT＞200IU/L
腎臓BUN＞50mg/dL又は血清クレアチニン＞3mg/dL
消化管出血輸血を要する消化管出血
中枢神経系3,3,9度方式による意識レベルで2桁以上
血液凝固系厚生省DIC基準に基づくDIC
17.1.2　国内第III相試験（二重盲検比較試験）
全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者116例を対象に、1時間あたり0.2mg/kgを盲検下で14日間静脈内に持続投与した。肺機能改善度の「中等度改善」以上は、シベレスタットナトリウム水和物の投与開始が肺障害発症後72時間以内の患者で72.5％（66／91例）、72時間を超える患者で54.5％（12／22例）であった。副作用発現率は18.6％（21／113例）であり、主な副作用はγ-GTP上昇11.5％（13／113例）、ALP上昇11.5％（13／113例）、ALT上昇8.0％（9／113例）、AST上昇5.3％（6／113例）であった4)6)。［7.1参照］
17.1.3　国内第III相試験（ARDS Networkの基準に準拠した臨床試験）
投与前に肺を含め4臓器以上の多臓器障害を合併する患者、高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外して実施したARDS Networkの基準に準拠した臨床試験（20例、1時間あたり0.2mg/kgを14日間静脈内に持続投与）において、Ventilator Free Days［VFD：28日間での人工呼吸器から離脱した状態での生存日数］（平均±標準偏差）は、14.3±8.6日であった。副作用発現率は25.0％（5／20例）であり、主な副作用は、γ-GTP上昇25.0％（5／20例）、AST上昇、ALT上昇及びALP上昇がそれぞれ15.0％（3／20例）であった5)7)。
なお、国内第III相試験（二重盲検比較試験）に組み入れられた患者のうち、上記ARDS Networkの基準に準拠した臨床試験の選択基準に合致した患者107例でのサブグループ解析において、VFD（平均±標準偏差）は、対照群（61例、0.004mg/kg）では10.7±10.8日、至適用量群（46例、0.2mg/kg）では13.1±10.9日であった5)7)。
17.1.4　国内第II相試験
全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者57例を対象に、1時間あたり0.2mg/kgを盲検下で5日間静脈内に持続投与した。全般改善度の「中等度改善」以上は、投与前の臓器障害数が肺を含め3臓器以下の患者で63.2％（24／38例）、4臓器以上の患者で33.3％（5／15例）であった（なお、本試験では肺以外の臓器障害の診断基準を定めていない）。副作用発現率は7.3％（4／55例）であり、主な副作用は肝機能障害7.3％（4／55例）であった。また、関連性が否定できない臨床検査値の異常変動発現率は14.8％（8／54例）であり、γ-GTP上昇13.9％（5／36例）、ALP上昇11.4％（5／44例）、LDH上昇8.9％（4／45例）であった8)9)。
17.1.5　国内臨床試験（全般改善度の評価）
二重盲検比較試験を含む臨床試験234例において、全身性炎症反応症候群に伴う肺障害に効果がみられ、全般改善度の「中等度改善」以上は70.5％（165／234例）であった10)。
17.1.6　海外第II相試験（ARDS Networkの基準に準拠して実施した外国臨床試験）
急性肺障害患者487例（プラセボ群246例、シベレスタットナトリウム水和物投与群241例）を対象に、ARDS Networkの基準に準拠して、海外第II相無作為化二重盲検プラセボ比較臨床試験（高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者は除外し、投与前に肺を含め4臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外せずに実施）において、シベレスタットナトリウム水和物を0.16mg/kg/hrの投与速度注）で最大14日間の持続静脈内投与を行った。その結果、VFD（平均±標準偏差）は、プラセボ群11.9±10.1日、シベレスタットナトリウム水和物投与群11.4±10.3日であり、28日死亡率は、プラセボ群26.0％（64／246例）、シベレスタットナトリウム水和物投与群26.6％（64／241例）であった。180日死亡率は、プラセボ群31.3％（77／246例）、シベレスタットナトリウム水和物投与群40.2％（97／241例）であり、プラセボ群と比較してシベレスタットナトリウム水和物投与群で180日死亡率は統計学的に有意に高かった11)。［5.2参照］
注）本剤の承認された用量は、1時間当たり0.2mg/kgである。
17.2　製造販売後調査等
17.2.1　ARDS Networkの基準に準拠して実施した国内市販後臨床試験
(1)全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者556例を対象に、ARDS Networkの基準に準拠して実施した製造販売後臨床試験※（投与前に肺を含め4臓器以上の多臓器障害を合併する患者、高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外して実施）において、VFD（調整平均±標準誤差）は、シベレスタットナトリウム水和物非投与群12.1±1.0日、シベレスタットナトリウム水和物投与群15.7±0.5日であり、シベレスタットナトリウム水和物投与群でVFDは長かった。180日生存率（Kaplan-Meier法）は、シベレスタットナトリウム水和物非投与群56.3％、シベレスタットナトリウム水和物投与群71.8％であり、シベレスタットナトリウム水和物投与群で180日生存率は高かった。VFD、180日生存率のいずれも統計学的に有意差が認められている12)。
※独立した2つの多施設共同試験からシベレスタットナトリウム水和物投与群384例とシベレスタットナトリウム水和物非投与群172例を集積し、成績は両群間の患者背景の偏りを調整。
(2)高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者を対象に実施した製造販売後臨床試験において、シベレスタットナトリウム水和物の使用経験は9例と少なく、有効性及び安全性は確立されていない13)。［5.3参照］

18. 薬効薬理

18.1　作用機序
全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害において、シベレスタットナトリウム水和物は、好中球から放出されたエラスターゼを選択的に阻害することにより、エラスターゼによる肺血管内皮細胞や肺胞上皮細胞のタンパク透過性亢進および血管基底膜の破綻を抑制し、肺胞内出血やタンパク漏出及び肺血管透過性亢進等の急性肺障害に特徴的な病態を改善すると考えられる。また、エラスターゼを阻害することにより組織への好中球浸潤を抑制すると考えられる14)。
18.2　好中球エラスターゼ阻害作用
18.2.1　シベレスタットナトリウム水和物はヒト及び各種動物由来の好中球エラスターゼ活性を強力に阻害し、その阻害様式は拮抗型阻害であった。また、他のセリンプロテアーゼやシステインプロテアーゼ、メタロプロテアーゼにほとんど阻害作用を示さず、好中球エラスターゼを選択的に阻害した（in vitro）15)。
18.2.2　生体内のエラスターゼ阻害因子であるα1プロテアーゼインヒビターは好中球より産生される活性酸素種により容易にエラスターゼ阻害作用を失うが、シベレスタットナトリウム水和物のエラスターゼ阻害作用は活性酸素種による影響を受けなかった（in vitro）15)。
18.3　急性肺傷害モデルにおける効果
18.3.1　ヒト好中球エラスターゼにより惹起したハムスター急性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により気管支肺胞洗浄液中への出血を用量依存的に抑制した15)。
18.3.2　コブラ毒あるいはエンドトキシンにより惹起したハムスター急性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により血漿中あるいは気管支肺胞洗浄液中のエラスターゼ活性の上昇を用量依存的に抑制し、その抑制効果に相関した肺傷害抑制効果を示した16)17)。
18.4　肺機能の改善作用
塩酸により惹起したハムスター誤嚥性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により肺機能（動脈血酸素分圧）の低下を抑制し、生存率の改善効果を示した18)。

19. 有効成分に関する理化学的知見

19.1. シベレスタットナトリウム水和物

一般的名称 シベレスタットナトリウム水和物
一般的名称（欧名） Sivelestat Sodium Hydrate
化学名 MonosodiumN-{2-[4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)phenylsulfonylamino]benzoyl}aminoacetate tetrahydrate
分子式 C20H21N2NaO7S・4H2O
分子量 528.51
融点 約190℃（分解、ただし60℃で2時間減圧乾燥後）
物理化学的性状 白色の結晶性の粉末である。
メタノールに溶けやすく、エタノール（99.5）に溶けにくく、水にほとんど溶けない。
水酸化ナトリウム試液に溶ける。
KEGG DRUG D01918

20. 取扱い上の注意

外箱開封後は遮光して保存すること。

22. 包装

10バイアル

23. 主要文献

  1. 中島光好他, 臨床医薬, 14 (2), 195-218, (1998)
  2. 藤本博昭他, 薬物動態, 12 (6), 576-588, (1997) »DOI
  3. 申請資料概要（注射用エラスポール100　2002年4月11日承認　申請資料概要　ヘ 2.3））
  4. 玉熊正悦他, 臨床医薬, 14 (2), 289-318, (1998)
  5. 玉熊正悦他, Pulm.Pharmacol.Ther., 17 (5), 271-279, (2004) »PubMed
  6. 申請資料概要（注射用エラスポール100　2002年4月11日承認　申請資料概要　ト 1.4）（1））
  7. 申請資料概要（注射用エラスポール100　2002年4月11日承認　申請資料概要　ト 1.4）（2））
  8. 玉熊正悦他, 臨床医薬, 14 (2), 263-288, (1998)
  9. 申請資料概要（注射用エラスポール100　2002年4月11日承認　申請資料概要　ト 1.3））
  10. 申請資料概要（注射用エラスポール100　2002年4月11日承認　申請資料概要　ト 2.2）
  11. Zeiher B.G.et al., Crit.Care Med., 32 (8), 1695-1702, (2004)
  12. 相川直樹他, Pulm.Pharmacol.Ther., 24 (5), 549-554, (2011) »PubMed
  13. 審査報告書（注射用エラスポール100：2002年4月11日承認）
  14. 申請資料概要（注射用エラスポール100　2002年4月11日承認　申請資料概要　ホ 1.2）（5））
  15. 中尾進太郎他, 基礎と臨床, 31 (12), 3347-3356, (1997)
  16. 萩尾哲也他, Eur.J.Pharmacol., 426 (1-2), 131-138, (2001) »PubMed
  17. 川ばた和一十他, Am.J.Respir.Crit.Care Med., 161 (6), 2013-2018, (2000) »PubMed
  18. 萩尾哲也他, Eur.J.Pharmacol., 488 (1-3), 173-180, (2004) »PubMed

24. 文献請求先及び問い合わせ先

文献請求先
富士製薬工業株式会社 くすり相談室
〒939-3515 富山県富山市水橋辻ヶ堂1515番地
電話：0120-956-792
FAX：076-478-0336
製品情報問い合わせ先
富士製薬工業株式会社 くすり相談室
〒939-3515 富山県富山市水橋辻ヶ堂1515番地
電話：0120-956-792
FAX：076-478-0336

26. 製造販売業者等

26.1　製造販売元
富士製薬工業株式会社
富山県富山市水橋辻ヶ堂1515番地
[ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] 2024/04/17 版