今天是2018年9月3日
農曆七月二十四
醫麥客：CAR-T治療霍奇金淋巴瘤
2018年9月3日/醫麥客 eMedClub/--2018年1月31日，《Science Translational Medicine》報導：來自斯坦福大學醫學院的免疫學大牛Ronald Levy及其研究團隊開發出一種新型治療方式(癌症疫苗：TLR9激動劑+抗OX40抗體+放療)，能夠有效消除小鼠體內所有的癌症痕跡！甚至包括遠端未經處理的轉移病灶！
Science Translational Medicine
當時，這一研究成果引起了腫瘤免疫學領域的軒然大波，相關新聞報導成刷屏模式。
目前，相關臨床試驗(NCT03410901)正在招募患者，以評估TLR9激動劑SD-101與抗OX40抗體BMS 986178以及放射療法一起使用治療低級別B細胞非霍奇金淋巴瘤的安全性與有效性。
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而我們今天要說的就是，這款新型癌症疫苗中的TLR9激動劑，腫瘤免疫治療領域的黑馬角色！
TLR9激動劑
TLR9激動劑SD-101作用機制(圖片來源 Dynavax)
以Dynavax公司在研的SD-101為例，我們先來了解TLR9激動劑的作用機制，其高效激活兩種主要的TLR9信號傳導通路：
1. 第一個通路導致IFN-α的快速產生，進而激活自然殺傷細胞，阻斷免疫抑製，以及促進Th1和CD8 + T細胞歸巢到腫瘤中。
2. 第二個通路導致腫瘤特異性細胞毒性CD8 + T細胞的有效產生和活化。
另外，SD-101直接注射至腫瘤內，可以聚焦TLR9刺激相關的癌症殺傷活性，同時還有高濃度腫瘤細胞死亡後的特異性抗原。這種對特異性腫瘤抗原的暴露可以產生記憶T細胞，產生長期的免疫治療作用(和疫苗的機制類似)。
近日，Dynavax公司宣布，兩篇同行評審的SD-101臨床研究報告已發表在權威學術期刊《Cancer Discovery》上。其中一篇論文是Ronald Levy博士長官的TLR 9激動劑原位免疫接種治療淋巴瘤的臨床試驗，另一片論文是Antoni Ribas博士長官的TLR 9激動劑聯合PD-1抗體Keytruda治療黑色素瘤的臨床試驗。
TLR 9激動劑原位原位接種疫苗
左為癌症免疫療法領域的先驅 Ronald Levy博士(圖片來源 斯坦福醫學院)
這項由Ronald Levy博士長官的多中心1/2期臨床試驗旨在評估瘤內注射TLR9激動劑SD-101聯合低劑量放射治療未經治的惰性淋巴瘤患者瘤患者的安全性和有效性。
臨床試驗結果顯示：29名可評估的患者在接受該聯合療法後，未發生與治療相關的4級或嚴重不良事件，而且幾乎所有患者治療部位的腫瘤都發生了縮小。更重要的是，24名患者未經治療部位的腫瘤也獲得了顯著縮小，5名患者獲得部分緩解PR，1名患者獲得完全緩解CR。
SD-101聯合低劑量放療誘導患者腫瘤免疫應答(圖片來源 cancerdiscovery)
與此同時，研究人員在腫瘤微環境中觀察到治療相關的CD8 +和CD4 +效應T細胞的增加以及濾泡輔助T細胞和調節性T細胞(Treg)的減少。而低預處理水準的CD4 + Tregs、增殖的CD8 + T細胞和GranzymeB + CD8 + T細胞與良好的臨床結果相關。
總而言之，瘤內注射TLR 9激動劑SD-101聯合低劑量放療的耐受性良好，能夠導致治療部位和未經治療疾病部位的腫瘤消退。
TLR 9激動劑聯合PD-1抗體
Antoni Ribas博士(圖片來源 cancer.gov)
由Antoni Ribas博士長官1b期多中心臨床研究，旨在評估TLR 9激動劑SD-101聯合PD-1抗體Keytruda(Pembrolizumab)腫瘤不可切除或轉移性惡性黑色素瘤患者的安全性和有效性。
臨床結果顯示：22名患者接受該組合治療，耐受性良好。與SD-101相關的最常見不良事件是短暫的注射部位反應，輕度至中度的「流感樣」癥狀。
臨床試驗結果(圖片來源 cancerdiscovery)
在外周和內臟病變中均觀察到了持久的腫瘤免疫應答。在9例未接受抗PD-1治療的患者中，總體有效率(ORR)為78％。預估12個月無進展生存期(PFS)率為88％，總生存期(OS)率為89％。在先前接受過抗PD-1抗體治療的13名患者中，ORR為15％。
腫瘤微環境中藥效學的變化(圖片來源 cancerdiscovery)
與此同時，生物標誌物數據也支持這些臨床結果，其在腫瘤微環境中誘導了廣泛的免疫激活，包括增加NK細胞、細胞毒性細胞、樹突細胞、B細胞和CD8 + T細胞以及T細胞浸潤，而CD4 +和CD8 + T細胞的增加通常與腫瘤免疫應答相關。
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另外，值得一提的是，在2018年AACR年會上，CMP-001(TLR9激動劑)也成功了的引起了行業內的關注。I期臨床數據顯示，CMP-001聯合PD-1抗體治療PD-1無效或者耐葯的患者，有效率高達22%，其中部分患者腫瘤完全消失。實力逆轉冷熱腫瘤，挑戰PD-1/L1抗體耐葯怪圈。
綜上所述，腫瘤內注射TLR9激動劑的多項臨床前及臨床試驗都提供了極具說服力的研究數據，表明通過TLR9途徑刺激先天免疫系統可以增強注射和非注射部位腫瘤的適應性免疫反應。作為癌症免疫療法的聯合對象，其潛力不可估量，還有待於進一步發掘。
參考出處：
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