Insomnio familiar fatal
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Última actualización:
7/17/2023
Años publicados: 2018, 2023
Reconocimiento
NORD agradece a James A. Mastrianni, MD, PhD, Profesor, Departamento de Neurología; Director, Centro de Atención Integral e Investigación sobre Trastornos de la Memoria, Comité de Neurobiología, Universidad de Chicago; A Helen McLoraine Investigadora de Neurociencia de la Brain Research Foundation, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 28 de agosto del 2023.
Resumen
El insomnio familiar fatal (IFF) es una enfermedad genética cerebral degenerativa poco común. Se caracteriza por una incapacidad para dormir (insomnio) que puede ser inicialmente leve, pero que empeora progresivamente, provocando un importante deterioro físico y mental.
Las personas afectadas también pueden desarrollar una disfunción del sistema nervioso autónomo, la parte del sistema nervioso que controla los procesos corporales involuntarios o automáticos, que son cosas que suceden sin que una persona piense en ello, como la regulación de la temperatura corporal, la sudoración, la respiración o el ritmo cardiaco.
Los síntomas específicos dependen de la parte del sistema nervioso autónomo afectada por la enfermedad. En todos los casos, la IFF es causada por una alteración (mutación o variante patogénica) en el gen de la proteína relacionada con priones (PRNP), aunque a veces el trastorno ocurre de forma aleatoria, sin que se identifique una mutación en el gen PRNP (insomnio fatal esporádico). El gen PRNP regula la producción de proteína priónica humana. Las alteraciones en este gen resultan en la generación de una proteína priónica con una forma anormal (mal plegada), también conocida simplemente como “prión”, que es tóxica para el cuerpo. En la IFF, los priones anormales se acumulan principalmente en el tálamo del cerebro. Esto resulta en la pérdida progresiva de células nerviosas (neuronas) y en los diversos síntomas asociados a este trastorno. No existe cura, pero los investigadores están investigando formas de tratar y controlar mejor la IFF.
La IFF se clasifica como una encefalopatía espongiforme transmisible (EET) o una enfermedad priónica. Las enfermedades priónicas son causadas por la acumulación de proteínas priónicas mal plegadas en el cerebro. Otras dos enfermedades priónicas, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, también pueden ocurrir debido a mutaciones del gen PRNP, aunque algunas enfermedades priónicas ocurren en ausencia de una variación genética. Generalmente, los trastornos priónicos se caracterizan por largos períodos de incubación y una corta duración clínica, lo que significa que los priones anormales pueden acumularse durante muchos años sin causar síntomas (largo período de incubación), pero una vez que comienzan los síntomas, el trastorno empeora rápidamente.
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Sinónimos
- IFF
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Signos y Síntomas
El síntoma característico de la IFF es el insomnio progresivo. El insomnio suele comenzar durante la mediana edad, pero puede ocurrir antes o después en la vida. El insomnio puede ser leve al principio, pero luego empeora progresivamente hasta que la persona afectada duerme muy poco. El insomnio suele comenzar repentinamente y puede empeorar rápidamente en los próximos meses. Cuando se logra dormir, pueden ocurrir sueños vívidos. La falta de sueño conduce al deterioro físico y mental y la enfermedad finalmente progresa hasta el coma y la muerte.
Aunque el insomnio suele ser el primer síntoma, algunas personas pueden presentar:
- Demencia progresiva, en la que empeoran los problemas de pensamiento, cognición, memoria, lenguaje y comportamiento
- Pérdida de peso involuntaria
- Olvido
- Falta de atención
- Problemas para concentrarse
- Problemas del habla
- Episodios de confusión
- Alucinaciones
Algunas personas afectadas pueden tener:
- Visión doble (diplopía)
- Movimientos oculares anormales y espasmódicos (nistagmo)
- Problemas para tragar (disfagia)
- Dificultad para hablar (disartria)
- Problemas para coordinar los movimientos voluntarios (ataxia)
- Movimientos anormales, incluidos temblores o espasmos musculares espasmódicos (mioclono) o síntomas similares al Parkinson
- Síntomas adicionales que implican disfunción del sistema nervioso autónomo que pueden incluir fiebre, frecuencia cardíaca rápida (taquicardia), presión arterial alta (hipertensión), aumento de la sudoración (hiperhidrosis), aumento de la producción de lágrimas, estreñimiento, variaciones en la temperatura corporal y disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil, ansiedad y la depresión.
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Causas y Herencia
La IFF es causada por una variante anormal (mutación genética) del gen PRNP. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o sobreproducido. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo, incluido el cerebro.
En casos raros, el cambio en el gen PRNP en las personas con IFF ocurre espontáneamente, sin antecedentes familiares. Esto se denomina mutación nueva o de novo. La variación genética se ha producido en el momento de la formación del óvulo o el espermatozoide de ese niño únicamente, y ningún otro miembro de la familia se verá afectado.
Algunas personas han desarrollado insomnio fatal (IF) sin que se les identifique una mutación en el gen PRNP. Se dice que estas personas padecen insomnio fatal esporádico (SFI) y, aunque pueda ser una forma no genética de IFF, se desconoce el desencadenante subyacente de su desarrollo. La IFF ocurre aleatoriamente, por casualidad, con una ocurrencia mucho más rara que la IFF.
El gen PRNP produce una proteína llamada proteína priónica o PrP. La función exacta de la PrP en el cuerpo no se comprende completamente. Sin embargo, debido a la variante del gen, la PrP que se produce desarrolla una forma tridimensional anormal que se describe simplemente como «mal plegada». La PrP mal plegada es tóxica para el cuerpo, especialmente para las células del sistema nervioso. En la IFF, la PrP mal plegada se encuentra principalmente en el tálamo, que es una estructura profunda en el cerebro que ayuda a regular muchas funciones del cuerpo, incluidos el sueño, el apetito y la temperatura corporal. A medida que la PrP mal plegada se acumula en el tálamo, se produce una destrucción progresiva de las células nerviosas (neuronas), lo que provoca los síntomas del trastorno. El daño al tejido cerebral puede aparecer como agujeros o espacios parecidos a esponjas cuando se examina bajo un microscopio, razón por la cual las enfermedades priónicas como la IFF se denominan encefalopatías espongiformes transmisibles.
El término «prión» fue acuñado para designar un «agente infeccioso proteico» para explicar la naturaleza transmisible de las enfermedades priónicas. Las investigaciones han demostrado que un prión es esencialmente la PrP mal plegada. Sin embargo, es importante saber que la IFF no es contagiosa en el sentido tradicional porque la única forma de transmitir la enfermedad priónica a una persona sana es mediante la exposición directa al tejido cerebral afectado por la enfermedad, tal vez mediante ingestión o inyección.
Si una persona sin una anomalía genética subyacente desarrolla una enfermedad priónica debido a la exposición a priones de una fuente externa, se dice que tiene una forma «adquirida». Por ejemplo, la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se produjo en el Reino Unido cuando la gente comía carne de vacuno contaminada con priones. Un ejemplo menos conocido es el kuru. Kuru es una enfermedad priónica prácticamente extinta que se produjo en el pueblo Fore de Papúa Nueva Guinea. La enfermedad se propagó por toda esta población debido a la práctica de los aldeanos de comerse los cerebros de los miembros de la tribu fallecidos afectados por los kuru (canibalismo ritual). Todas las demás formas de enfermedad priónica se consideran «esporádicas» y ocurren espontáneamente en una persona afectada.
Herencia
Por lo general, el trastorno no se hereda ni es “portado” por un padre sano. Sin embargo, la persona que tiene esta mutación de novo podría transmitir el gen variante a sus hijos de forma autosómica dominante.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una copia de un gen mutado para causar la enfermedad. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen modificado en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a un hijo es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
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Frecuencia
La IFF es una enfermedad extremadamente rara. Se desconoce la incidencia y prevalencia exactas del trastorno. La forma esporádica de IFF, conocida como insomnio fatal esporádico (IF esporádica), es extremadamente rara y sólo se ha descrito en la literatura médica en unas pocas docenas de personas.
En conjunto, los trastornos priónicos afectan de 1 a 2 personas por millón de personas en la población general por año. Se cree que las enfermedades genéticas priónicas representan como el 15% de todas las personas con enfermedades priónicas. Debido a que las enfermedades raras a menudo no se diagnostican o se diagnostican erróneamente, es difícil determinar su verdadera frecuencia en la población general. La IFF afecta a hombres y mujeres por igual. La edad promedio de aparición es entre 45 y 50 años, aunque el trastorno se ha descrito en personas en la adolescencia y hasta los 70 años. La IFF se ha descrito en poblaciones de todo el mundo.
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Diagnóstico
El diagnóstico de IFF se basa en la identificación de los síntomas característicos, una historia detallada del paciente, una evaluación clínica detallada y una variedad de pruebas especializadas.
Pruebas clínicas y diagnóstico
Las pruebas genéticas moleculares pueden confirmar un diagnóstico en algunos casos. Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar una mutación en el gen PRNP que se sabe que causa el trastorno, pero dichas pruebas sólo están disponibles como servicio de diagnóstico en laboratorios especializados. Sin embargo, las pruebas genéticas que no detectan mutaciones en el gen PRNP no descartan la IFF esporádica.
Se puede realizar una polisomnografía, también llamada estudio del sueño, para demostrar que la persona duerme poco tiempo y para identificar las dificultades para pasar por las distintas etapas del sueño.
La tomografía por emisión de positrones o PET es una técnica de imagen avanzada que puede ser útil para diagnosticar IFF o esporádica. Durante una exploración PET, se producen imágenes tridimensionales que reflejan la actividad metabólica del cerebro y pueden mostrar una actividad reducida dentro del tálamo (hipometabolismo talámico), como rasgo característico.
Otras técnicas de neuroimagen incluyen la tomografía computarizada (CT) y la resonancia magnética (MRI). La tomografía computarizada no es útil en el diagnóstico de IFF o enfermedad priónica, mientras que la resonancia magnética puede mostrar algunas anomalías que pueden respaldar la enfermedad priónica, aunque su aplicación para diagnosticar IFF no está bien caracterizada. Sin embargo, la resonancia magnética y la tomografía computarizada pueden ser útiles para descartar otras afecciones que puedan imitar la IFF o la enfermedad priónica. Durante la tomografía computarizada, se utilizan una computadora y rayos X para crear una película que muestra imágenes transversales de ciertas estructuras de tejido. Una resonancia magnética utiliza un campo magnético y ondas de radio para producir imágenes transversales de órganos y tejidos corporales.
Se pueden solicitar pruebas para detectar la presencia de la proteína 14-3-3. Esta es una proteína normal que se produce cuando las células nerviosas mueren. A veces, en personas con IFF, los niveles de esta proteína aumentan sustancialmente en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El LCR es el líquido incoloro que rodea el cerebro y la médula espinal y proporciona protección y apoyo. No siempre se producen niveles elevados de 14-3-3 en el LCR y los niveles normales de esta proteína no descartan la IFF. La proteína tau también suele estar elevada en el LCR de la enfermedad priónica, aunque debido a la rareza de la IFF no se comprende completamente la utilidad de la prueba de tau en esta enfermedad. Más recientemente, una prueba llamada RTQuIC (conversión inducida por temblores en tiempo real), que ayuda a detectar niveles bajos de priones en el LCR, se está utilizando ahora para ayudar en el diagnóstico de enfermedades priónicas y puede ser útil para IFF, pero actualmente no hay suficientes datos al respecto.
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Tratamiento
No existe cura para la IFF. El tratamiento está dirigido al manejo de los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo. Las personas afectadas pueden necesitar ser atendidas por un equipo de especialistas. Es posible que los neurólogos, psiquiatras, psicólogos, especialistas en dolor, trabajadores sociales y otros profesionales de la salud necesiten planificar el tratamiento de forma sistemática e integral. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia. Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias.
No existen protocolos o pautas de tratamiento estandarizados para las personas afectadas. Debido a la rareza de la enfermedad, no existen ensayos de tratamiento que se hayan probado en un grupo grande de pacientes. Se han informado varios tratamientos en la literatura médica como parte de informes de casos únicos o pequeñas series de pacientes. Los ensayos de tratamiento serían muy útiles para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de medicamentos y tratamientos específicos para personas con IFF.
Los tratamientos sintomáticos incluyen medicamentos anticonvulsivos (antiepilépticos) para las convulsiones o clonazepam para los movimientos espasmódicos (mioclono). Se puede recomendar a las personas afectadas que suspendan cualquier medicamento que empeore la confusión, la memoria o el insomnio.
Hasta julio de 2023 no existen ensayos terapéuticos específicos para la IFF. Sólo la quinacrina, un agente antipalúdico, se estudió en un ensayo clínico controlado de enfermedad priónica, pero fracasó. Actualmente se está planificando el inicio en un futuro próximo de un ensayo clínico para evaluar la seguridad y el beneficio potencial de un agente contra las enfermedades priónicas en general.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Fatal Familial Insomnia” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Puede encontrar informaciones adicionales sobre investigaciones de la IFF en el siguiente servicio: University of Chicago Center for Comprehensive Care and Research on Memory Disorders
Correo electronico: jmast@bsd.uchicago.edu
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Referencias
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Aprenda más
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
- Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras.
- GARD, el Centro de Información de Enfermedades Genéticas y Raras.
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
- GeneReviews es un recurso internacional para médicos que proporciona información sobre condiciones hereditarias en un formato estandarizado, que cubre diagnóstico, manejo y asesoramiento genético para pacientes y sus familias. Cada capítulo está escrito por uno o más expertos en la afección o enfermedad específica y pasa por un riguroso proceso de edición y revisión por pares antes de publicarse en línea.
- PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.
- Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.
- MedlinePlus, el sitio en la red de los Institutos Nacionales de la Salud.
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Fatal Familial Insomnia
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