El 27 de febrero de 1921 se casó en Bucarest con el príncipe heredero de Grecia, Jorge. Un mes después, su hermano Carol, príncipe heredero de Rumanía, se casó en Atenas con Elena, la hermana de Jorge. En 1922, tras la abdicación de su padre, Jorge se convirtió en rey de Grecia con el nombre de Jorge II.

En 1923 los republicanos ganaron las elecciones en Grecia. El nuevo gobierno pidió a los reyes que abandonasen el país por tres meses, para que el parlamento decidiera libremente sobre el futuro constitucional del país. El rey aceptó y ambos esposos se marcharon a vivir al palacio real de Bucarest. Tres meses después, en 1924, se proclamó la República en Grecia. Jorge II se marchó a Inglaterra, quedando en Bucarest su esposa.

En 1935, ambos se divorciaron, perdiendo Isabel su título de reina de Grecia, convirtiéndose en la primera dama de Rumanía, donde ya reinaba su hermano Carol II, pues éste también se había divorciado.

Tras el ascenso del fascismo al gobierno, Carol II fue forzado a abdicar en su hijo Miguel en 1940. La princesa Isabel pasó entonces a conspirar con los comunistas contra el nuevo rey. En 1944 el rey Miguel expulsó a los fascistas del gobierno. Pero, Isabel continuó conspirando contra él con los comunistas. Acabada la Segunda Guerra Mundial, los comunistas alcanzaron el gobierno y la monarquía fue sustituida por una República Popular en 1947. Tras ser obligada a ceder todas sus propiedades al Estado, en 1948 Isabel fue expulsada del país. Falleció en Cannes en 1956.

Se asegura que una de sus frases favoritas era: "He cometido todos los vicios posibles en mi vida excepto el asesinato, y no voy a esperar a morirme sin haberlo hecho".