Cuando todavía seguimos inmersos en la pandemia por el coronavirus, algunos datos preocupantes nos anuncian cada vez con más claridad la proximidad de otra, quizás más silenciosa pero no menos amenazadora: la diseminación de “superbacterias” resistentes a todo el arsenal antibiótico del que se dispone hoy en día.

En realidad, la creciente aparición de cepas bacterianas resistentes a determinados antibióticos viene ocurriendo desde hace décadas, pero solo en los últimos años algunos patógenos bacterianos se están volviendo prácticamente pan-resistentes. Además, se ha observado que en este periodo pandémico el consumo de algunos antibióticos se ha disparado y, en paralelo, también lo ha hecho la tasa de bacterias resistentes.

Este sombrío panorama ha provocado una alerta por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS) a través de su plan de acción contra la resistencia a los antibióticos. En este sentido, hace unos días se celebró “el día europeo para el uso prudente de antibióticos”, que tiene continuación en España con otras campañas que inciden en el mismo mensaje: usar los antibióticos con racionalidad y evitando su abuso, el principal factor del incremento de las resistencias.

Mientras que otras causas de muerte en el mundo se están combatiendo con un cierto éxito, las que se producen por estas bacterias multirresistentes, y las que se prevén en los próximos años, se afrontan con creciente alarma y hasta pesimismo. Esto viene dado, fundamentalmente, porque las grandes empresas farmacéuticas han retirado, en los últimos años, gran parte de sus inversiones en nuevos fármacos antibacterianos. El resultado es que, no sin motivo, las autoridades sanitarias parecen haberse puesto de acuerdo en lanzar las alarmas con los amenazantes números de muertes previstas en las próximas décadas “si la situación sigue así y no hay otros tratamientos”. Pero en este análisis no se suele ir más allá sobre si realmente se vislumbran soluciones alternativas.

Y, sin embargo, hoy en día se puede afirmar claramente que hay tratamientos prometedores basados, por ejemplo, en el uso de los virus bacteriófagos, o abreviadamente fagos, lo que se conoce como “fagoterapia” o terapia fágica. Los fagos, descubiertos hace algo más de un siglo, son virus que infectan exclusivamente bacterias. Son las entidades biológicas más abundantes del planeta y, además, los predadores dominantes en la biosfera, encontrándose habitualmente y en gran número incluso junto a la propia microbiota que habita en nuestro cuerpo.

En general, su ciclo de vida implica la lisis y la muerte de la bacteria hospedadora y, por esta razón, su aplicación terapéutica para combatir algunas infecciones se adoptó, al menos experimentalmente, muy poco después de su descubrimiento (recordemos, hace más de un siglo). No obstante, el descubrimiento de la penicilina y otras familias de antibióticos, hacia la mitad del siglo pasado, relegó en Occidente el uso de los fagos casi al olvido, hasta que la creciente aparición de cepas bacterianas resistentes rescató el interés científico no solo de los fagos enteros, llamados viriones, sino también de algunos productos codificados por los fagos, en especial las enzimas que rompen la mureína, la envuelta que tienen todas las bacterias a modo de coraza protectora. Estas enzimas se denominan endolisinas y, cuando se utilizan como proteínas purificadas con actividad bactericida, también se les llama “enzibióticos”.

En los últimos años se han publicado numerosos artículos científicos que han demostrado el gran potencial bactericida de los fagos y los enzibióticos, no solamente en experimentos in vitro de laboratorio, sino que en muchas ocasiones los resultados se han validado en modelos animales de infección e incluso se ha alcanzado la etapa de los ensayos clínicos en humanos para algunos de estos productos con resultados, en muchos casos, esperanzadores.

Ventajas respecto a los antibióticos

En términos generales, la fagoterapia presenta varias ventajas con respecto a las características que tienen los antibióticos tradicionales. Entre ellas se puede destacar que la acción de los fagos y los enzibióticos se ejerce, en general, de una manera rápida y específica, por lo que en casos clínicos de infecciones bacterianas solo se afectarían las bacterias patógenas causantes de la enfermedad, dejando intactas a las demás bacterias beneficiosas de la microbiota. Además, el hecho de que las bacterias sean resistentes a antibióticos no implica que también lo sean a fagos o enzibióticos; es más, en general, no hay resistencia cruzada, lo que les convierte en una clara alternativa para la eliminación de estas bacterias.

Otro punto a favor de la fagoterapia es que los mutantes resistentes que pueden aparecer con facilidad tanto frente a los antibióticos como frente a los fagos durante su administración terapéutica se puede soslayar con eficacia: para los tratamientos con  fagos enteros, y dada la gran abundancia y diversidad de fagos disponibles en el medio, se suele escoger un cóctel de aquellos más activos contra la bacteria patógena en concreto, lo que minimiza mucho la probabilidad de que ésta tenga tiempo de adquirir mutaciones frente a todos ellos. En el caso de los enzibióticos, la práctica experimental ha demostrado que es muy improbable la aparición de mutantes resistentes a ellos.

Otra ventaja evidente sobre los antibióticos, derivada del enorme número de fagos y su ubicuidad ambiental, es que su obtención y purificación es una tarea rápida y barata. Además, la enorme diversidad biológica de fagos supone una fuente virtualmente inagotable de nuevos agentes antibacterianos que, haciendo uso de las nuevas tecnologías en biología sintética, pueden permitir a medio plazo el desarrollo de moléculas terapéuticas “a la carta”, perfectamente adaptadas a las necesidades de cada cuadro infeccioso en concreto.

Casos de uso clínico autorizado

Es importante destacar que en algunos hospitales de varios países europeos y de Estados Unidos, ya se han dado casos de uso clínico autorizado de fagos como terapia compasiva para tratar pacientes graves, afectados por infecciones causadas por bacterias multirresistentes y contra las cuales, por tanto, la terapia convencional con antibióticos ya no era una opción terapéutica viable.

Probablemente uno de los casos más sonados fue el descrito hace un par de años en la revista Nature Medicine, donde una paciente británica de 15 años se curó completamente mediante la administración intravenosa de un cóctel de tres fagos modificados en el laboratorio para atacar eficazmente a la cepa de Mycobacterium abscessus que estaba dañando sus órganos vitales.

Este no es, obviamente, el único ejemplo: hasta el día de hoy se han reportado en el mundo bastantes más casos de tratamientos exitosos contra una variedad de patógenos multirresistentes, algunos de ellos también en España. En el caso de los enzibióticos, hace unos tres años se comercializó el primero de ellos, de uso tópico, dirigido contra la bacteria Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

En la actualidad hay otros enzibióticos que se encuentran en fases clínicas avanzadas de validación, lo que augura que a medio plazo se podrá disponer de este tipo de antibacterianos para combatir las infecciones provocadas por diversas superbacterias. De hecho, el que se espera sea caso ejemplar para la cercana regulación y comercialización de los enzibióticos, la Exebacasa de la empresa estadounidense Contrafect, finalizará la tercera y última etapa de sus ensayos clínicos para uso en infecciones sistémicas por S. aureus el próximo año.

En España contamos con un importante tejido académico e incluso empresarial que nos coloca en una buena posición de cara a la adopción de estas nuevas terapias. Buen ejemplo de ello es la red FAGOMA, a la que pertenecen los autores de esta tribuna. Como parte de sus actividades, FAGOMA se ha propuesto la concienciación sobre la investigación y aplicación de los fagos, con el propósito a corto plazo de estimular un debate público que culmine con una regulación de este tipo de terapias para permitir su aplicación habitual con toda la seguridad legal y las garantías sanitarias.

Porque pensamos que la fagoterapia, con sus debilidades y dificultades, de las cuales no está exenta, va a ser en el futuro cercano al menos una de las principales soluciones para luchar contra las bacterias resistentes, como alternativa o complemento a los antibióticos. Nuestra sociedad necesita tener ahora este debate y adelantarse a la ola de las pandemias por venir.

Pedro García. Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC), y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES),

Roberto Vázquez. Department of Biotechnology, Ghent University, Gante, Bélgica

Pilar García. Instituto de Productos Lácteos de Asturias, IPLA-CSIC, Asturias

Los tres autores pertenecen al grupo de trabajo sobre Terapia Fágica de la Red Española de Bacteriófagos y Elementos Transductores (FAGOMA)