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Desarrollo Histórico de la Genética Medica, Factores de Mendel
Propedéutica Médica
Universidad Guadalajara Lamar
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De los “factores” de Mendel al desciframiento del genoma humano
La Genética es la ciencia que estudia los fenómenos de la herencia y la variación. Estos fenómenos son complejos, y su análisis experi- mental sólo fue fructífero a partir del momento en que se contó con un marco conceptual ade- cuado, que fue provisto por el monje austríaco Juan Gregorio Mendel (1822-1884), aunque sus concepciones permanecieron sin uso hasta su redescubrimiento en el año 1900. La Genética Humana tardó también mucho tiempo en establecerse sobre bases sólidas; tanto es así que recién en 1956 se comprobó fehacien- temente el número de cromosomas de la especie humana, que es 46. 1 Las grandes dificultades que presentaba la especie humana para realizar análisis genéticos (imposibilidad de realizar experimentos de cru- zamiento u otros tipos de experimentación, rela- tivamente escaso número de progenie, número de cromosomas relativamente alto, etc.) han sido totalmente superadas en la segunda mitad del siglo XX, para pasar a convertirse, en la actuali- dad, en una de las especies mejor estudiadas. El adelanto de la Genética Humana ha tomado un enorme impulso con la concreción del Proyecto Genoma Humano que desde el año 1990 se desa- rrolló en Estados Unidos con la cooperación de
muchos institutos de varios países, y cuya culmi- nación, en el año 2003, marca un hito en esta dis- ciplina. Este desarrollo explosivo de la Genética Humana ha tenido repercusiones en múltiples campos, desde el Derecho y la ciencia política hasta la Psicología, pero principalmente ha afec- tado (y seguirá haciéndolo) el campo de la Medicina. En todas esas áreas existen perspecti- vas significativas de beneficio, pero también hay posibilidades de confusiones y de perjuicios. En la coyuntura actual es conveniente reali- zar una somera recopilación del desarrollo histó- rico de algunos conceptos de la Genética, antes de pasar a enumerar los principios básicos de la Genética Humana. Este resumen es necesaria- mente esquemático y resalta sólo algunos de los conceptos básicos, para al mismo tiempo ejem- plificarlos con casos concretos e introducir tér- minos genéticos usuales.
El desarrollo histórico de algunos conceptos de la Genética
El trabajo presentado por Mendel en la Sociedad de Ciencias Naturales en Brno (actual República Checa) en 1865 y publicado el año siguiente contiene los postulados teóricos de la Genética, deducidos por Mendel a partir de sus experiencias de hibridación con plantas (fig. 1-1).
Capítulo 1
Desarrollo histórico
de la genética humana
1
2 Genética Humana Fundamentos y aplicaciones en medicina
En esa época aún no se conocía la meiosis, la fertilización era escasamente comprendida y la mitosis no había sido analizada aún en detalle, de modo que los postulados de Mendel no tenían una base celular y habían sido deducidos abstrac- tamente de los resultados de sus experiencias. Por otra parte, Mendel usó una metodología estadís- tica para establecer reglas cuantitativas para sus resultados de hibridación, efectuados en varios miles de plantas. Para explicar sus resultados, Mendel imaginó “factores” abstractos (décadas después estos factores serían llamados genes) que podían existir en estados alternativos (por ejem- plo, un “factor” o gen para el color verde de la semilla, y un estado alternativo de ese factor, para el color amarillo). Actualmente, los estados alter- nativos o diferentes de un gen se denominan ale- los , término introducido por el genetista W. Johannsen en 1909. En realidad, hoy sabemos que los alelos son todas las variantes que puede pre-
sentar un gen por mutación, pero en una simpli- ficación podemos considerar que básicamente hay dos alelos para un factor: el normal o silves- tre (generalmente simbolizado con un signo positivo) y el anormal o mutado. Mendel asumió que el origen de las variaciones radicaba en la existencia de “alelos” (normal y mutado, por ejemplo el color usual y otro color) y que los pro- genitores contribuían al descendiente con un alelo cada uno. Hoy sabemos que efectivamente nuestros organismos tienen en cada célula sus cromosomas por pares, es decir que nuestros 46 cromosomas son 23 pares, y que por consiguien- te tenemos también nuestros genes por pares, condición que se llama diploidía (término intro- ducido recién en 1905 por el citólogo alemán E. Strasburger). Por otra parte, hoy se sabe que efec- tivamente cada progenitor contribuye con uno solo de cada par de factores o genes, porque las células sexuales (o gametos) sólo poseen un juego de cromosomas en vez de un par de juegos (los gametos humanos tienen 23 cromosomas en vez de los 46 cromosomas de las demás células; son por consiguiente “haploides” , de haplos = mitad, en griego, término también introducido por Strasburger en 1905). Hasta aquí, los postulados puramente hipotéticos de Mendel estaban predi- ciendo los mecanismos aún no descubiertos de la fertilización y de la meiosis, y, al presumir la exis- tencia de los “factores” (genes) que podían adop- tar estados alternativos, predecía los estados de los genes, o normales o mutados (fig. 1-2). Después de formular esos postulados, Mendel analizó la descendencia cuando los progenitores poseían “alelos” diferentes, por ejemplo color usual (+) y color mutante (m). Una de sus conclusiones capitales es que los alelos no se fusionaban en el descendiente y que, aunque un alelo m (“recesi- vo”) no tuviera un efecto evidente en ese descen- diente, ese “factor” (gen) permanecía intacto en ese individuo y en la siguiente generación (llamada “filial 2” o F2) podía aparecer de nuevo. Además, cuando ese factor que no se expresó en la “filial 1” (F1 o primera descendencia) aparecía en un indi- viduo de la F2, ese individuo era “puro”, porque sus dos alelos eran iguales (el individuo se llama homo- cigótico cuando tiene esa condición). Esa separa- ción de los alelos, el silvestre + y el mutante m que
Fig. 1-1. Juan Gregorio Mendel, monje agustino y eminente biólogo, cerca de 1865. En ese año presentó su célebre tra- bajo sobre los híbridos, en la Sociedad de Ciencias Naturales de Brno (actualmente, República Checa).
4 Genética Humana Fundamentos y aplicaciones en medicina
hemofilia, y cinco hijas, de las cuales dos fueron “portadoras” del factor de la hemofilia pero sin mostrar evidencias de la enfermedad. De acuerdo con los postulados de Mendel, el factor para la hemofilia debe ser “recesivo” frente al alelo normal (además hoy sabemos que este gen es “ligado al sexo” porque está en el cro- mosoma sexual X; véase el capítulo respectivo). El único hijo varón enfermo, Leopoldo de Albany (fig. 1-4), a pesar de los cuidados recibi- dos, murió a los 30 años, pero previamente se casó con la princesa Helena, con la cual tuvo dos descendientes: Alicia de Athlone (1883-1981) y Carlos Eduardo de Coburgo (1884-1954 ), que no evidenciaron ningún signo de hemofilia. Sin embargo, Alicia de Athlone tuvo tres descen- dientes, de los cuales uno, Rodolfo , resultó enfer- mo de hemofilia. Es decir, el gen mutado causan-
te de hemofilia , reapareció en la generación F2, es decir se produjo la “segregación” de este gen mutado (recesivo) y su alelo normal (domi- nante), tal como lo predice Mendel. Por otra parte, el factor para la hemofilia se transmite ligado al sexo, es decir que son los varones quienes expresan la enfermedad porque, como tienen un solo cromosoma sexual X, cuando este cromosoma lleva el alelo mutado lo expre- san; en cambio las mujeres, que poseen dos cromosomas X, son “portadoras” porque el segundo cromosoma X con el alelo normal “oculta” los efectos del gen mutado (el indivi- duo que lleva dos alelos diferentes se llama heterocigótico para ese gen). Generalmente los varones afectados con hemofilia no llegan a tener descendencia, como se aprecia en la des- cendencia de Beatriz (véase fig. 1-3). Varios miles de enfermedades humanas se deben a la mutación de un único gen; cuando no hay otros factores que perturben su expresión, esas enfermedades debidas a la mutación de un solo gen se comportan como los rasgos estudia- dos por Mendel, y son llamadas enfermedades mendelianas o monogénicas.
Archibald Garrod: el nacimiento de la genética bioquímica en Medicina
Poco después del redescubrimiento del tra- bajo de Mendel en el año 1900, el médico y pro- fesor universitario Archibald Garrod realizó estudios sobre el modo de herencia de una pecu- liaridad que, en ciertas familias, originaba un cambio notable en el color de la orina, volvién- dola negruzca, condición que se llama “alcapto- nuria” (véase cap. 14) (fig. 1-5). Garrod era un distinguido médico clínico pero además era versado en los recientes avances de la Bioquímica y también en los principios que se empezaban a perfilar de la Genética. En 1902 publicó sus resultados sobre alcaptonúricos, demostrando que en la orina de estos individuos había gran cantidad de ácido homogentísico, un producto del metabolismo de los aminoácidos (abreviado: aa) tirosina y fenilalanina, que nor- malmente no se encuentra en la orina. También
Fig. 1-4. Leopoldo, duque de Albany, fue el único hijo varón de la reina Victoria que fue hemofílico y transmitió el gen mutado a su hija Alicia, quien fue portadora del gen mutado; Rodolfo, hijo de Alicia también fue hemofílico, lo que demues- tra la transmisión del gen y su segregación mendeliana.
Cap 1 Desarrollo histórico de la genética humana 5
mostró que en las familias a las que pertenecían esos individuos, la alcaptonuria se heredaba como un “ factor” mendeliano recesivo. Garrod supuso que la ausencia de ácido homogentísico en la orina normal se debe a que es degradado por una enzima, y que la falta de esa enzima es lo que provoca la alcaptonuria. Esta conclusión es exacta, como lo muestra el camino metabólico actualmente conocido que se expresa a continua- ción:
fenilalanina---tirosina---ácido---p-hidroxifenilpirúvico enzima:di-oxigenasa ---ác. homogentísico--//ác. fumarilacetoacético---// (final) CO 2 +H 2 O.
En ausencia de la enzima, se acumula ácido homogentísico, que se transforma espontánea- mente en un polímero negruzco que oscurece la orina. Garrod propuso que la falta de la enzima (proteína) se debía a la mutación del gen normal para esa enzima. Garrod estudió otros rasgos con similares características, como la cistinuria y el albinismo, y llegó a la conclusión clarividente de que cada una de esas enzimas se correspondía con un gen. No sólo analizó las enfermedades hereditarias de enzimas; consideró que cada individuo debería tener un metabolismo dife- rente, por la gran cantidad de factores o genes involucrados y la gran variedad de cambios en cada factor o gen (alelos). Es también propia de Garrod la expresión “defectos congénitos del metabolismo” con la cual se engloba hoy a las enzimopatías genéticas.
Thomas Hunt Morgan: el ordenamiento lineal de los genes
El biólogo norteamericano Thomas H. Morgan (1866-1945) (fig. 1-6) se desvió de sus estudios iniciales de embriología para estudiar el ciclo vital y la herencia en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Aprovechando las ven- tajas experimentales de esta mosca, demostró la existencia de la recombinación entre los genes, que ocurre en la profase de la meiosis, antes de la formación de gametos. Morgan y cols. demostra- ron que los genes estaban colocados en un orden
lineal, en cada cromosoma, aunque la naturaleza de esa línea no era conocida (hoy sabemos que esa línea se corresponde con la molécula biheli- coidal de ácido desoxirribonucleico (abreviado: ADN). La realización de los primeros mapas de genes , colocados en orden lineal y con una esti- mación de las distancias que los separan, tuvo gran repercusión y estableció la metodología para realizar estos mapas de ligamiento (liga- miento es la tendencia a permanecer juntos que tienen los genes que están localizados en el mismo cromosoma; véase el capítulo respecti- vo). Los trabajos de Morgan y cols. y de otros genetistas coetáneos demostraron además, en forma fehaciente, que los genes estaban localiza- dos en los cromosomas, confirmando así la teo- ría cromosómica de la herencia , que da nacimien- to a la Citogenética.
Fig. 1-5. Archibald Garrod (1858-1935). Médico inglés que propuso la relación entre genes y enzimas, y que fundamen- tó el estudio de los “errores congénitos del metabolismo”, como llamó Garrod a las mutaciones de genes para enzimas.
↓
Cap 1 Desarrollo histórico de la genética humana 7
el mismo entorno en que lo hacía el físico neoce- landés Maurice H. F. Wilkins, también interesado en el ADN. Rosalind Franklin descubrió las formas A y B del ADN, demostró que las bases nitrogenadas estaban dirigidas hacia adentro y dio los detalles más precisos de las distancias moleculares en el ADN, pero no elaboró un esquema funcional de la molécula. Sus datos, incluidos sus cálculos y diagramas, fueron llevados por Wilkins a un par de investigadores, el biólogo norteamericano James D. Watson (nacido en 1928) (fig. 1-8) y el físico británico Francis H. C. Crick (1916-2004), quienes estaban en un laboratorio similar, en Cambridge, pero que estaban impedidos de rea- lizar tareas experimentales y dedicaban su tiem- po a proponer modelos moleculares teóricos. Sobre la base de los datos de Franklin y las proporciones de las bases encontradas por el aus-
tríaco-norteamericano Erwin Chargaff (1905- 2002), Watson y Crick elaboraron un modelo molecular del ADN, que consiste en dos hélices que corren con sentidos opuestos, con las bases de cada hélice dirigidas hacia el centro y guar- dando una relación espacial de estricta comple- mentariedad (que justifica las relaciones halladas por Chargaff ) y que sugiere de inmediato una forma simple de replicación de la molécula, por separación de las hélices y síntesis de las hélices complementarias (fig. 1-9). 2
Confirmación y consecuencias del modelo de la doble hélice
El modelo de la doble hélice representó una forma intuitivamente fácil de representar las propiedades que debía tener el sustrato
Fig. 1-8. James D. Watson, zoólogo norteamericano, que en colaboración con el físico inglés Francis Crick diseñó el mode- lo molecular de doble hélice del ADN en 1953, durante su estadía en Cambridge (Inglaterra).
Fig. 1-9. Modelo original de la doble hélice del ADN, de Watson y Crick (Nature, 25 de abril de 1953). Cada hélice, representada aquí por una cinta, es una cadena de polinucle- ótidos. Las barras transversales representan pares de bases. La línea central representa el eje ideal sobre el cual las dos hélices se enrollan. Las flechas indican el sentido inverso de las dos hélices.
8 Genética Humana Fundamentos y aplicaciones en medicina
material de la herencia: autorreplicable (por separación de las dos hélices), lineal (como lo es la doble hélice a lo largo de su eje), localiza- do en los cromosomas (como ya había sido demostrado por citólogos y bioquímicos) y capaz de contener la información hereditaria ,lo cual era sugerido por una secuencia de bases con enorme cantidad de variaciones a lo largo de cada una de las hélices. Posteriormente a 1953 estas propiedades fueron definitivamente confirmadas por muchos experimentos. Parti- cularmente la última de las citadas propiedades era central para la Genética y llevó al descubri- miento del llamado código genético, así como al mecanismo por el cual dicha información hereditaria depositada en el ADN era utilizada por las células, es decir el flujo de la información genética.
Las dimensiones de la molécula de ADN
Siendo la base material de la herencia y un componente de los cromosomas, la molécula de
ADN planteó algunos interrogantes, que fueron explicados durante el lapso de 1955-1975. En primer lugar, cuántas moléculas de ADN hay en un cromosoma; en segundo lugar, cuáles eran sus dimensiones, en especial su longitud; y en tercer lugar, cómo se encontraba dispuesto en los cromosomas. Cada cromosoma consta de dos cromátides hermanas iguales, y los datos de re- plicación del ADN mostraron que cada cromá- tide tiene una única molécula de ADN (de doble cadena). A su vez, la molécula de ADN desafió la noción química de que las moléculas son en- tidades submicroscópicas en todas sus dimen- siones: la molécula única de cada cromosoma humano puede llegar (si estuviera totalmente desenrollada) a cerca de siete centímetros de longitud: se trata de moléculas de una longitud gigantesca a pesar de su anchura submicroscó- pica de sólo 23 nm (fig. 1-10). La molécula de ADN es flexible y puede curvarse, lo cual le permite adoptar sucesivos órdenes de curvatu- ra, que a su vez permiten empaquetar estas moléculas larguísimas en los pequeños cromo- somas.
Fig. 1-10. Con microscopia electrónica se pudo demostrar que la molécula de ADN es muy larga, de una anchura constante (de 23 nm), señalada entre las dos líneas, y además que es flexible y esto le permite curvarse. Aumento: 52. (Solari AJ, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1965; 53:503-511).
10 Genética Humana Fundamentos y aplicaciones en medicina
fue tomada por las autoridades respectivas de Estados Unidos, asignando fondos crecientes a dos instituciones gubernamentales, el Instituto Nacional de la Salud (NIH) y el Departamento de Energía (DOE) de Estados Unidos, así como a numerosas universidades de ese país, con el obje- tivo declarado de descifrar la secuencia total de bases del ADN humano. Este proyecto, que comenzó oficialmente en 1990, tenía metas pre- cisas para cada quinquenio, que fueron amplia- mente superadas en la realidad. En el año 2001, este proyecto llevaba consumidos alrededor de 3 millones de dólares desde el año 1990, sin por ello afectar la asignación de recursos a otros proyectos científicos, y había llegado a lograr la secuencia de casi todo el genoma (o ADN) humano. Paralelamente, una empresa privada llamada Celera y presidida por el investigador Craig Venter había logrado en el año 2000 una secuenciación casi total del ADN humano, por lo cual el entonces presidente de los Estados Unidos, Clinton, con la presencia conjunta de Venter y del director del proyecto gubernamen- tal, Francis Collins, presentó en público la desco- dificación del ADN humano “en borrador”, el 26 de junio del año 2000. También se anunció que las secuencias “definitivas” serían publicadas en 2003 (la diferencia entre “secuencias en borra- dor” y secuencias definitivas o finales es el grado de error que pueden contener, que en las últimas debe ser menor a una base errónea entre 10).
Consecuencias e implicancias de la secuenciación del ADN humano (Proyecto Genoma Humano)
La consecuencia inmediata del completa- miento de la secuenciación del genoma humano es que se dispone de la secuencia de los 3. millones de bases nitrogenadas que constituyen en ADN humano. Esas tres mil Mb (abreviación de millón de bases) están distribuidas en los 23 pares de cromosomas humanos, proporcional- mente al tamaño de cada uno de éstos; de esa manera, el cromosoma 21, que es el más peque- ño, tiene un ADN con aproximadamente 41 Mb, y el 22 tiene 45 de las cuales 33,4 Mb fueron secuenciadas 3 (fig. 1-11).
La enorme cantidad de información acumu- lada en la preparación de la secuenciación y en sus resultados ha impulsado el desarrollo de métodos informáticos especializados para el manejo de esta información, y esto ha concluido en el establecimiento de una disciplina nueva, la bioinformática. A través de procedimientos de bioinformática se puede acceder a bases de datos y disponer inmediatamente de la secuencia de bases de cualquier sector del ADN de todos los cromosomas humanos. El Centro Nacional de Información Biotecnológica de Estados Unidos (NCBI; ncbi.nlm/) dispone de la base de datos más completa para estos fines. Los resultados de la secuenciación en borra- dor fueron publicados simultáneamente por parte del proyecto oficial y el de compañía Celera en el año 2001,4Uno de los objetivos de la secuenciación, que es obtener el número total de genes humanos, sólo pudo obtenerse en forma aproximada: alrededor de 25 genes. Esto se debe a que para demostrar fehacientemente que una secuencia es un gen es preciso saber si fun- ciona como un gen, y demostrar el funciona- miento es más dificil que la secuenciación. Muchos genes importantes ya habían sido ais- lados individualmente, en laboratorios univer- sitarios, antes de la conclusión del Proyecto Genoma Humano. Este proyecto confirmó casi totalmente las secuencias de esos genes conoci- dos, pero además se encontraron gran cantidad de genes de función totalmente desconocida, y muchos otros genes de los cuales se presupone con alguna probabilidad cuál es su función por ciertas características de la proteína que codi- fican. Uno de los resultados más importantes de la secuenciación es que se dispone ahora de la codificación de varios miles de proteínas desco- nocidas y la secuencia codificada de muchas proteínas incompletamente conocidas. Se ha estimado que existirían alrededor de un millón de proteínas humanas, dado que cada gen codi- fica varias proteínas usando diferentes combi- naciones de sus regiones codificantes, ya sea por empalme alternativo, por el uso de diferentes promotores, por modificaciones del transcripto o por modificaciones postraduccionales. 5
Cap 1 Desarrollo histórico de la genética humana 11
Dado que el estudio de la estructura y fun- ción de cada proteína es sumamente complejo, se estima que el estudio de las propiedades fisioló- gicas y farmacológicas del millón de proteínas humanas (que colectivamente forman el llamado proteoma humano ) constituye la tarea inmediata de las próximas décadas. 6 Otro aspecto de la secuenciación del ADN es la obtención de pruebas diagnósticas de un número de enfermedades hereditarias, incluso para “portadores” que no presentan ninguna sin- tomatología. Estas pruebas diagnósticas, que ya empezaron a estar disponibles a medida que ciertos genes importantes en Medicina fueron aislados, han ido gradualmente incrementando en número, a medida que se conocieron los cam- bios de bases, pérdidas de bases u otros cambios
en la secuencia del ADN correspondiente a un gen que impiden su función normal (es decir “mutaciones”) y que están asociados a una deter- minada enfermedad. En el cuadro 1-1se enume- ran algunas de estas pruebas genéticas.
Identificación de personas
La secuenciación total del ADN humano fue realizada con especímenes derivados de unas pocas personas; por ejemplo, el mapa génico de Celera (dirigida por Craig Venter) fue realizado con el ADN de sólo cinco personas. 3 Sin embar- go, uno de los propósitos del Proyecto Genoma Humano es también determinar las variaciones en la secuencia del ADN que se encuentran en distintos individuos, de diferentes poblaciones y
Fig. 1-11. Pequeño sector del cromosoma 22 humano, con su ADN secuenciado, mostrando los genes que se encuentran en la cade- na + (la que se dirige del centrómero al telómero) en verde, y los de la cadena - (orientados inversamente) en color rojo. Para defi- niciones de genes y pseudogenes, véase el capítulo correspondiente. El sector mostrado ocupa sólo 2 Mb. Las bandas en amarillo corresponden a intervalos sin secuenciar. (Modificado de Dunham I, Shimizu B, Roe BA, Chissoe S, et al. The DNA sequence of human chromosome 22. Nature 1999; 402:489-494.)
0,
0 500 1 1 2.
Genes de la cadena + Pseudogenes islas de CpG
Genes de cadena – Pseudogenes
Cap 1 Desarrollo histórico de la genética humana 13
A su vez, la posibilidad de identificar a las personas por su ADN y la posibilidad adicional de determinar si es portador de genes mutados que eventualmente pueden determinar una enfermedad en el sujeto o en sus descendientes han originado una serie de problemas de índo- le bioética, legal y social. El Proyecto Genoma Humano de Estados Unidos (HUGO) contiene
un sector especial dedicado a analizar este tipo de problemas (llamado el subprograma ELSI = ethical, legal, social issues ), convocando a reu- niones de discusión multidisciplinaria, en las cuales intervienen juristas, teólogos, sociólogos, psicólogos y especialistas en bioética (esta úl- tima es una disciplina en rápido crecimiento) (panel 1-1).
Panel
Panel 1-1. Proteoma, transcriptoma y varioma
Después del completamiento del Proyecto Genoma Humano se realizaron las secuenciaciones de alrededor de dos centenares de otros organismos, que incluyen los genomas de mamíferos cercanos a la especie humana (el ratón, el chimpancé, el perro, y otros (véase ncbi.nlm/sites/entrez, GENOME PROJECTS). Ello acrecentó la posibilidad de comparar nuestro genoma con el de otros mamíferos y organismos inferiores, y detec- tar segmentos génicos conservados (es decir, poco variables en diferentes especies), lo cual es útil para distinguir secuencias esenciales para procesos celulares básicos. Adicionalmente, se creó una disciplina en rápido crecimiemnto, la proteómica, cuyo objetivo es el estudio del conjunto completo de proteínas de cada organismo, es decir de los proteomas. Se estima que el conjunto de las proteínas humanas, es decir el proteoma, contiene aproximadamente un millón de proteínas. 7 Esto significa que el proteoma es unas 40 veces mayor que el número de genes codificantes de proteína. Este hecho, a su vez, seña- la la importancia de las variantes producidas por empalme alternativo (5 a 7 son comunes), las modificaciones pos- traduccionales y otros mecanismos de variación. El estudio del proteoma se lleva a cabo en centros especializados y con tecnologías fisicoquímicas, en especial la espectrometría de masa. La proteómica humana tiene también como objetivos caracterizar el conjunto de proteínas de cada tipo celular (p. ej., el hepatocito) de tal manera que existen numerosos subproyectos dirigidos hacia tipos celulares, órganos específicos o proteínas presentes en líqui- dos biológicos normalas (plasma, líquido cefalorraquídeo, etc.). A su vez, otros subproyectos se dirigen a identifi- car las diferencias de composición proteica de células normales y células patológicas, pero estos estudios sólo están en sus inicios. 8 El transcriptoma es el total de ARN transcriptos en un organismo determinado. El estudio del transcriptoma humano ha deparado varias sorpresas: la mayor parte del genoma humano es transcrita por la ARN polimerasa II, la misma que fabrica los transcriptos de los genes codificantes de proteínas.. A esta extensión de la transcripción por fuera de los genes de proteínas se la ha calificado de “pervasiva” (en el sentido de excesiva) y da lugar a la producción de numerosos ARN transcriptos no codificantes de proteína. Estos transcriptos no merecieron la atención de los investigadores hasta la primera década del siglo XXI, cuando se empe- zó a tomar conciencia de su importancia en la regulación génica. El XISTes un típico “gen de ARN”, cuyo papel regulador de la inactivación del cromosoma X está muy estudiado (véase cap. 11). Actualmente se sabe que en el transcriptoma humano solamente el 2,5% del total de transcriptos corresponde a genes de proteínas, mientras que el resto corresponde a transcriptos de ARN no codificante de proteínas, ya sea largos (100 kilobases o más), cuyo papel regulatorio es intensamente estudiado, y ARN “cortos”, que también son funcionales, puesto que intervienen en los fenómenos de interferencia de ARN (véase cap. 7). El “varioma” es el conjunto de mutaciones que afectan los genes del organismo humano. Existe un Proyecto del Varioma Humano, 10 que tiene por objetivo construir una base de datos de todas las variantes génicas humanas y establecer sus relaciones con los fenotipos correspondientes.
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REFERENCIAS
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Venter C, et al. The sequence of the human genome. Science 2001; 291:1304-1351.
Pennisi E. The human genome. Science 2001; 291:1177-
Baker D, Sali A. Protein structure prediction and structural genomics. Science 2001; 294:93-96.
Katz-Jaffe MG, McReynolds S, Gardner DK, Schoolcraft WB. The role of proteomics in defining the human embryonic secretome Hum Rerod 2009;15:271-277.
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Cotton RGH, Auerbach AD, Axton M, et al. The human vario- me project. Science 2008;322:861-862.
BIBLIOGRAFÍA ADICIONAL
Micklos DA, Freyer GA. DNA Science. A first course in recombinant DNA technology. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1990.
RREESSUUMMEENN
Un bosquejo histórico del desarrollo de los conceptos de la Genética muestra que Juan Gregorio Mendel, en su trabajo de 1865, predijo con exactitud un número de fenómenos biológicos de gran importancia y el mecanismo de transmisión de los factores hereditarios. Su concepto de “factores” hereditarios, puramente teórico y deductivo, se corresponde con los genes conocidos como tales en la actualidad. La “segregación” de los genes se corresponde con la separación de los cromosomas homólogos de la entonces desconocida meiosis, y la correspondiente separación de los “alelos” o variantes génicas de esos cromosomas. Esta segre- gación de los alelos es visible en las “genealogías”, por ejemplo, de los miembros de la familia real británica portadores del gen para la hemofilia. El médico inglés Garrod dedujo acertadamente que los factores o genes mendelianos eran responsables de enfermedades hereditarias del metabolismo y predijo también acertada- mente que cada “enzima”era determinada por un gen, realizando estudios en varios defectos congénitos del metabolismo, como la alcaptonuria. El ADN fue por primera vez demostrado como el material hereditario en la bacteria neumococo, por Avery y McCarty en 1944. En 1953 Rosalind Franklin consiguió las pruebas expe- rimentales de la estructura del ADN y, en el mismo año, basándose en esos datos y en las proporciones de bases demostradas por Chargaff, J. D. Watson y F. H. C. Crick propusieron el modelo de estructura del ADN consistente en dos hélices de sentido inverso con las bases dirigidas hacia adentro, que establece una com- plementariedad entre una hélice y la opuesta. Esta estructura, que sugiere el mecanismo de la autorreplica- ción del ADN y su función de reservorio de información a través de la secuencia de bases, fue verificada por numerosos experimentos. La información hereditaria está codificada en tripletes de bases; este código fue determinado finalmente en 1966 por Nirenberg, Khorana, Ochoa y otros. La descodificación de todo el ADN, es decir su secuencia de bases, fue encarada por el Proyecto Genoma Humano que comenzó en 1990 y ter- mina con éxito en 2003. Esta secuenciación tiene numerosas consecuencias científicas y sociales, y abre el paso a una nueva etapa de estudio del conjunto de las proteínas humanas (proteoma humano). La proteómi- ca ya forma una disciplina propia, y junto al estudio del conjunto de transcriptos o transcriptoma, y el de las variantes génicas o varioma, son objeto de investigación en la actualidad.
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