2 3 4 5 ERRNVPHGLFRVRUJ 6 Av. Carrilet, 3, 9.ª planta, Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com Revisión científica: Agradecemos la inestimable y valiosa colaboración de los destacados doctores que participaron en la revisión científica de esta edición: Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México Dra. María Guadalupe Sánchez Bringas Dra. María Dolores González Vidal Dr. José René Escalona Múgica Dr. Adrián García Cruz Dra. V. Haydée Lugo Martínez Dr. Carlos Alfonso Larqué Velázquez Dr. Jesús Benítez Granados Centro Interdisciplinario de Ciencias de la Salud UMA, Instituto Politécnico Nacional Dr. Otoniel Sánchez Repizo Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León Dr. Norberto López Serna Dr. Iván Vladimir Dávila Escamilla Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Guadalajara M. en C. María de la Luz Madariaga Dra. Grecia Ernestina Rodríguez Ruiz Dra. Ana Gabriela Castro Martínez Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina Dr. Miguel Walter Fornés Traducción Dra. Gabriela Enriquez Cotera Dirección editorial: Carlos Mendoza Editor de desarrollo: Cristina Segura Flores Gerente de mercadotecnia: Stephanie Manzo Kindlick Cuidado de la edición: Olga Sánchez Navarrete Maquetación: Carácter Tipográfico/Eric Aguirre • Aarón León • Ernesto Aguirre Adecuación de portada: Jesús Mendoza Impresión: C&C Offset-China/Impreso en China Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al 7 profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2019 Wolters Kluwer ISBN edición en español: 978-84-17602-11-6 Depósito legal: M-4079-2019 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Langman’s medical embriology, Fourteenth ed., de T. W. Sadler, publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2019 Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-4963-8390-7 8 Dedicatoria A todos y cada uno de los niños Agradecimientos especiales: Al Profesor J. Calvin Coffey* por enseñarme la anatomía actualizada de los mesenterios y sus orígenes embrionarios. La incorporación de estos conceptos en esta edición representa otro ejemplo de la relevancia que tiene comprender los temas de Embriología y Anatomía, y su importancia clínica. * Professor J. Calvin Coffey Foundation Chair of Surgery University of Limerick Limerick, Ireland 9 T odo estudiante se verá afectado por el embarazo, ya sea el de su madre, puesto que lo que ocurre en el útero no necesariamente permanece ahí, o el de alguna otra persona. Como profesionales de la salud, se encontrarán a menudo con mujeres en edad reproductiva que pudieran estar embarazadas, o bien, tendrán hijos propios, o pudiera ser una amiga quien esté embarazada. En cualquier caso, el embarazo y el parto son relevantes para todos y, por desgracia, estos procesos a menudo tienen una evolución negativa. Por ejemplo, 50% de todos los embriones se aborta en forma espontánea. Por otra parte, la prematurez y los defectos congénitos son las causas principales de mortalidad infantil, y las que contribuyen en mayor medida a las discapacidades. Por fortuna, estrategias nuevas pueden mejorar la evolución del embarazo y los profesionales de la atención de la salud tienen un papel importante que desempeñar en la implementación de estas iniciativas. Sin embargo, para que estas estrategias tengan éxito resulta esencial un conocimiento básico sobre la embriología, y con éste, cada profesional de la atención de la salud puede participar en la obtención de bebés más saludables. Para lograr su meta de permitir un conocimiento básico de la embriología y su relevancia clínica, Embriología médica de Langman mantiene su estrategia única de combinar un texto reducido con diagramas e imágenes clínicas excelentes. Enfatiza la importancia del tema al proveer ejemplos clínicos numerosos que derivan de eventos embrionarios anómalos. Las características pedagógicas y actualizaciones que se mencionan a continuación, integradas en la decimocuarta edición, facilitarán el aprendizaje del estudiante. Organización del material: Embriología médica de Langman está organizado en dos partes. La primera da una perspectiva general del desarrollo temprano, desde la gametogénesis hasta el periodo embrionario. En esta sección también se incluyen capítulos sobre el desarrollo placentario y el fetal, al igual que los relacionados con el diagnóstico prenatal y los defectos congénitos. La segunda parte del texto presenta una descripción de los procesos fundamentales de la embriogénesis de cada sistema orgánico. Correlaciones clínicas: además de describir los eventos normales, cada capítulo incluye correlaciones clínicas que aparecen en recuadros resaltados. Este material está diseñado para mostrar la relevancia clínica de la embriología y la importancia de comprender los eventos clave del desarrollo como primer paso para mejorar la evolución de la gestación y obtener bebés más saludables. Se recurre a imágenes clínicas y descripciones de casos para aportar esta 10 información, y este material se aumentó y actualizó en esta edición. Genética: ante el papel cada vez más importante de la genética y la biología molecular en la embriología y el estudio de los defectos congénitos, se analizan principios genéticos y moleculares básicos. El primer capítulo presenta una introducción a los procesos moleculares, define conceptos de uso común en la genética y la biología molecular, y describe las vías moleculares principales que se siguen en el desarrollo embrionario. Luego, en el resto del texto, se identifican y analizan las vías de señalización principales y los genes que regulan el desarrollo embrionario. Trabajo artístico extenso: las ilustraciones siempre se han diseñado para facilitar la comprensión del texto, y este trabajo incluye dibujos simples a cuatro tintas, microfotografías electrónicas de barrido y fotografías clínicas. Una vez más, se agregaron imágenes, en particular en el Capítulo 18, para ilustrar conceptos nuevos en relación con el desarrollo del sistema nervioso central, el diafragma, el oído y otras estructuras. Resumen: al final de cada capítulo se incluye un resumen, que sirve para hacer una revisión concisa de los puntos principales descritos a detalle en todo el capítulo. Los conceptos clave se resaltan y definen en estos resúmenes. Problemas a resolver: se presentan problemas relacionados con los elementos clave de cada capítulo, para ayudar a los estudiantes a valorar su conocimiento en torno al material. Las respuestas detalladas se integran en el Apéndice. Glosario: el glosario de términos clave se amplió, y se localiza al final del libro. Página electrónica thePoint: este sitio para estudiantes e instructores cuenta con un banco de preguntas, del tipo utilizado en el examen de Consejo del USMLE. También se incluyen materiales de apoyo para los instructores, como un banco de imágenes y una serie de lecturas en torno a los temas principales de la embriología, en presentaciones de PowerPoint acompañadas de anotaciones. Espero que encuentren que esta edición de Embriología médica de Langman es una fuente excelente para el aprendizaje de la embriología y su relevancia clínica. Juntos, el libro de texto y la página electrónica, thePoint, están diseñados para permitir un acercamiento amigable e innovador al conocimiento del tema. T.W. Sadler Sheridan, MT 11 ERRNVPHGLFRVRUJ Prefacio Introducción/Embriología: relevancia clínica y perspectiva histórica Parte 1 • Embriología general Capítulo 1 • Introducción a la regulación y la señalización moleculares Transcripción genética Otros reguladores de la expresión genética Inducción y formación de los órganos Señalización celular Vías de señalización clave para el desarrollo Resumen Capítulo 2 • Gametogénesis: conversión de células germinales en gametos masculinos y femeninos Células germinales primordiales La teoría cromosómica de la herencia Cambios morfológicos durante la maduración de los gametos Resumen Capítulo 3 • Primera semana de desarrollo: de la ovulación a la implantación Ciclo ovárico Fertilización Segmentación Formación del blastocisto Epiblasto, hipoblasto y formación del eje El útero en el momento de la implantación Resumen ERRNVPHGLFRVRUJ 12 ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 4 • Segunda semana del desarrollo: disco germinal bilaminar Día 8 Día 9 Días 11 y 12 Día 13 Resumen Capítulo 5 • Tercera semana del desarrollo: disco germinal trilaminar Gastrulación: formación del ectodermo, el mesodermo y el endodermo embrionarios Formación de la notocorda Establecimiento de los ejes corporales El mapa del destino se establece durante la gastrulación Crecimiento del disco embrionario Desarrollo posterior del trofoblasto Resumen Capítulo 6 • De la tercera a la octava semanas: el periodo embrionario Derivados de la capa germinal ectodérmica Derivados de la capa germinal mesodérmica Derivados de la capa germinal endodérmica Patrones de formación del eje anteroposterior: regulación por los genes de homeosecuencia Aspecto externo durante el segundo mes Resumen Capítulo 7 • El tubo intestinal y las cavidades corporales Un tubo sobre otro Formación de la cavidad corporal Membranas serosas Diafragma y cavidad torácica Formación del diafragma Resumen Capítulo 8 • Del tercer mes al nacimiento: el feto y la placenta Desarrollo del feto Membranas fetales y placenta Corion frondoso y decidua basal ERRNVPHGLFRVRUJ 13 ERRNVPHGLFRVRUJ Estructura de la placenta Amnios y cordón umbilical Cambios placentarios al final del embarazo Líquido amniótico Membranas fetales en gemelos Parto (nacimiento) Resumen Capítulo 9 • Defectos congénitos y diagnóstico prenatal Malformaciones congénitas Diagnóstico prenatal Terapia fetal Resumen Parte 2 • Embriología orientada por sistemas Capítulo 10 • Esqueleto axial Cráneo Vértebras y columna vertebral Costillas y esternón Resumen Capítulo 11 • Sistema muscular Musculatura esquelética estriada Inervación de los músculos del esqueleto axial Músculo esquelético y tendones Regulación molecular del desarrollo muscular Desarrollo de patrones musculares Musculatura de la cabeza Musculatura de las extremidades Músculo cardiaco Músculo liso Resumen Capítulo 12 • Extremidades Crecimiento y desarrollo de las extremidades Musculatura de las extremidades Resumen Capítulo 13 • Sistema cardiovascular ERRNVPHGLFRVRUJ 14 ERRNVPHGLFRVRUJ Establecimiento y definición de patrones del campo cardiaco primario Formación y posición del tubo cardiaco Formación del asa cardiaca Regulación molecular del desarrollo cardiaco Desarrollo del seno venoso Formación de los tabiques cardiacos Formación del sistema de conducción cardiaco Desarrollo vascular Circulación antes y después del nacimiento Resumen Capítulo 14 • Sistema respiratorio Formación de las yemas pulmonares Laringe Tráquea, bronquios y pulmones Maduración de los pulmones Resumen Capítulo 15 • Sistema digestivo Segmentos del tubo intestinal Regulación molecular del desarrollo del tubo intestinal Mesenterio Intestino anterior Regulación molecular de la inducción hepática Páncreas Intestino medio Intestino posterior Resumen Capítulo 16 • Sistema urogenital Sistema urinario Sistema genital Resumen Capítulo 17 • Cabeza y cuello Arcos faríngeos Bolsas faríngeas Hendiduras faríngeas Regulación molecular del desarrollo de la cara Lengua Glándula tiroides Cara ERRNVPHGLFRVRUJ 15 ERRNVPHGLFRVRUJ Segmento intermaxilar (premaxila) Paladar secundario Fosas nasales Dientes Regulación molecular del desarrollo de los dientes Resumen Capítulo 18 • Sistema nervioso central Médula espinal Cerebro Regulación molecular del desarrollo cerebral Nervios craneales Sistema nervioso autónomo Resumen Capítulo 19 • Oído Oído interno Oído medio Oído externo Audición Resumen Capítulo 20 • Ojo Copa óptica y vesícula del cristalino Retina, iris y cuerpo ciliar Cristalino Coroides, esclerótica y córnea Humor vítreo Nervio óptico Regulación molecular del desarrollo del ojo Resumen Capítulo 21 • Sistema tegumentario Piel Pelo Uñas de los dedos de manos y pies Glándulas sudoríparas Glándulas mamarias Resumen Parte 3 • Apéndice ERRNVPHGLFRVRUJ 16 ERRNVPHGLFRVRUJ Respuestas a los problemas Créditos de las figuras Glosario de términos clave Índice alfabético de materias ERRNVPHGLFRVRUJ 17 ERRNVPHGLFRVRUJ Placoda: engrosamiento localizado en la capa de ectodermo embrionario, que se transforma en un órgano sensitivo o ganglio. ODE TO A PLACODE There once was a flat sheet of cells That were stumpy and ugly as hell; But one day they arose, stood tall on their toes, and declared they were the best cells of all. Presumptuously they cried that their lineage was high and right proudly they bragged of their codes; But soon it was clear, they weren’t like the ear and they were nixed in their dreams as placodes. Semantics, they screamed, please maintain our dreams, but their pleas were unheeded and late; And now to this day in repast they must lay as a misconstrued, flat neural plate! T.W. Sadler Sheridan, MT ERRNVPHGLFRVRUJ 18 ERRNVPHGLFRVRUJ ODA A LA PLACODA Érase una vez unas células que formaban una lámina aplanada, eran robustas y de una fealdad despiadada; pero un día se levantaron, de puntas se pararon y afirmaron sin temores que, de todas, ellas eran las mejores. Gritaban con presunción que su estirpe era alta y con orgullo de su código se jactaron; pero cual verdad añeja, era claro que no eran como la oreja y sus anhelos de placodas les negaron. ¡Semántica! –gritaron– ¡mantengan nuestros sueños por favor! Pero sus súplicas tardías fueron ignoradas sin compasión y han tenido que existir, desde entonces y hasta hoy día, como una placa neural plana, a quien nadie comprendía. ERRNVPHGLFRVRUJ 19 ERRNVPHGLFRVRUJ Embriología: relevancia clínica y perspectiva histórica ■ RELEVANCIA CLÍNICA De una sola célula a un neonato en 9 meses —es un proceso de desarrollo que representa una integración impresionante de fenómenos cada vez más complejos. El estudio de estos fenómenos se denomina embriología, y este campo abarca investigaciones sobre factores moleculares, celulares y estructurales que contribuyen a la formación de un organismo. Estos estudios son importantes debido a que aportan el conocimiento esencial para integrar estrategias de atención de la salud a fin de lograr mejores resultados reproductivos. Así, nuestro mayor y creciente conocimiento de la embriología ha permitido el desarrollo de técnicas nuevas para el diagnóstico y el tratamiento prenatales, procedimientos terapéuticos para resolver los problemas vinculados con la infertilidad y mecanismos para prevenir los defectos congénitos, la causa principal de mortalidad infantil. Estos avances en la atención de la salud prenatal y reproductiva son relevantes no sólo por su contribución al mejoramiento de los resultados al nacer, sino también por sus efectos posnatales a largo plazo. Por ejemplo, tanto nuestra capacidad cognitiva como nuestras características conductuales se ven afectadas por las experiencias prenatales, y factores como el tabaquismo, la nutrición, el estrés y la diabetes en la madre, entre otros, influyen sobre nuestra salud posnatal. Por otra parte, las experiencias prenatales combinadas con factores moleculares y celulares determinan nuestro potencial para desarrollar ciertas enfermedades en la edad adulta, como cáncer y trastornos cardiovasculares. De este modo, nuestro desarrollo prenatal tiene muchas consecuencias sobre nuestra salud tanto a corto como a largo plazo, lo que hace del estudio de la embriología y el desarrollo fetal un tema importante para todos los profesionales de la atención de la salud. De igual modo, excepto por contados especialistas, la mayor parte de los médicos y los trabajadores de la atención de la salud tendrá oportunidad de interactuar con mujeres en edad reproductiva, lo que crea un potencial para que estos proveedores tengan un mayor impacto sobre la evolución de los procesos del desarrollo y sus complicaciones. ERRNVPHGLFRVRUJ 20 ERRNVPHGLFRVRUJ ■ BREVE HISTORIA DE LA EMBRIOLOGÍA El proceso de evolución desde una sola célula y su avance por el periodo de establecimiento de los esbozos de los órganos (las primeras 8 semanas del desarrollo humano) se denomina periodo de embriogénesis (en ocasiones llamado periodo de organogénesis); el periodo que transcurre desde ese momento hasta el nacimiento se denomina periodo fetal, y en él continúa la diferenciación al tiempo que el feto crece y gana peso. Las estrategias científicas para el estudio de la embriología han progresado a lo largo de cientos de años. No resulta sorprendente que las estrategias anatómicas dominaran en los estudios tempranos. Se hacían observaciones, que se volvieron cada vez más sofisticadas con los avances en el equipo óptico y las técnicas para disección. Los estudios comparativos y evolutivos formaron parte de esta ecuación, puesto que los científicos hicieron comparaciones entre especies y comenzaron a comprender de este modo la evolución de los fenómenos del desarrollo. También se investigó a los nacidos con defectos congénitos, y estos casos se comparaban con los organismos con patrones de desarrollo normal. El estudio de los orígenes y las causas embrionarias de estos defectos congénitos se denominó teratología. En el siglo xx, el campo de la embriología experimental floreció. Experimentos numerosos se diseñaron para seguir a las células durante el desarrollo y determinar sus linajes celulares. Estas estrategias incluían observaciones de embriones transparentes de especies del subfilo Tunichata, que contenían células pigmentadas que podían visualizarse por medio de un microscopio. Más tarde, se recurrió a tinciones vitales para visualizar células vivas y seguir su destino. Más adelante, en la década de 1960, se utilizaron marcadores radioactivos y técnicas autorradiográficas. Uno de los primeros marcadores genéticos también surgió en torno a esta época, con la creación de las quimeras de pollo-codorniz. En esta técnica las células de codorniz, que cuentan con un patrón único de distribución de heterocromatina en torno al nucléolo, se injertaban en embriones de pollo en fases tempranas del desarrollo. Más tarde, los embriones receptores eran sometidos a exploración histológica y se determinaba el destino de las células de codorniz. Una adaptación de esta estrategia condujo al desarrollo de anticuerpos específicos contra los antígenos de las células de codorniz, que facilitaban en gran medida su identificación. El seguimiento del destino de las células con estas y otras técnicas aporta información valiosa en cuanto a los orígenes de distintos órganos y tejidos. Los experimentos de injerto también trajeron consigo los primeros conocimientos relativos a la señalización entre los tejidos. Ejemplos de este tipo de experimentos fueron el implante del nodo primitivo en una posición distinta a la que por lo general ocupa en el eje corporal, y la demostración de que esta estructura podía inducir un segundo disco germinal. Otro ejemplo corresponde a la utilización de yemas de extremidades en desarrollo, con las que se probó que si una porción de tejido del borde axial dorsal de una extremidad se injertaba en el borde anterior de una segunda extremidad, los dígitos de la extremidad receptora sufrían duplicación en espejo. Esta región de señalización dorsal se ERRNVPHGLFRVRUJ 21 ERRNVPHGLFRVRUJ denominó zona de actividad polarizante (ZAP), y en la actualidad se sabe que la molecula de señalización (o señalizadora) que media en ella es SONIC HEDGEHOG (SHH). En 1961 la ciencia de la teratología adquirió relevancia como consecuencia del uso del fármaco talidomida para eliminar la náusea e inducir sedación en mujeres gestantes. Desafortunadamente, el fármaco produjo defectos congénitos, entre ellos anomalías únicas en las extremidades, como agenesia de una o más de ellas (amelia) o ausencia de sus huesos largos, de modo tal que sólo la mano o el pie se insertaban en el tronco (focomelia). La asociación entre el fármaco y los defectos congénitos fue reconocida de manera independiente por dos clínicos, W. Lenz y W. McBride, y puso en evidencia que el producto era vulnerable a factores maternos que atravesaban la placenta. Poco después, modelos numerosos en animales que confirmaban la relación entre factores ambientales, fármacos y genes, arrojaron más información en torno a los eventos del desarrollo y el origen de los defectos congénitos. En la actualidad a la lista de paradigmas experimentales aplicados para estudiar el desarrollo normal y el anormal se han agregado las estrategias moleculares. Medios numerosos para identificar células, que recurren a genes reporteros, sondas fluorescentes y técnicas de marcado, han incrementado nuestra capacidad para seguir los destinos celulares. Con el uso de otras técnicas para modificar la expresión genética, como las tecnologías de knock-out, knockin y de pérdida de sentido, se crearon nuevas alternativas para inducir un desarrollo anómalo y permitir el estudio de la función de genes independientes en tejidos específicos. Así, el advenimiento de la biología molecular ha hecho avanzar el campo de la embriología al siguiente nivel, y al tiempo que desciframos los papeles de genes específicos y su interacción con los factores ambientales, nuestro conocimiento en torno a los procesos de desarrollo normales y anormales avanza. ERRNVPHGLFRVRUJ 22 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 23 ERRNVPHGLFRVRUJ La biología molecular ha abierto las puertas a nuevas vías para estudiar la embriología y para incrementar el conocimiento en torno al desarrollo normal y anormal. La secuenciación del genoma humano, junto con la creación de técnicas para investigar la regulación genética en muchos niveles de complejidad, ha llevado a la embriología al siguiente nivel. Así, desde el nivel anatómico hasta el bioquímico y luego el molecular, la historia de la embriología ha avanzado, y cada capítulo profundiza nuestro conocimiento. El desarrollo embrionario está dirigido por genomas que contienen toda la información que se requiere para formar a un individuo. La información está codificada en el ADN, en secuencias denominadas genes, que codifican proteínas. A su vez, algunas proteínas regulan la expresión de otros genes y actúan como moléculas de señalización que organizan el desarrollo. Existen alrededor de 23 000 genes en el genoma humano, que corresponden tan sólo a una quinta parte del número (100 000) esperado antes de completar el Proyecto Genoma Humano. Sin embargo, por efecto de los distintos niveles de regulación, el número de proteínas que derivan de estos genes se acerca más a la cifra calculada al inicio. Lo que se desechó es la hipótesis de un gen-una proteína. Así, por distintos mecanismos un solo gen puede dar origen a muchas proteínas. La expresión genética puede regularse en distintos niveles: (1) pueden transcribirse distintos genes, (2) el ADN que se transcribe de un gen puede procesarse de manera selectiva para regular cuáles ARN llegarán al citoplasma para convertirse en ARN mensajeros (ARNm), (3) los ARNm pueden experimentar traducción selectiva y (4) las proteínas que se sintetizan a partir de los ARNm pueden tener distintas modificaciones. TRANSCRIPCIÓN GENÉTICA Los genes están contenidos en un complejo de ADN y proteínas (en su mayoría, histonas) denominado cromatina, y su unidad estructural básica es el nucleosoma (Fig. 1-1). Cada nucleosoma está compuesto por un octámero de proteínas histonas y alrededor de 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas mismos forman cúmulos al enlazarse al ADN ubicado entre ellos ERRNVPHGLFRVRUJ 24 ERRNVPHGLFRVRUJ (ADN de enlace), con otras proteínas histonas (histonas H1; Fig. 1-1). Los nucleosomas mantienen el ADN enrollado con firmeza, de tal modo que la traducción puede atenuarse o limitarse. En este estado inactivo la cromatina adquiere un aspecto que recuerda a un collar de perlas, formadas por los nucleosomas sobre el hilo de ADN, y se le denomina heterocromatina. Para que la transcripción pueda tener lugar, el ADN que forma cada perla debe desenrollarse. En este estado de relajación o desenrollamiento, la cromatina se conoce como eucromatina. FIGURA 1-1 Ilustración en que se observan los nucleosomas que forman la unidad básica de la cromatina. Cada nucleosoma está constituido por un octámero de proteínas histonas y alrededor de 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas se unen para formar cúmulos por medio del ADN de enlace y otras proteínas histonas. Los genes residen en la cadena de ADN y contienen dos regiones: exones, que pueden transcribirse en proteínas, e intrones, dispersos entre los exones y que se transcriben para formar proteínas pero se eliminan en el procesamiento post-transcripcional (Fig. 1-2). Además de los exones y los intrones, un gen típico incluye lo siguiente: una región promotora que se une a la polimerasa del ARN para dar inicio a la transcripción; un sitio de inicio de la transcripción; un sitio de inicio de la traducción para identificar al primer aminoácido de la proteína; un codón de terminación de la traducción; y una región 3’ que no se traduce e incluye una secuencia (el sitio de adición de cola poli A) que ayuda a estabilizar al ARNm, le permite salir del núcleo y luego ser traducido en una proteína (Fig. 1-2). Por convención, las regiones 5’ y 3’ de un gen se especifican con relación al ARN que se transcribe a partir del gen. Así, el ADN se transcribe del extremo 5’ al 3’, y la región promotora se ubica en un sitio proximal a aquél en que inicia la transcripción (Fig. 1-2). La región promotora, sitio en que se une la polimerasa del ARN, suele contener la secuencia TATA, y a este sitio se denomina caja TATA (Fig. 1-2). Sin embargo, para poder unirse a ese sitio, la polimerasa requiere proteínas adicionales denominadas factores de transcripción (Fig. 1-3). Los factores de transcripción tienen un dominio de unión al ADN específico, además de un dominio de transactivación que activa o inhibe la transcripción del gen a cuyo ERRNVPHGLFRVRUJ 25 ERRNVPHGLFRVRUJ promotor o potenciador se une. En combinación con otras proteínas, los factores de transcripción activan o reprimen la expresión genética al hacer que el complejo del nucleosoma de ADN se desenrolle, al liberar a la polimerasa de modo que pueda transcribir la plantilla de ADN, y al evitar que se formen nucleosomas nuevos. Los potenciadores son elementos reguladores del ADN que activan la utilización de los promotores para controlar su eficiencia y la velocidad de la transcripción a partir del promotor. Los potenciadores pueden ubicarse en cualquier sitio de la cadena de ADN y no tienen que ubicarse cerca del promotor. Al igual que los promotores, los potenciadores se unen a factores de transcripción (por medio del dominio de transactivación del factor de transcripción) y se utilizan para regular el momento en que se expresa un gen y su localización específica en la célula. Por ejemplo, potenciadores independientes en un gen pueden utilizarse para indicarle que se exprese en distintos tejidos. El factor de transcripción PAX6, que participa en el desarrollo del páncreas, el ojo y el tubo neural cuenta con tres potenciadores independientes, cada uno de los cuales regula la expresión genética en el tejido correspondiente. Los potenciadores actúan al modificar la cromatina para exponer al promotor, o al facilitar la unión de la polimerasa del ARN. En ocasiones, los potenciadores pueden inhibir la transcripción y se denominan silenciadores. Este fenómeno permite al factor de transcripción activar un gen al tiempo que silencia a otro, gracias a su unión a distintos potenciadores. Así, los factores de transcripción también poseen un dominio de unión al ADN específico para una región de la cadena, además de un dominio transactivador que se une a un promotor o potenciador, y activa o inhibe al gen regulado por estos elementos. FIGURA 1-2 Ilustración de un gen “típico” en que se aprecia la región promotora que contiene la caja TATA; exones que contienen secuencias de ADN que se traducen en proteínas; intrones; el sitio de inicio de la transcripción; el sitio de inicio de la traducción, que designa el código para el primer aminoácido de una proteína; y regiones 3’ que no se traducen, entre las que se encuentran el sitio de adición de la cola poli A, que participa en la estabilización del ARNm y le permite tanto salir del núcleo como ser traducido en una proteína. ERRNVPHGLFRVRUJ 26 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 1-3 Ilustración que muestra la unión de la polimerasa tipo II del ARN al sitio de la caja TATA de la región promotora de un gen. Para esta unión se requiere un complejo de proteínas, además de una proteína adicional denominada factor de transcripción. Los factores de transcripción cuentan con su propio y específico dominio de unión al ADN, y actúan para regular la expresión genética. La metilación del ADN reprime la transcripción La metilación de las bases de citosina en las regiones promotoras de los genes impide su transcripción. Así, ciertos genes son silenciados por este mecanismo. Por ejemplo, uno de los cromosomas X en cada célula de la mujer se inactiva (inactivación del cromosoma X) por este mecanismo de metilación. De manera similar, los genes en distintos tipos de células son reprimidos mediante metilación, de tal modo que las células musculares sintetizan proteínas musculares (su ADN promotor se encuentra en su mayor parte desmetilado) pero no proteínas de la sangre (el ADN correspondiente muestra metilación intensa). De esta forma, cada célula puede mantener su estado diferenciado característico. La metilación del ADN también es responsable de la impronta genética, en que sólo se expresa un gen heredado del padre o la madre, en tanto el otro se silencia. Alrededor de 40 a 60 genes humanos sufren impronta, y sus patrones de metilación se establecen durante la espermatogénesis y la ovogénesis. La metilación silencia al ADN al impedir la unión de factores de transcripción o al alterar la unión de las histonas, lo que da origen a la estabilización de los nucleosomas y a un ADN firmemente enrollado que no puede transcribirse. OTROS REGULADORES DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA La transcripción inicial de un gen se denomina ARN nuclear (ARNn), o en ocasiones ARN premensajero. El ARNn es más largo que el ARNm debido a que contiene intrones que son eliminados (desempalmados) al tiempo que el ARNn se desplaza desde el núcleo hasta el citoplasma. De hecho, este proceso de empalme (splicing) proporciona a las células un medio para producir proteínas distintas a partir de un solo gen. Por ejemplo, al eliminar intrones diferentes, los exones se “empalman” con distintos patrones, proceso denominado empalme alternativo (Fig. 1-4). El proceso es llevado a cabo por los espliceosomas, que son complejos de ARN nuclear pequeño (ARNnp) y proteínas que reconocen sitios de empalme específicos en los extremos 5’ o 3’ ERRNVPHGLFRVRUJ 27 ERRNVPHGLFRVRUJ del ARNn. Las proteínas que derivan de un mismo gen se denominan isoformas de empalme (también llamadas variantes de empalme o formas de empalme alternativas) y confieren a distintas células la oportunidad de usar el mismo gen para producir proteínas específicas para su tipo celular. Por ejemplo, las isoformas del gen WT1 tienen distintas funciones en el desarrollo gonadal y el renal. Incluso después de que se sintetiza (traduce) una proteína, puede sufrir modificaciones postraduccionales que afectan su función. Por ejemplo, algunas proteínas tienen que ser cortadas para activarse, o pueden requerir fosforilación. Otras necesitan combinarse con otras proteínas o ser liberadas a partir de espacios confinados, o ser dirigidas a regiones celulares específicas. Así, existen muchos niveles de regulación para la síntesis y la activación de proteínas, de tal modo que, si bien sólo existen 23 000 genes, el número potencial de proteínas que puede sintetizarse se aproxima quizá a cinco veces el número de genes. FIGURA 1-4 Dibujo de un gen hipotético, que ilustra el proceso de corte y empalme alternativo para constituir distintas proteínas a partir de un mismo gen. Los espliceosomas reconocen sitios específicos en el transcrito inicial del ARNn de un gen. En función de estos sitios, los distintos intrones son “escindidos” para dar origen a más de una proteína a partir de un solo gen. Las proteínas que derivan del mismo gen se denominan isoformas de empalme. INDUCCIÓN Y FORMACIÓN DE LOS ÓRGANOS Los órganos se forman por las interacciones entre las células y los tejidos. La mayor parte de las veces un grupo de células o tejidos hace que cambie el destino de otro grupo similar, proceso denominado inducción. En cada interacción un tipo de célula o tejido es el inductor que produce la señal, y otro es el que responde a esa señal. La capacidad de respuesta a una señal de este tipo se denomina competencia y requiere la activación del tejido de respuesta por un factor de competencia. Ocurren muchas interacciones inductivas entre las células epiteliales y mesenquimatosas, que se denominan interacciones epitelio-mesénquima (Fig. 1-5). Las células epiteliales se unen entre sí formando tubos o láminas, en tanto las células mesenquimatosas tienen aspecto ERRNVPHGLFRVRUJ 28 ERRNVPHGLFRVRUJ fibroblástico y se encuentran dispersas en las matrices extracelulares (Fig. 1-5). Algunos ejemplos de interacciones epitelio-mesénquima son los siguientes: endodermo intestinal y mesénquima circundante para formar órganos derivados del intestino, entre ellos hígado y páncreas; mesénquima de las extremidades con ectodermo suprayacente (epitelio) para producir el crecimiento de las extremidades y su diferenciación; endodermo de la yema ureteral y el mesénquima del blastema metanéfrico para producir nefronas en el riñón. Las interacciones inductivas también pueden ocurrir entre dos tejidos epiteliales, como la inducción del cristalino por el epitelio de la copa óptica. Si bien una señal inicial del inductor al elemento de respuesta da inicio el evento inductivo, la intercomunicación entre ambos tejidos o tipos de células resulta esencial para que la diferenciación continúe (Fig. 1-5, flechas). SEÑALIZACIÓN CELULAR La señalización entre células resulta esencial para la inducción, a fin de conferir competencia para responder, y para que las células que inducen y las que responden mantengan la intercomunicación. Estas líneas de comunicación se establecen mediante interacciones paracrinas, en que proteínas sintetizadas por una célula se difunden a distancias cortas para interactuar con otras células, o bien por interacciones yuxtacrinas, que no implican a proteínas susceptibles de difusión. Las proteínas difusibles responsables de la señalización paracrina se denominan factores paracrinos o factores de crecimiento y diferenciación (GDF, del inglés Growth and Differentiation Factors). Vías de transducción de señales Señalización paracrina Los factores paracrinos actúan por medio de vías de transducción de señales, ya sea al activar de manera directa una vía o bloquear la actividad de un inhibidor de una vía (inhibir al inhibidor, como en el caso de la vía de señalización hedgehog). Las vías de transducción de señales cuentan con una molécula de señalización (el ligando) y un receptor (Fig. 1-6). El receptor se extiende a través de la membrana celular y tiene un dominio extracelular (la región de unión al ligando), un dominio transmembrana y un dominio citoplásmico. Cuando un ligando se une a su receptor induce en él un cambio de conformación que activa su dominio citoplásmico. Por lo general, el resultado de esta activación es el desarrollo de actividad enzimática en el receptor, que las más de las veces corresponde a la de una cinasa capaz de fosforilar otras proteínas utilizando ATP como sustrato. A su vez, la fosforilación activa a estas proteínas para que fosforilen proteínas adicionales y, así, se establece una cascada de interacciones proteicas que por último activa a un factor de transcripción. Este factor de transcripción activa entonces la expresión genética, o la inhibe. Las vías son numerosas y complejas, y en algunos casos ERRNVPHGLFRVRUJ 29 ERRNVPHGLFRVRUJ están constituidas por una proteína que inhibe a otra, que a su vez activa a una tercera (en gran medida como lo que ocurre en la vía de señalización hedgehog). FIGURA 1-5 Imagen que ilustra la interacción epiteliomesénquima. Siguiendo una señal inicial de un tejido, un segundo tejido es inducido a diferenciarse para generar una estructura específica. El primer tejido es el inductor y el segundo es el elemento de respuesta. Una vez que el proceso de inducción inicia, se transmiten señales (flechas) en ambas direcciones para completar el proceso de diferenciación. FIGURA 1-6 Esquema de una vía de transducción de señales típica que implica a un ligando y a su receptor. La activación del receptor se establece mediante la unión del ligando. De manera característica, la activación es enzimática e implica a una cinasa de tirosina, si bien puede recurrirse a otras enzimas. Por último, la actividad de cinasa da origen a una cascada de fosforilación de varias proteínas, que activa a un factor de transcripción para regular la expresión génica. Señalización yuxtacrina La señalización yuxtacrina está mediada de igual modo por vías de transducción de señales, pero no recurre a factores difusibles. En vez de esto, existen tres mecanismos por los que ocurre la señalización yuxtacrina: (1) una proteína ubicada sobre una superficie celular interactúa con un receptor en una ERRNVPHGLFRVRUJ 30 ERRNVPHGLFRVRUJ célula adyacente, en un proceso análogo a la señalización paracrina (Fig. 1-6). La vía Notch constituye un ejemplo de este tipo de señalización (véase “Vías de señalización clave para el desarrollo”, p. 8). (2) Los ligandos secretados por una célula hacia la matriz extracelular interactúan con receptores específicos en las células vecinas. La matriz extracelular es el medio en el que residen las células. Este medio está constituido por moléculas grandes secretadas por las células, como colágena, proteoglucanos (condroitinsulfatos, ácido hialurónico, entre otros) y glucoproteínas, como fibronectina y laminina. Estas moléculas conforman un sustrato sobre el cual las células pueden fijarse o migrar. Por ejemplo, la laminina y la colágena tipo IV son componentes de la lámina basal para el anclaje de las células epiteliales, en tanto las moléculas de fibronectina constituyen andamios para la migración celular. Los receptores que unen a las moléculas extracelulares como la fibronectina y la laminina con las células se denominan integrinas. Estos receptores “integran” a las moléculas de la matriz con la maquinaria del citoesqueleto de una célula (p. ej., microfilamentos de actina), con lo que le confieren capacidad para migrar siguiendo el andamiaje de la matriz mediante el uso de proteínas contráctiles, como la actina. De igual modo, las integrinas pueden inducir la expresión génica y regular la diferenciación, como en el caso de los condrocitos que deben enlazarse con la matriz para formar cartílago. (3) Existe una transmisión directa de señales de una célula a otra mediante las uniones gap (uniones en hendidura o uniones comunicantes). Estas uniones se comportan como conductos ubicados entre las células, a través de los cuales pueden pasar moléculas pequeñas y iones. Este tipo de comunicación es importante en células que se encuentran en unión estrecha, como las del epitelio del intestino y del tubo neural, puesto que permiten a las células interactuar en concierto. Las uniones mismas están formadas por proteínas conexinas, que forman un canal, y estos conductos están “conectados” entre células adyacentes. Es importante señalar que existe gran redundancia en el proceso de transducción de señales. Por ejemplo, las familias de las moléculas de señalización paracrina a menudo tienen muchos miembros, de modo que otros genes de la familia pueden compensar la pérdida de una de sus contrapartes. Así, la pérdida de la función de una proteína de señalización por la mutación de un gen no necesariamente da origen al desarrollo anormal o la muerte. Además, existe intercomunicación entre las vías, de manera que tienen interconexión íntima. Estas conexiones proveen puntos adicionales numerosos para regular la señalización. Factores de la señalización paracrina Existe un gran número de factores de señalización paracrina que actúan como ligandos, y que también se denominan GDF. Casi todos ellos se agrupan en cuatro familias, cuyos sus miembros se utilizan en forma repetida para regular el desarrollo y la diferenciación de los sistemas orgánicos. Por otra parte, los mismos GDF regulan el desarrollo de los órganos en todo el reino animal, desde ERRNVPHGLFRVRUJ 31 ERRNVPHGLFRVRUJ la Drosophila hasta el humano. Los cuatro grupos de GDF más importantes durante el desarrollo incluyen a las familias del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el WNT, el hedgehog y factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Cada familia de GDF interactúa con su propia familia de receptores, y estos receptores son tan importantes como las moléculas de señalización mismas para determinar el efecto de una señal. Factores de crecimiento de fibroblastos De origen llamados así por estimular el crecimiento de los fibroblastos en el cultivo, en la actualidad se han identificado cerca de dos docenas de genes FGF capaces de producir cientos de isoformas proteicas mediante la modificación del empalme de su ARN o sus codones de inicio. Las proteínas FGF codificadas por estos genes activan una serie de receptores de cinasas de tirosina que se denominan receptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR). A su vez, estos receptores activan distintas vías de señalización. Los FGF son en particular relevantes en la angiogénesis, el crecimiento axónico y la diferenciación del mesodermo. Si bien existe redundancia en la familia, de modo que los FGF en ocasiones pueden sustituirse entre sí, FGF específicos pueden ser responsables de eventos precisos del desarrollo. Por ejemplo, el FGF8 es importante para el desarrollo de las extremidades y partes del cerebro. Proteínas hedgehog El gen hedgehog recibió su nombre debido a que codifica un fenotipo o patrón de cerdas que genera un aspecto similar al de un erizo terrestre (hedgehog en inglés) en la pata de la Drosophila. En los mamíferos existen tres genes hedgehog: desert, Indian y sonic. La proteína Sonic hedgehog (SHH) está implicada en un gran número de eventos del desarrollo (véase “Vías de señalización clave para el desarrollo”, p. 8). Proteínas WNT Existen por lo menos 15 genes WNT distintos, que se relacionan con el gen de polaridad segmentaria wingless de la Drosophila. Sus receptores son miembros de la familia frizzled de proteínas. Las proteínas WNT están implicadas en la regulación de patrones en las extremidades, el desarrollo del cerebro medio y ciertos aspectos de la diferenciación de somitas y estructuras urogenitales, entre otras acciones. La superfamilia del TGF-β La superfamilia del TGF-β cuenta con más de 30 miembros e incluye a los TGF-β, las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), la familia de la activina, el factor de inhibición mülleriano (MIF, hormona antimülleriana), y otros. El primer miembro reconocido de la familia, el TGF-β1, se aisló a partir de ERRNVPHGLFRVRUJ 32 ERRNVPHGLFRVRUJ células transformadas por virus. Los miembros de la familia del TGF-β son importantes para la formación de la matriz extracelular y la ramificación epitelial que se observa durante el desarrollo de pulmones, riñón y glándulas salivales. La familia BMP induce la formación del hueso y participa en la regulación de la división celular, la muerte celular (apoptosis) y la migración celular, entre otras funciones. Otras moléculas de señalización paracrina Otro grupo de moléculas de señalización paracrina con relevancia durante el desarrollo corresponde a los neurotransmisores, entre ellos serotonina, ácido gammaaminobutírico (GABA), adrenalina y noradrenalina, que actúan como ligandos y se unen a receptores al igual que las proteínas. Estas moléculas no son sólo transmisores para las neuronas; también aportan señales importantes para el desarrollo embrionario. Por ejemplo, la serotonina (5-HT) actúa como ligando de un gran número de receptores, casi todos los cuales se encuentran acoplados a proteínas G. Al actuar a través de estos receptores, la 5-HT regula diversas funciones celulares, entre otras la proliferación y la migración celulares, y es importante para establecer la lateralidad, la gastrulación, el desarrollo cardiaco y otros procesos durante las fases de diferenciación tempranas. La noradrenalina también actúa por medio de receptores y parece participar en la apoptosis (muerte celular programada) en los espacios interdigitales, así como en otros tipos de células. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN CLAVE PARA EL DESARROLLO Sonic hedgehog: el gen maestro de la embriogénesis En los días previos a la biología molecular los embriólogos estaban convencidos de la existencia de una señal maestra que dirigía todo el desarrollo embrionario. Esta señal actuaría como morfógeno, una molécula secretada que establecería gradientes de concentración e instruiría a las células en cuanto al mecanismo para convertirse en tejidos y órganos distintos. Si bien en la actualidad se sabe que existe un gran número de moléculas de señalización que regulan el desarrollo de manera coordinada, la proteína SHH es la que entre todas ellas se acerca más a cumplir el papel de morfógeno maestro. Esta proteína está implicada en el desarrollo de la vasculatura, la formación del eje izquierdaderecha, la línea media, el cerebelo, los patrones neurales, las extremidades, los patrones del músculo liso, el corazón, el intestino, la faringe, los pulmones, el páncreas, los riñones, la vejiga, los folículos pilosos, los dientes, los timocitos, el oído interno, los ojos y las papilas gustativas: una verdadera plétora de eventos del desarrollo. La vía de señalización sonic se muestra en la figura 1-7. La proteína se une a su receptor patched (Ptc), una proteína que de ordinario inhibe ERRNVPHGLFRVRUJ 33 ERRNVPHGLFRVRUJ a la proteína similar a receptores Smoothened (Smo). Tras la unión de la SHH al Ptc se elimina la actividad del segundo y se suprime la inhibición de Smo, que por último se activa para generar una regulación positiva de la actividad de los factores de transcripción de la familia Gli (1 a 3), que controlan la expresión de genes blanco. La especificidad de la expresión de SHH en distintos tipos de células se encuentra regulada por elementos potenciadores múltiples que actúan de manera independiente para controlar la transcripción de SHH en distintas células y tejidos. ERRNVPHGLFRVRUJ 34 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 1-7. Esquemas que ilustran la vía de señalización Sonic hedgehog (SHH). A. Imagen de una célula que muestra la inhibición de Smoothened mediada por Patched, que bloquea la activación de las proteínas Gli, que de ordinario transducen la señal de SHH. B. Imagen que muestra la unión de SHH a su receptor Patched, con lo que elimina la inhibición que éste ejerce sobre Smoothened. La activación de este último provoca una regulación positiva de los factores de transcripción Gli, que se unen al ADN y controlan a los genes efectores distales en la vía SHH. La proteína SHH tiene ciertas características únicas, entre ellas el hecho de ERRNVPHGLFRVRUJ 35 ERRNVPHGLFRVRUJ que después de su síntesis es escindida y se le agrega colesterol al C-terminal de su dominio N-terminal. Es la adición del colesterol la que permite el enlace de la SHH con la membrana plasmática. A continuación se agrega una entidad de ácido palmítico al extremo N-terminal y la SHH adquiere funcionalidad completa. Su liberación a partir de la membrana plasmática depende de la proteína transmembrana Dispatched, y en ese punto, la SHH puede establecer los gradientes de concentración característicos de su actividad como morfógeno. Polaridad celular planar: la vía de la extensión convergente La vía de la polaridad celular planar (PCP) regula el proceso de extensión convergente por el cual un tejido se elonga y estrecha (Fig. 1-8A). Por ejemplo, durante la formación del tubo neural (neurulación), la placa neural se estrecha y elonga para dar origen al surco neural, ubicado entre las crestas neurales. De manera similar, durante la gastrulación las células se desplazan en sentido medial y el eje embrionario se elonga. Otros ejemplos de extensión convergente incluyen la elongación del tracto de salida cardiaco y el desplazamiento de los pliegues laterales de la pared corporal hacia la línea media. Para la extensión convergente se requieren cambios de la configuración de las células a la par de su desplazamiento e intercalación con otras células (Fig. 1-8A). La PCP hace referencia a la reorganización de las células y las láminas celulares en el plano de un tejido, como lo que ocurre durante la extensión convergente. La vía de señalización principal para la PCP es la vía WNT no canónica, que incluye al receptor Wnt Frizzled (Fz) y a otras dos proteínas transmembrana denominadas Celsr y Vangl (Fig. 1-8B). Estas proteínas transmembrana tienen como objetivo principal la activación de DISHEVELLED (Dvl), ya sea de manera directa o por mediación de efectores distales, como prickle (Pk) y Diego (Dgo). A su vez, la Dvl regula la vía de señalización de las cinasas Rho y Rac para generar una regulación positiva de las cinasas Nterminales de c-Jun (JNK), que controlan los cambios del citoesqueleto, así como otros efectores distales entre los que se encuentra factores de transcripción. Se ha demostrado que las mutaciones de muchos de estos genes, entre ellos FZ, CELSR, VANGL y DVL, inducen defectos del cierre del tubo neural en ratones, en tanto las mutaciones de los genes VANGL se han vinculado con este tipo de defectos en el humano. La vía Notch Los receptores transmembrana Notch se unen a ligandos transmembrana de la familia DSL (delta/Serrate/LAG-2), que requieren el contacto directo entre células (señalización yuxtacrina) para permitir la transmisión de señales. En el mamífero existen cuatro miembros de la familia Notch y cinco ligandos transmembrana (jagged 1 y 2, y delta 1 a 3). La unión de una de esas proteínas al receptor Notch induce un cambio de conformación en la proteína Notch, de tal modo que su porción ubicada en el lado citoplásmico de la membrana se ERRNVPHGLFRVRUJ 36 ERRNVPHGLFRVRUJ escinde. La vía es muy directa en el sentido de que no participan segundos mensajeros. Así, la porción escindida de la proteína ingresa de manera directa al núcleo y se enlaza con una proteína de unión al ADN que de ordinario reprime la transcripción de los genes blanco de Notch. La unión de Notch elimina la actividad inhibidora del represor y permite la activación de genes distales (Fig. 1-9). La señalización Notch está implicada en la proliferación celular, la apoptosis y las transiciones epitelio-mesénquima. Es en particular importante en la diferenciación neuronal, la formación de vasos sanguíneos y la especificación (angiogénesis), la segmentación de somitas, el desarrollo de las células β del páncreas, la diferenciación de las células B y T en el sistema inmunitario, el desarrollo de las células ciliadas del oído interno y la tabicación del tracto de salida cardiaco. Las mutaciones de JAG1 o NOTCH2 inducen el síndrome de Alagille, que se caracteriza por defectos del tracto de salida cardiaco, así como anomalías esqueléticas, oculares, renales y hepáticas. Las mutaciones JAG1 también se han vinculado con casos de tetralogía de Fallot (un defecto del tracto de salida cardiaco). RESUMEN Durante el siglo pasado la embriología pasó de ser una ciencia basada en la observación a una experimental que recurre a avances tecnológicos y moleculares sofisticados. Juntas, observación y técnicas modernas, generan una comprensión más clara del origen del desarrollo normal y el anormal y, a su vez, sugieren alternativas para prevenir, diagnosticar y tratar los defectos congénitos. En este sentido, el conocimiento de la función de los genes creó estrategias completamente nuevas para abordar el tema. Existen alrededor de 23 000 genes en el genoma humano, pero codifican cerca de 100 000 proteínas. Los genes se encuentran contenidos en un complejo de ADN y proteínas que se denomina cromatina, cuya unidad estructural básica es el nucleosoma. La cromatina que muestra un enrollamiento intenso, con “perlas” de nucleosomas pendiendo de un “hilo”, se denomina heterocromatina. Para que la transcripción sea posible, el ADN que forma las “perlas” debe relajarse o desenrollarse y convertirse en eucromatina. Los genes residen en las cadenas de ADN y contienen regiones que pueden transducirse en proteínas denominadas exones y regiones no susceptibles de transducción denominadas intrones. Un gen típico también tiene una región promotora que se une a la polimerasa del ARN para dar inicio a la transcripción, un sitio de inicio de la transcripción para designar el primer aminoácido de la proteína, un codón de terminación de la traducción y una región 3’ que no se traduce e incluye una secuencia (el sitio de adición de la cola poli A) que ayuda a estabilizar el ARNm. La polimerasa del ARN se une a la región promotora que suele contener la secuencia TATA, la caja TATA. Para la unión se requieren proteínas adicionales denominadas factores de transcripción. La metilación de las bases de citosina en la región promotora silencia a los genes e impide su ERRNVPHGLFRVRUJ 37 ERRNVPHGLFRVRUJ transcripción. Este proceso es responsable de la inactivación del cromosoma X, por el cual la expresión de los genes de uno de los cromosomas X en la mujer queda silenciada, al igual que de la impronta genómica por la que se reprime la expresión de un gen, ya sea paterno o materno. FIGURA 1-8 A. Esquema que ilustra el proceso de extensión convergente por el que las células se intercalan con sus vecinas para incrementar el eje longitudinal de un tejido, como ocurre durante la elongación del tubo neural en la neurulación. La extensión convergente depende de la vía PCP (la reorganización de las células y las láminas celulares en el plano de un tejido), que está regulada por la vía de señalización WNT no canónica. B. Wnt se une a su receptor Frizzled que, junto con las proteínas transmembrana Celsr y Vangl, activan a DISHEVELLED. Esta última actúa entonces por medio de las cinasas Rho y Rac para generar una regulación positiva de las cinasas N-terminales de c-Jun (JNK), que controlan los cambios del citoesqueleto y a efectores distales, entre ellos factores de transcripción. ERRNVPHGLFRVRUJ 38 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 1-9 Imagen que ilustra la señalización por la vía Notch. Los receptores Notch ubicados en una célula se unen a un ligando de la familia DSL (Jagged o Serrate) localizado en una célula adyacente (señalización yuxtacrina), y esta interacción receptor-ligando activa a la enzima proteolítica que escinde a la proteína Notch para producir el truncamiento extracelular de la Notch (Notch extracellular truncation, NEXT) activada anclada a membrana. El NEXT es escindido entonces por una secretasa intracelular que da origen a la liberación del dominio intracelular de Notch (Notch intracellular domain, NICD), que representa la porción de señalización activa del receptor Notch original. El NICD sufre translocación directa al núcleo, donde se une a represores de la transcripción y elimina su actividad inhibidora sobre los genes blanco distales de la vía Notch. Pueden sintetizarse diferentes proteínas a partir de un solo gen por un proceso denominado empalme alternativo, que elimina diferentes intrones utilizando espliceosomas. Las proteínas que se obtienen de este modo se denominan isoformas de empalme o variantes de empalme. De igual modo, las proteínas pueden alterarse mediante modificación postraduccional, como fosforilación o escisión. La inducción es el proceso por el cual un grupo de células o tejidos (el inductor) hace que otro grupo (el respondedor) modifique su destino. La capacidad de respuesta se denomina competencia, y debe ser conferida por un factor de competencia. Muchos fenómenos de inducción implican ERRNVPHGLFRVRUJ 39 ERRNVPHGLFRVRUJ interacciones epitelio-mesénquima. Las vías de transducción de señales incluyen a una molécula de señalización (el ligando) y a un receptor. El receptor suele extenderse por la membrana celular y se activa por la unión de su ligando específico. La activación suele implicar la capacidad para fosforilar otras proteínas, las más de las veces como cinasa. Esta activación establece una cascada de actividad enzimática entre proteínas, que por último activa a un factor de transcripción para dar inicio a la expresión génica. La señalización de célula a célula puede ser de tipo paracrino, en que se ven implicados factores difusibles, o yuxtacrino, en que participan distintos factores no difusibles. Las proteínas responsables de la señalización paracrina se denominan factores paracrinos o GDF. Existen cuatro familias principales de GDF: FGF, WNT, hedgehog y TGF-β. Además de las proteínas, neurotransmisores como la serotonina (5-HT) y la noradrenalina también actúan mediante señalización paracrina, en la que fungen como ligandos y se unen a receptores para desencadenar respuestas celulares específicas. Los factores yuxtacrinos pueden incluir productos de la matriz extracelular, ligandos unidos a la superficie celular y comunicaciones directas de célula a célula. Existen muchas vías de señalización celular con relevancia para el desarrollo, pero dos vías clave implican a la proteína SHH y a la vía WNT no canónica, mejor conocida como vía PCP, que regula la extensión convergente. SHH es casi un gen maestro, y cuando los productos proteicos de este gen se unen a su receptor patched anulan la inhibición que éste causa sobre smoothened. Una vez activado, smoothened induce regulación positiva de la familia Gli de factores de transcripción, que controla la señalización distal generada por la proteína SHH. La proteína SHH es un factor difusible al que se encuentra unida una molécula de colesterol, que actúa como morfógeno al establecer gradientes de concentración que regulan las respuestas celulares. La señalización de SHH está implicada en muchos eventos del desarrollo, entre ellos el establecimiento de la línea media y la asimetría izquierda-derecha, al igual que la generación de patrones en muchos órganos. La PCP regula los movimientos de las células y las láminas celulares en el plano de un tejido, de tal modo que las células se intercalan una con otra y permiten la elongación del tejido, un proceso denominado extensión convergente. Estos tipos de desplazamientos celulares son responsables de la elongación del embrión y del tubo neural durante la gastrulación y la neurulación, respectivamente. Varios genes participan en la regulación de este proceso, entre ellos WNT y su receptor FRIZZLED, CELSR y VANGL, que codifican proteínas transmembrana, DISHEVELLED, que codifica una proteína que actúa por medio de las cinasas Rho y Rac para afectar el citoesqueleto, y otros más que regulan los movimientos celulares. Las mutaciones de estos genes generan defectos del cierre del tubo neural en ratones, en tanto los que afectan a VANGL se han vinculado con este tipo de defectos en los humanos. ERRNVPHGLFRVRUJ 40 ERRNVPHGLFRVRUJ Problemas a resolver 1. ¿Qué quiere decir “competencia para responder” como parte del proceso de inducción? ¿Qué tejidos son los implicados con más frecuencia en la inducción? Dé dos ejemplos. 2. Bajo condiciones normales los FGF y sus receptores (FGFR) son responsables del crecimiento del cráneo y del desarrollo de las suturas craneales. ¿Cómo podrían interrumpirse estas vías de señalización? ¿Estas vías implican señalización de tipo paracrino o yuxtacrino? ¿Puede usted pensar en alguna alternativa por la que el efecto de la pérdida de la expresión de un FGF pudiera evitarse? ERRNVPHGLFRVRUJ 41 ERRNVPHGLFRVRUJ CÉLULAS GERMINALES PRIMORDIALES El desarrollo comienza con la fecundación, el proceso por el cual el gameto masculino, el espermatozoide, y el gameto femenino, el ovocito, se unen para dar origen a un cigoto. Los gametos derivan de células germinales primordiales (CGP) que se forman en el epiblasto durante la segunda semana, se desplazan por la estría primitiva durante la gastrulación y migran hacia la pared del saco vitelino (Fig. 2-1). Durante la cuarta semana estas células comienzan a migrar desde el saco vitelino hacia las gónadas en desarrollo, a las que llegan al final de la quinta semana. Las divisiones mitóticas se incrementan durante su migración y también una vez que llegaron a la gónada. En su preparación para la fecundación, las células germinales pasan por el proceso de gametogénesis, que incluye la meiosis, para disminuir el número de cromosomas, y la citodiferenciación, para completar su maduración. FIGURA 2-1 Embrión al final de la tercera semana, en que se aprecia la posición de las células germinales primordiales (CGP) en la pared del saco vitelino, cerca del sitio en que se insertará el cordón umbilical. A partir de este punto, las células migran hacia la gónada en desarrollo. ERRNVPHGLFRVRUJ 42 ERRNVPHGLFRVRUJ Correlaciones clínicas Células germinales primordiales y teratomas Los teratomas son tumores de origen incierto que a menudo contienen distintos tejidos, como hueso, cabello, músculo, epitelio intestinal y otros. Se piensa que estos tumores derivan de células troncales pluripotenciales capaces de diferenciarse en cualquiera de las tres capas germinales o sus derivados. Cierta evidencia sugiere que las CGP que se desvían de sus rutas de migración normales pudieran ser responsables de la formación de algunos de estos tumores (Fig. 2-2). Otra fuente pudiera corresponder a las células epiblásticas, que dan origen a las tres capas germinales durante la gastrulación (véanse p. 66 y Fig. 5-9, p. 67). FIGURA 2-2 Teratoma orofaríngeo. Estos tumores pudieran derivar de las CGP o de células epiblásticas (v. el Cap. 5), ambas pluripotenciales. Los tejidos contenidos en los tumores incluyen derivados de las tres capas germinales, y pueden identificarse intestino, hueso, piel, dientes y otras estructuras. LA TEORÍA CROMOSÓMICA DE LA HERENCIA Los rasgos de un individuo nuevo son determinados por genes específicos contenidos en los cromosomas heredados del padre y la madre. Los humanos tienen alrededor de 23 000 genes en 46 cromosomas. Los genes de un ERRNVPHGLFRVRUJ 43 ERRNVPHGLFRVRUJ cromosoma tienden a heredarse juntos, de modo que se conocen como genes ligados. En las células somáticas los cromosomas se aprecian como 23 pares homólogos que dan origen al número diploide de 46. Existen 22 pares de cromosomas, los autosomas, y un par de cromosomas sexuales. Si el par sexual es XX el individuo tiene una genética femenina; si el par es XY el individuo tiene genética masculina. Un cromosoma de cada par deriva del gameto materno, el ovocito, y uno del gameto paterno, el espermatozoide. Así, cada gameto contiene un número haploide de 23 cromosomas, y la unión de los gametos en el momento de la fecundación restablece el número diploide de 46. Mitosis La mitosis es el proceso por el cual una célula se divide y da origen a dos células hijas con una carga genética idéntica a la de la célula progenitora (Fig. 23). Cada célula hija recibe un juego completo de 46 cromosomas. Antes de que una célula inicie la mitosis, el ADN de cada cromosoma se duplica. Durante esta fase de replicación los cromosomas son en extremo largos, se extienden en forma difusa por el núcleo y no pueden ser reconocidos con el microscopio de luz. Al iniciar la mitosis, los cromosomas comienzan a enrollarse, contraerse y condensarse; estos eventos marcan el inicio de la profase. Cada cromosoma queda constituido entonces por dos subunidades paralelas, las cromátidas hermanas, que se encuentran unidas por una región estrecha común a ambas, que se denomina centrómero. Durante la profase los cromosomas se siguen condensando, acortando y engrosando (Fig. 2-3 A), pero es sólo en la prometafase que las cromátidas pueden visualizarse (Fig. 2-3 B). Durante la metafase los cromosomas se alinean en el plano ecuatorial y su estructura doble puede observarse con claridad (Fig. 2-3 C). Cada cromosoma está unido a microtúbulos que se extienden desde el centrómero hasta el centriolo para formar el huso mitótico. Pronto el centrómero de cada cromosoma se divide, lo que marca el inicio de la anafase, y le sigue la migración de las cromátides hacia los polos opuestos del huso. Por último, durante la telofase los cromosomas se desenrollan y elongan, se vuelve a formar la cubierta nuclear y el citoplasma se divide (Fig. 2-3 D-F). Cada célula hija recibe la mitad del material cromosómico duplicado, de modo que conserva el mismo número de cromosomas que la célula progenitora. ERRNVPHGLFRVRUJ 44 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-3 Distintas fases de la mitosis. En la profase los cromosomas se observan como hilos delgados. Las cromátides dobles se aprecian con claridad como unidades independientes durante la metafase. En ningún momento durante la división celular se unen los miembros de cada par de cromosomas. Azul, cromosomas paternos; rojo, cromosomas maternos. Meiosis La meiosis es la división celular que ocurre en las células germinales para dar origen a los gametos masculinos y femeninos, espermatozoides y óvulos, respectivamente. Para la meiosis se requieren dos divisiones celulares, la primera y la segunda divisiones meióticas para reducir el número de cromosomas a 23, propio de la condición haploide (Fig. 2-4). Al igual que en la mitosis, las células germinales masculinas y femeninas (espermatocitos y ovocitos primarios) copian su ADN al inicio de la primera división meiótica, de tal modo que cada uno de los 46 cromosomas se duplica para formar cromátidas hermanas. En contraste con la mitosis, sin embargo, los cromosomas homólogos se alinean luego en pares, proceso denominado sinapsis. El pareado es preciso y punto a punto, excepto para el par XY. Los pares homólogos se separan entonces en dos células hijas, con lo que se reduce el número de cromosomas, del diploide al haploide. Poco después, en la segunda división meiótica se separan las cromátidas hermanas. Cada gameto obtiene así 23 cromosomas. Entrecruzamiento ERRNVPHGLFRVRUJ 45 ERRNVPHGLFRVRUJ Los entrecruzamientos, eventos críticos en la primera división meiótica, consisten en el intercambio de segmentos de cromátides entre el par de cromosomas homólogos pareados (Fig. 2-4 C). Segmentos de cromátidas se rompen e intercambian al tiempo que los cromosomas homólogos se separan. Mientras ocurre la separación, los puntos de intercambio se unen de manera temporal y constituyen una estructura similar a una letra X, el quiasma (Fig. 2-4 C). FIGURA 2-4 Primera y segunda divisiones meióticas. A. Los cromosomas homólogos se aproximan uno a otro. B. Los cromosomas homólogos se disponen en pares y cada miembro del par cuenta con dos cromátidas. C. Los cromosomas homólogos unidos íntimamente en pares intercambian fragmentos de sus cromátidas (entrecruzamiento). Obsérvese el quiasma. D. Los cromosomas con estructura doble se separan. E. Anafase de la primera división meiótica. F, G. Durante la segunda división meiótica los cromosomas con estructura doble se separan por el centrómero. Al terminar la división, los cromosomas en cada una de las cuatro células hijas son diferentes entre sí. ERRNVPHGLFRVRUJ 46 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-5 Eventos que ocurren durante la primera y segunda división de maduración. A. La célula germinal primitiva femenina (ovocito primario) sólo da origen a un gameto maduro, el ovocito maduro. B. La célula germinal primitiva masculina (espermatocito primario) da origen a cuatro espermátidas, las cuales se convierten en espermatozoides. Los 30 a 40 entrecruzamientos aproximados (uno o dos por cromosoma) que ocurren en cada primera división meiótica son más frecuentes entre genes muy alejados uno de otro en el cromosoma. Como consecuencia de las divisiones meióticas: La variabilidad genética se incrementa mediante Entrecruzamiento, que redistribuye el material genético Distribución aleatoria de los cromosomas homólogos en las células hijas Cada célula germinal contiene un número haploide de cromosomas, de tal modo que en el momento de la fecundación se restablece el número diploide de 46. Cuerpos polares De igual manera, durante la meiosis un ovocito primario da origen a cuatro células hijas, cada una con 22 autosomas más un cromosoma X (Fig. 2-5 A). Sin embargo, sólo uno de ellos se desarrolla hasta convertirse en un gameto maduro, el ovocito; los otros tres, los cuerpos polares, reciben citoplasma escaso y se degeneran durante el desarrollo subsecuente. De forma similar, un espermatocito primario da origen a cuatro células hijas, dos con 22 autosomas y un cromosoma X, y dos con 22 autosomas y un cromosoma Y (Fig. 2-5 B). Sin embargo, en contraste con la formación de los ovocitos, las cuatro se desarrollan para dar origen a gametos maduros. ERRNVPHGLFRVRUJ 47 ERRNVPHGLFRVRUJ Correlaciones clínicas Defectos congénitos y aborto espontáneo: factores cromosómicos y genéticos Las anomalías cromosómicas, que pueden ser numéricas o estructurales, son causa importante de defectos al nacimiento y abortos espontáneos. Se calcula que 50% de las concepciones termina en aborto espontáneo y que 50% de estos productos de aborto tiene anomalías cromosómicas importantes. Así, alrededor de 25% de los embriones tiene un defecto cromosómico importante. Las anomalías cromosómicas más frecuentes en los productos de aborto son 45,X (síndrome de Turner), triploidía y trisomía 16. Las anomalías cromosómicas son responsables de 10% de los defectos congénitos principales, y las mutaciones genéticas generan un 8% adicional. Anomalías numéricas La célula somática humana normal contiene 46 cromosomas; el gameto normal contiene 23. Las células somáticas normales son diploides, o 2n; los gametos normales son haploides, o n. Euploidía se refiere a cualquier múltiplo exacto de n (p. ej., diploide o triploide). Aneuploidía se refiere a cualquier número cromosómico que no sea euploide; suele aplicarse cuando existe un cromosoma adicional (trisomía) o cuando falta uno (monosomía). Las anomalías del número de cromosomas pueden originarse durante la división meiótica o la mitótica. En la meiosis dos miembros de un par de cromosomas homólogos de ordinario se separan durante la primera división meiótica, de tal modo que cada célula hija recibe un miembro de cada par (Fig. 2-6 A). En ocasiones, no obstante, no ocurre la separación (no disyunción) y los dos miembros del par se desplazan hacia una célula (Fig. 2-6 B, C). Como consecuencia de la no disyunción cromosómica, una célula recibe 24 cromosomas en tanto la otra recibe 22, y no los 23 normales. Cuando en el momento de la fecundación un gameto que tiene 23 cromosomas se une a otro que tiene 24 o 22 cromosomas, se obtiene un nuevo ser que puede tener ya sea 47 cromosomas (trisomía) o 45 cromosomas (monosomía). La no disyunción, que ocurre ya sea durante la primera o la segunda división meiótica de las células germinales, puede implicar a los autosomas o a los cromosomas sexuales. En la mujer la incidencia de anomalías cromosómicas, entre ellas la no disyunción, se incrementa con la edad, en particular a partir de los 35 años. En ocasiones los cromosomas se rompen y partes de un cromosoma se unen a otro. Estas translocaciones pueden ser balanceadas, en cuyo caso la rotura y el empalme implican a dos cromosomas, pero no se pierde material genético relevante, por lo que los individuos son normales; por otra parte, pueden ser desbalanceadas, caso en el cual una parte de un cromosoma se pierde y esto da origen a un fenotipo alterado. Por ejemplo, las translocaciones desbalanceadas entre los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 durante la primera o la segunda divisiones meióticas dan origen a gametos con una copia adicional del cromosoma 21, una de las causas del síndrome de Down (Fig. 2-7). Las translocaciones son en particular comunes entre los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22, debido a que se agrupan durante la meiosis. TRISOMÍA 21 (SÍNDROME DE DOWN) El síndrome de Down se debe a la presencia de una copia adicional del cromosoma 21 (trisomía 21) (Fig. 2-8). Las características de los niños con síndrome de Down incluyen retraso del crecimiento, grados variables de discapacidad intelectual, anomalías craneofaciales como fisuras palpebrales oblicuas, pliegues epicánticos (redundancia cutánea en el ángulo palpebral interno), aplanamiento facial y pabellones auriculares pequeños, defectos cardiacos e hipotonía (Fig. 2-9). Estos individuos también tienen más riesgo de desarrollar leucemia, infecciones, disfunción tiroidea y envejecimiento prematuro. Por otra parte, se observa un incremento de la frecuencia e inicio más temprano de la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down. En 95% de los casos el síndrome se debe a la trisomía 21 que deriva de una no disyunción meiótica, y en 75% de estas instancias la no disyunción ocurre durante la formación del ovocito. La incidencia del síndrome de Down se aproxima a 1 de cada 2 000 productos de la concepción en mujeres menores de 25 años. Este riesgo se incrementa con la edad materna, hasta 1 en 300 a los 35 años, y 1 en 100 a los 40 ERRNVPHGLFRVRUJ 48 ERRNVPHGLFRVRUJ años. FIGURA 2-6 A. Divisiones de maduración normales. B. No disyunción en la primera división meiótica. C. No disyunción en la segunda división meiótica. ERRNVPHGLFRVRUJ 49 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-7 A. Translocación de los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 desde el nivel del centrómero. La pérdida de los brazos cortos carece de relevancia clínica y estos individuos muestran un fenotipo normal, no obstante existe el riesgo de que sus hijos tengan translocaciones desbalanceadas. B. Cariotipo con translocación del cromosoma 21 al 14, que origina síndrome de Down. En cerca de 4% de los casos de síndrome de Down existe una translocación desbalanceada entre el cromosoma 21 y los cromosomas 13, 14, 15 o 21 (Fig. 2-7). El 1% remanente se produce por mosaicismo, consecuencia de una concepción trisómica seguida por la pérdida del cromosoma adicional en algunas células durante la mitosis. Estos individuos cursan con mosaicismo, en que algunas de sus células tienen un número cromosómico normal y otras tienen trisomía. Pueden mostrar pocas o muchas de las características del síndrome de Down. TRISOMÍA 18 (SÍNDROME DE EDWARDS) ERRNVPHGLFRVRUJ 50 ERRNVPHGLFRVRUJ Los pacientes con trisomía 18 muestran las características siguientes: discapacidad intelectual, defectos cardiacos congénitos, pabellones auriculares de implantación baja y flexión de dedos y manos (Fig. 2-10). Además, los pacientes a menudo presentan micrognatia, anomalías renales, sindactilia y malformaciones del sistema esquelético. La incidencia de este trastorno se aproxima a 1 en 5 000 neonatos. Entre las 10 semanas de la gestación y el término se pierde 85% de los fetos, en tanto los que nacen vivos suelen morir antes de los 2 meses de edad. Alrededor de 5% vive más de un año. FIGURA 2-8 Cariotipo con trisomía 21, síndrome de Down. ERRNVPHGLFRVRUJ 51 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-9 A. Niño con síndrome de Down. Obsérvese la cara ancha y aplanada, las fisuras palpebrales oblicuas y la protrusión lingual. Los niños con síndrome de Down suelen tener cierto grado de discapacidad intelectual y muchos presentan defectos cardiacos. B. Otra característica de estos niños es la mano ancha con un solo pliegue palmar transverso (simiesco). FIGURA 2-10 Neonato con trisomía 18. Obsérvense los pabellones auriculares de implantación baja, la boca pequeña, la mandíbula poco prominente (micrognatia), la flexión de las manos y la ausencia o hipoplasia del radio y la ulna. ERRNVPHGLFRVRUJ 52 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-11 Feto con trisomía 13. Obsérvense el paladar hendido, la frente inclinada y la anoftalmía. TRISOMÍA 13 (SÍNDROME DE PATAU) Las anomalías principales en la trisomía 13 son discapacidad intelectual, holoprosencefalia, defectos cardiacos congénitos, sordera, labio y paladar hendidos, y defectos oftálmicos como microoftalmía, anoftalmía y coloboma (Fig. 2-11). La incidencia de esta anomalía se aproxima a 1 por 20 000 nacidos vivos, y más de 90% de estos neonatos muere durante el primer mes tras el nacimiento. Alrededor de 5% vive más de un año. SÍNDROME DE KLINEFELTER Las características clínicas del síndrome de Klinefelter, que sólo se identifica en varones y suelen detectarse mediante amniocentesis, son esterilidad, atrofia testicular, hialinización de los túbulos seminíferos y, por lo general, ginecomastia. Las células cuentan con 47 cromosomas, con un complemento de cromosomas sexuales de tipo XXY, y en alrededor de 80% de los casos se identifica un corpúsculo de cromatina sexual (cuerpo de Barr: se forma por la condensación de un cromosoma X inactivado; el cuerpo de Barr también existe en mujeres normales debido a que uno de los cromosomas X es normal que se inactive). Su incidencia se aproxima a 1 en 500 varones. La no disyunción de los homólogos XX es el evento etiológico más frecuente. En ocasiones los pacientes con síndrome de Klinefelter tienen 48 cromosomas: 44 autosomas y cuatro cromosomas sexuales (48,XXXY). Si bien la discapacidad intelectual no suele formar parte del síndrome, a mayor número de cromosomas X, mayor probabilidad de que exista cierto grado de disfunción cognitiva. SÍNDROME DE TURNER El síndrome de Turner, con un cariotipo 45,X, es la única monosomía compatible con la vida. Incluso en esta situación, 98% de todos los fetos con el síndrome se aborta de manera espontánea. ERRNVPHGLFRVRUJ 53 ERRNVPHGLFRVRUJ Los pacientes que sobreviven tienen un aspecto femenino inconfundible (Fig. 2-12), y se caracterizan por la ausencia de ovarios (disgenesia gonadal) y talla baja. Otras anomalías relacionadas comunes son cuello alado, linfedema en extremidades, deformidades esqueléticas y tórax amplio con hipertelorismo mamario. Alrededor de 55% de las pacientes afectadas presenta monosomía del cromosoma X y carece de cuerpo de Barr por efecto de la no disyunción. En 80% de estas pacientes la causa es la no disyunción del gameto del varón. En el porcentaje restante, la causa corresponde a anomalías estructurales del cromosoma X o a la no disyunción mitótica, que origina mosaicismo. FIGURA 2-12 Paciente con síndrome de Turner. A. Al nacer. Obsérvese la piel laxa en la región posterior del cuello, que deriva de los remanentes de un higroma quístico (quiste ocupado por líquido), el cuello corto, los pabellones auriculares deformados y el edema en la mano (B) y el pie (C) producto del linfedema. D. A los 6 años de edad el cuello alado es prominente y existe gran distancia entre los pezones, así como tórax ancho. SÍNDROME DE TRIPLE X ERRNVPHGLFRVRUJ 54 ERRNVPHGLFRVRUJ Las pacientes con síndrome de triple X (47,XXX) a menudo no se diagnostican por sus características físicas discretas. Sin embargo, a menudo estas niñas tienen problemas del lenguaje y la autoestima. Cuentan con dos cuerpos de cromatina sexual en sus células. Anomalías estructurales Las anomalías cromosómicas estructurales, que afectan a uno o más suelen derivar de la rotura de un cromosoma. Se ha sugerido que estas roturas son producto de factores ambientales, como virus, radiación y fármacos, pero la evidencia no es concluyente. El resultado de la rotura depende de lo que ocurre con los segmentos desprendidos. En algunos casos, el segmento roto de un cromosoma se pierde, y el neonato con una deleción parcial del cromosoma desarrolla anomalías. Un síndrome bien conocido, que se debe a la deleción parcial del brazo corto del cromosoma 5, es el síndrome de cri du chat. Los neonatos afectados tienen un llanto similar al maullido de un gato, microcefalia (cabeza pequeña), discapacidad intelectual y cardiopatía congénita. Se sabe que muchos otros síndromes más bien raros son consecuencia de una deleción cromosómica parcial. Las microdeleciones, que afectan sólo a pocos genes contiguos, pueden generar un síndrome por microdeleción o un síndrome por genes contiguos. Los sitios en que ocurren estas deleciones, denominados complejos de genes contiguos, suelen identificarse mediante hibridización in situ con fluorescencia (FISH; véase p. 24). Un ejemplo de una microdeleción ocurre en el brazo largo del cromosoma 15 (15q11–15q13) (Nota: los cromosomas tienen un brazo largo, que se designa “q”, y un brazo corto, que se denomina “p”, según la posición de su centrómero). Cuando la microdeleción ocurre en el cromosoma materno da origen al síndrome de Angelman, y los niños padecen discapacidad intelectual, no pueden hablar, muestran un desarrollo motor deficiente y tienden a cursar con periodos espontáneos y prolongados de risa (Fig. 2-13). Si la microdeleción ocurre en el cromosoma paterno el resultado es el síndrome de Prader-Willi. Los individuos afectados se caracterizan por hipotonía, obesidad, discapacidad intelectual, hipogonadismo y criptorquidia (Fig. 2-14). Las características que se expresan de manera diferencial cuando el material genético que las origina proviene de la madre o del padre son ejemplos de impronta genómica. Otros síndromes de genes contiguos pueden heredarse de cualquiera de los padres, entre ellos el síndrome de Miller-Dieker (lisencefalia, retraso del desarrollo, crisis convulsivas, y anomalías cardiacas y faciales que derivan de una deleción 17p3) y la mayor parte de los casos del síndrome 22q11 (defectos palatinos, defectos cardiacos troncoconales, retraso del desarrollo del lenguaje, anomalías del aprendizaje y un trastorno similar a la esquizofrenia, que derivan de una deleción en la región 22q11). Los sitios frágiles son regiones cromosómicas que muestran propensión a separarse o romperse durante ciertas manipulaciones celulares. Por ejemplo, pueden identificarse sitios frágiles al cultivar los linfocitos de un paciente en un medio con deficiencia de folato. Si bien se han definido sitios frágiles numerosos constituidos por repeticiones CGG, sólo los existentes en el gen FMRI del brazo largo del cromosoma X (Xq27) se han correlacionado con una alteración del fenotipo denominada síndrome de X frágil. En la región promotora del gen de los individuos afectados existen más de 200 repeticiones, en comparación con 6 a 54 en sujetos normales. El síndrome de X frágil se caracteriza por discapacidad intelectual, pabellones auriculares grandes, mandíbula prominente y testículos grandes. El síndrome se observa en 1 de cada 5 000 individuos; son los varones los que se afectan de manera exclusiva, situación que pudiera explicar la preponderancia de pacientes de sexo masculino con disfunción cognitiva. El síndrome de X frágil es el segundo más frecuente, después del síndrome de Down, como causa de discapacidad intelectual por anomalías genéticas. Mutaciones genéticas Muchas malformaciones congénitas en el humano son hereditarias y algunas muestran un patrón claro de herencia mendeliana. Muchos defectos congénitos pueden atribuirse en forma directa a un cambio de la estructura o la función de un solo gen, de donde deriva el concepto de mutación de gen único. Se calcula que este tipo de defecto genera alrededor de 8% de todas las malformaciones en el humano. ERRNVPHGLFRVRUJ 55 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-13 Paciente con síndrome de Angelman, que resulta de una microdeleción del cromosoma 15 materno. Si el defecto se hereda por medio del cromosoma paterno se desarrolla el síndrome de Prader-Willi (Fig. 2-14). ERRNVPHGLFRVRUJ 56 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-14 Paciente con síndrome de Prader-Willi, consecuencia de una microdeleción en el cromosoma 15 paterno. Si el defecto se hereda en el cromosoma materno se desarrolla el síndrome de Angelman (Fig. 2-13). Excepto por los cromosomas X y Y en el varón, los genes existen en pares, o alelos, de tal modo que se cuenta con dos tantos de cada determinante genético: uno de la madre y otro del padre. Si un gen mutante genera una anomalía en una dosis única, no obstante la presencia de un alelo normal, se trata de una mutación dominante. Si para que ocurra la anomalía es necesario que los dos alelos tengan mutación (doble dosis) o si la mutación está ligada al X (ocurre en el cromosoma X) en un varón, se trata de una mutación recesiva. Las variaciones de los efectos de los genes mutantes pueden ser consecuencia de factores modificadores. En algunos casos las mutaciones ocurren en una célula al tiempo que un embrión se desarrolla. Si la mutación ocurre en una célula somática el individuo mostrará mosaicismo (tendrá más de una línea genética celular) y algunas células tendrán la mutación pero otras no. Si la mutación ocurre en una célula de la línea germinal (óvulo o espermatozoide), la consecuencia es el mosaicismo de línea germinal. En este caso, el progenitor no expresa la anomalía o la enfermedad debido a que sus células somáticas son normales. Sin embargo, puede transmitir el defecto a varios de sus hijos. La aplicación de las técnicas de biología molecular ha incrementado el conocimiento en torno a los genes responsables del desarrollo normal. A su vez, el análisis genético de los síndromes en el humano ha demostrado que las mutaciones en muchos de estos mismos genes son responsables de ciertas anomalías congénitas y enfermedades de la niñez. Por ende, el vínculo entre los genes principales del desarrollo y su papel en los síndromes clínicos se está haciendo más claro. Además de inducir malformaciones congénitas, las mutaciones pueden causar errores innatos del metabolismo. Estas enfermedades, entre las que fenilcetonuria, homocistinuria y ERRNVPHGLFRVRUJ 57 ERRNVPHGLFRVRUJ galactosemia son las mejor conocidas, pueden acompañarse de varios grados de discapacidad intelectual, o provocarlos, si no se instituyen dietas y una atención médica apropiadas. Técnicas de diagnóstico para identificar las anomalías genéticas El análisis citogenético se utiliza para determinar el número y la integridad de los cromosomas. Para esta técnica se requieren células en división, lo que suele implicar la siembra de cultivos celulares que se detienen en la metafase mediante un tratamiento químico. Los cromosomas se tratan con tinción de Giemsa para revelar patrones de bandas claras y oscuras (bandas G; Fig. 2-7) específicos de cada cromosoma. Cada banda corresponde a entre 5 a 10 × 106 pares de bases de ADN, que pueden incluir desde pocos hasta varios cientos de genes. En fecha reciente se desarrollaron técnicas de bandeo de alta resolución en metafase, que revelan números mayores de bandas correspondientes a porciones incluso menores de ADN, lo que facilita el diagnóstico de deleciones pequeñas. Las técnicas moleculares, como la hibridización in situ con fluorescencia (FISH), recurren a sondas de ADN específicas para identificar la ploidía de unos cuantos cromosomas específicos, y para detectar microdeleciones. Las sondas fluorescentes se hibridizan a los cromosomas o a los loci genéticos utilizando células colocadas sobre un portaobjetos, y los resultados se visualizan mediante microscopia de fluorescencia (Fig. 2-15). Los microarreglos recurren a segmentos de secuencias específicas de ADN (sondas) anclados a una superficie sólida, por lo general cristal o silicón (chips Affymetrix). Estas sondas pueden ser una secuencia corta de un gen o algún otro elemento de ADN, que se utiliza para hibridizarse con una muestra de ADNc o ARNc (la muestra objetivo). La hibridización de las sondas con las secuencias de interés se detecta y cuantifica utilizando fluorescencia u otras técnicas. Los resultados permiten detectar polimorfismos de un solo nucleótido, mutaciones y cambios en los niveles de expresión. Algunas compañías ofrecen en la actualidad este tipo de técnicas a nivel comercial para cualquier persona que desee analizar o secuenciar su genoma. FIGURA 2-15 A. FISH en que se utiliza una sonda para el cromosoma 21 (puntos rojos). Obsérvese que existen tres puntos rojos en cada célula, lo que revela una trisomía 21 (SÍNDROME DE Down). Los puntos verdes corresponden a una sonda de control para el cromosoma 13. En el extremo inferior derecho existen dos células sobrepuestas, lo que explica la presencia de sondas numerosas. B. Análisis de FISH en el síndrome de deleción 22q11. Las señales verdes identifican al cromosoma 22; la señal roja representa a la sonda FISH N25, que se ubica en la región q11. Sólo está presente en uno de los pares del cromosoma 22, lo que indica que el otro tiene la deleción 22q11. La secuenciación del exoma representa una estrategia nueva para identificar mutaciones y polimorfismos (cambios de un solo nucleótido [SNP] en una secuencia de ADN) responsables de defectos congénitos y enfermedades. Con esta técnica sólo se secuencian las regiones codificadoras (exones) del genoma. En conjunto, estas regiones modificadoras constituyen el exoma y representan sólo 1% de todo el genoma humano, lo que hace que su secuenciación sea más práctica que la de todo el genoma. Puesto que la mayor parte de las variantes genéticas está contenida en la región codificadora de las proteínas, la técnica es una alternativa eficiente para descubrir estas diferencias. ERRNVPHGLFRVRUJ 58 ERRNVPHGLFRVRUJ La técnica también es superior a estrategias más antiguas que dependían de estudios de vinculación seguidos por clonación posicional (búsqueda de genes candidatos en regiones específicas de los cromosomas) debido a que estas técnicas requerían un gran número de individuos afectados en una familia y no podían aplicarse al estudio de individuos afectados provenientes de distintas familias. En contraste, la secuenciación del exoma puede identificar una mutación causal en un solo individuo afectado si también pueden secuenciarse los exomas de ambos progenitores. Incluso la secuenciación de individuos afectados pertenecientes a distintas familias pueden tener éxito, sin importar el parentesco. A pesar de esto, debe recordarse que la secuenciación del exoma sólo permite identificar variantes que alteran las proteínas ubicadas en las regiones codificadoras de los genes. Otras anomalías genéticas que inducen defectos congénitos y se ubican fuera de la región codificadora deben identificarse mediante secuenciación de todo el genoma, pero en este momento el gasto y el tiempo que se requieren para conducir estos estudios son prohibitivos. CAMBIOS MORFOLÓGICOS DURANTE LA MADURACIÓN DE LOS GAMETOS Ovogénesis La ovogénesis es el proceso por el cual las ovogonias se diferencian en ovocitos maduros. La maduración de los ovocitos inicia antes del nacimiento Una vez que las CGP llegan a la gónada de un embrión con genética femenina se diferencian en ovogonias (Fig. 2-16 A, B). Estas células experimentan varias divisiones mitóticas y, al final del tercer mes de la gestación, se encuentran dispuestas en cúmulos circundados por una capa de células epiteliales planas (Figs. 2-17 y 2-18). Si bien es posible que todas las ovogonias de un mismo cúmulo deriven de una sola célula, las células epiteliales planas, conocidas como células foliculares, se originan del epitelio celómico que cubre al ovario. La mayor parte de las ovogonias continúa dividiéndose por mitosis, pero algunas de ellas detienen su división celular en la profase de la primera división meiótica y forman ovocitos primarios (Figs. 2-16 C y 2-17 A). Durante los siguientes meses el número de ovogonias se incrementa con rapidez y para el quinto mes de desarrollo prenatal el número total de células germinales en el ovario alcanza su máximo, que se calcula en 7 millones. En ese momento comienzan a morir células, y muchas ovogonias y también ovocitos primarios se degeneran y desarrollan atresia. Para el séptimo mes la mayor parte de las ovogonias ha degenerado, excepto un número menor cerca de la superficie. Todos los ovocitos primarios sobrevivientes se encuentran en la profase de la primera división meiótica, y la mayor parte de ellos está rodeado de manera independiente por una capa de células de epitelio folicular plano (Fig. 2-17 B). Un ovocito primario, junto con las células epiteliales planas que le circundan, se conoce como folículo primordial (Fig. 2-18 A). ERRNVPHGLFRVRUJ 59 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-16 La diferenciación de CGP en ovogonias inicia poco después de su llegada al ovario. Para el tercer mes del desarrollo, algunas ovogonias dan origen a ovocitos primarios, que ingresan a la profase de la primera división meiótica. Esta profase puede durar 40 años o más, y sólo termina cuando la célula comienza su maduración final. Durante este periodo contiene 46 cromosomas con estructura doble. FIGURA 2-17 Segmento del ovario en diferentes etapas de desarrollo. A. Las ovogonias se encuentran agrupadas formando cúmulos en la porción cortical del ovario. Algunas muestran mitosis; otras se diferenciaron en ovocitos primarios e ingresaron a la profase de la primera división meiótica. B. Casi todas las ovogonias se transforman en ovocitos primarios en la profase de la primera división meiótica. C. No existen ovogonias. Cada ovocito primario está circundado por una sola capa de células foliculares, lo que constituye el folículo primordial. Los ovocitos han ingresado al diploteno de la profase, en que permanecen hasta justo antes de la ovulación. Sólo en ese momento ingresan a la metafase de la primera división meiótica. ERRNVPHGLFRVRUJ 60 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-18 A. Folículo primordial formado por un ovocito primario al que circunda una capa de células epiteliales planas. B. Folículo primario temprano o en etapa preantral reclutado a partir de la reserva de folículos primordiales. Al tiempo que el folículo crece, las células foliculares adquieren conformación cúbica y comienzan a secretar la zona pelúcida, de la que pueden observarse parches irregulares sobre la superficie del ovocito. C. Folículo primario maduro (preantral) en que se aprecia a las células foliculares dando origen a una capa estratificada de células de la granulosa en torno al ovocito, así como la presencia de zona pelúcida bien definida. La maduración de los ovocitos continúa en la pubertad Cerca del momento del nacimiento todos los ovocitos primarios han ingresado a la profase de la primera división meiótica, pero en vez de avanzar a la metafase ingresan a la etapa de diploteno, una fase de reposo propia de la profase, que se caracteriza por el aspecto de la cromatina similar al del encaje (Fig. 2-17 C). Los ovocitos primarios permanecen detenidos en la profase y no terminan su primera división meiótica antes de alcanzar la pubertad. Este estado de detención es producido por el inhibidor de la maduración de los ovocitos, un péptido pequeño secretado por las células foliculares. El número total de ovocitos primarios al nacer se calcula entre 600 000 a 800 000. Durante la niñez la mayor parte de los ovocitos sufre atresia; sólo alrededor de 40 000 persisten al llegar la pubertad, y menos de 500 serán liberados en la ovulación. Algunos ovocitos que alcanzan la madurez en una fase tardía de la vida se han mantenido detenidos en la fase de diploteno de la primera división meiótica durante 40 años o más antes de la ovulación. Se desconoce si el diploteno es la fase más apropiada para proteger al ovocito contra los influjos ambientales. El hecho de que el riesgo de tener hijos con anomalías cromosómicas aumente a la par de la edad materna indica que los ovocitos primarios son vulnerables al daño mientras envejecen. Al llegar la pubertad se establece una reserva de folículos en desarrollo, que se mantiene de manera continua gracias a la provisión de folículos primordiales. Cada mes se seleccionan entre 15 y 20 folículos a partir de esta reserva para comenzar a madurar. Algunos de estos mueren, en tanto otros comienzan a acumular líquido en una cavidad denominada antro, de modo que ingresan a la etapa antral o vesicular (Fig. 2-19 A). El fluido sigue acumulándose, de tal modo que antes de la ovulación los folículos se encuentran bastante ingurgitados ERRNVPHGLFRVRUJ 61 ERRNVPHGLFRVRUJ y se denominan folículos vesiculares maduros o de Graaf (Fig. 2-19 B). La etapa antral es la más prolongada, en tanto la etapa vesicular madura corresponde al periodo aproximado de 37 h previo a la ovulación. Al tiempo que los folículos primordiales comienzan a crecer, las células foliculares circundantes cambian su configuración de planas a cúbicas, y proliferan para generar un epitelio estratificado de células de la granulosa; esta unidad se denomina folículo primario (Fig. 2-18 B, C). Las células de la granulosa que descansan sobre una membrana basal que las separa del tejido conectivo circundante (estroma ovárico), el cual forma la teca folicular. De igual modo, las células de la granulosa y los ovocitos secretan una capa de glucoproteínas que rodea al ovocito y que constituye la zona pelúcida (Fig. 2-18 C). Mientras los folículos siguen creciendo, células de la teca se organizan en una capa interna de células secretoras, la teca interna, y una cápsula fibrosa superficial, la teca externa. De igual modo, procesos digitiformes pequeños de las células foliculares se extienden para atravesar la zona pelúcida y entrelazarse con las microvellosidades de la membrana plasmática del ovocito. Estos procesos son importantes para el transporte de materiales desde las células foliculares hasta el ovocito. Al tiempo que el desarrollo continúa, aparecen espacios ocupados por líquido entre las células de la granulosa. La coalescencia de estos espacios da lugar al antro, y el folículo se denomina entonces folículo vesicular o antral. Al inicio el antro tiene forma de media luna, pero al pasar el tiempo crece (Fig. 2-19). Las células de la granulosa que circundan al ovocito permanecen sin cambios y constituyen el cúmulo oóforo. Al alcanzar la madurez el folículo vesicular maduro (de Graaf) puede tener un diámetro de 25 mm o más. Está circundado por la teca interna, compuesta por células con característica de aquéllas que secretan esteroides y rica en vasos sanguíneos, y la teca externa, que de manera gradual se fusiona con el tejido conectivo ovárico (Fig. 2-19). ERRNVPHGLFRVRUJ 62 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-19 A. Folículo en etapa vesicular (antral). El ovocito, circundado por la zona pelúcida, se ubica en la periferia; el antro se desarrolló por la acumulación de líquido en los espacios intercelulares. Obsérvese la disposición de las células de la teca interna y de la teca externa. B. Folículo vesicular maduro (de Graaf). El antro muestra crecimiento considerable, se encuentra ocupado por líquido folicular y está circundado por una capa estratificada de células de la granulosa. El ovocito está alojado en un montículo de células de la granulosa, el cúmulo oóforo. En cada ciclo ovárico comienza a desarrollarse cierto número de folículos, pero por lo general sólo uno alcanza la madurez completa. Los otros se degeneran y se vuelven atrésicos. Cuando el folículo secundario está maduro, un pico de hormona luteinizante (LH) induce la fase de crecimiento preovulatoria. La primera división meiótica se completa, lo que trae consigo la formación de dos células hijas de tamaño diferente, cada una con 23 cromosomas de estructura doble (Fig. 2-20 A, B). Una célula, el ovocito secundario, recibe la mayor parte del citoplasma; la otra, el primer cuerpo polar, lo recibe al mínimo. El primer cuerpo polar queda alojado entre la zona pelúcida y la membrana celular del ovocito secundario, en el espacio perivitelino (Fig. 2-20 B). La célula ingresa entonces a la segunda división meiótica, pero se detiene en la metafase alrededor de 3 h antes de la ovulación. La segunda división meiótica sólo se completa si el ovocito es fertilizado; de lo contrario la célula degenera alrededor de 24 h después de la ovulación. El primer cuerpo polar puede experimentar una segunda división (Fig. 2-20 C). ERRNVPHGLFRVRUJ 63 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-20 Maduración del ovocito. A. Ovocito primario en que se aprecia el huso de la primera división meiótica. B. Ovocito secundario y primer cuerpo polar. No existe membrana nuclear. C. Ovocito secundario en que se aprecia el huso de la segunda división meiótica. El primer cuerpo polar también se está dividiendo. Espermatogénesis La maduración de los espermatozoides inicia en la pubertad La espermatogénesis, que inicia en la pubertad, incluye todos los eventos por los cuales las espermatogonias se transforman en espermatozoides. Al nacer, las células germinales del embrión masculino pueden reconocerse en los cordones sexuales de los testículos, como células pálidas grandes circundadas por células de soporte (Fig. 2-21 A). Las células de soporte, que derivan del epitelio superficial de los testículos al igual que las células foliculares, se convierten en células sustentaculares o de Sertoli (Fig. 2-21 B). Poco antes de la pubertad los cordones sexuales desarrollan un lumen y se convierten en túbulos seminíferos. Casi al mismo tiempo las CGP dan origen a las células troncales espermatogónicas. A intervalos regulares emergen células de esta población de células troncales, para dar origen a espermatogonias de tipo A, y su producción marca el inicio de la espermatogénesis. Las células tipo A pasan por un número limitado de divisiones mitóticas para formar clones celulares. La última división celular da origen a las espermatogonias tipo B, que se dividen entonces para formar espermatocitos primarios (Figs. 2-21 B y 2-22). Los espermatocitos primarios ingresan entonces en una profase prolongada (22 días), seguida por una terminación rápida de la primera división meiótica y la formación de espermatocitos secundarios. Durante la segunda división meiótica estas células de inmediato comienzan a formar espermátides haploides (Figs. 2-21 B, 2-22 y 2-23). A lo largo de esta serie de eventos, desde el momento en que las células tipo A abandonan la población de células troncales hasta la formación de las espermátides, ocurre una citocinesis incompleta, de tal modo que generaciones sucesivas de células se mantienen unidas por puentes citoplásmicos. Así, la progenie de una sola espermatogonia tipo A forma un clon de células germinales que se mantienen en contacto ERRNVPHGLFRVRUJ 64 ERRNVPHGLFRVRUJ durante su diferenciación (Fig. 2-22). Por otra parte, espermatogonias y espermátides permanecen alojadas en intersticios profundos de células de Sertoli durante todo su desarrollo (Fig. 2-21 B). De esta manera, las células de Sertoli sostienen y protegen a las células germinales, participan en su nutrición y ayudan para la liberación de los espermatozoides maduros. FIGURA 2-21 A. Corte transversal de los cordones sexuales primitivos de un neonato de sexo masculino, en que se identifican las CGP y sus células de Sertoli de soporte. B. Corte transversal de un tubo seminífero en la pubertad. Obsérvense las distintas fases de la espermatogénesis y que los espermatozoides en desarrollo se encuentran incluidos en los procesos citoplásmicos de una célula de Sertoli de soporte. ERRNVPHGLFRVRUJ 65 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-22 Las espermatogonias tipo A derivadas de la población de células troncales espermatogónicas son las primeras células en el proceso de la espermatogénesis. Se forman clones ERRNVPHGLFRVRUJ 66 ERRNVPHGLFRVRUJ celulares y puentes citoplásmicos unen a las células en cada división sucesiva hasta que cada espermatozoide se separa de los cuerpos residuales. De hecho, el número de células interconectadas es considerablemente mayor que el que se representa en esta imagen. FIGURA 2-23 Productos de la meiosis durante la espermatogénesis en el humano. La espermatogénesis está regulada por la producción de LH en la glándula pituitaria. La LH se une a receptores en las células de Leydig y estimula la síntesis de testosterona, que a su vez se une a las células de Sertoli para promover la espermatogénesis. Las células de Leydig, al igual que las de la teca, se originan de estroma gonadal y se ubican fuera de los cordones seminíferos. La hormona estimulante del folículo (FSH) también es esencial, puesto que su unión a las células de Sertoli estimula la producción de fluido testicular y la síntesis de proteínas intracelulares receptoras de andrógenos. Espermiogénesis o espermioteliosis La serie de cambios que da origen a la transformación de las espermátides en espermatozoides se denomina espermiogénesis o espermioteliosis. Estos cambios incluyen (1) la formación del acrosoma a partir del aparato de Golgi, que cubre la mitad de la superficie nuclear y contiene enzimas (acrosina y hialuronidasa), que facilitan la penetración al óvulo y sus capas circundantes durante la fecundación (Fig. 2-24); (2) condensación del núcleo por sustitución de histonas por protaminas; (3) formación del cuello, la pieza intercalar y la cola, y (4) eliminación de la mayor parte del citoplasma una vez que los cuerpos residuales son fagocitados por las células de Sertoli. En el humano el tiempo que se requiere para que una espermatogonia se convierta en espermatozoide maduro es alrededor de 74 días, y cada día se producen cerca de 300 millones de espermatozoides. Cuando los espermatozoides completan su formación ingresan al lumen de los túbulos seminíferos. A partir de ahí son impulsados hacia el epidídimo por elementos contráctiles ubicados en la pared de los túbulos seminíferos. Si bien al inicio su motilidad es escasa, los espermatozoides la desarrollan en su totalidad durante su estancia en el epidídimo. ERRNVPHGLFRVRUJ 67 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-24 Etapas importantes en la transformación de la espermátide humana en espermatozoide. Correlaciones clínicas Gametos anormales En el humano, y en la mayor parte de los mamíferos, un folículo ovárico contiene en ocasiones dos o tres ovocitos primarios claramente visibles (Fig. 2-25 A). Si bien alguno de estos ovocitos puede dar origen a gemelos o trillizos, suelen degenerarse antes de alcanzar la madurez. En pocas ocasiones un ovocito primario contiene dos o incluso tres núcleos (Fig. 2-25 B). Este tipo de ovocitos binucleados o trinucleados muere antes de llegar a la madurez. En contraste con los ovocitos atípicos, los espermatozoides anormales son frecuentes, y hasta 10% de todos los espermatozoides tiene defectos visibles. La cabeza o la cola pueden ser anormales, los espermatozoides pueden ser gigantes o enanos, y en ocasiones se encuentran unidos (Fig. 2-25 C). Los espermatozoides con anomalías morfológicas carecen de motilidad normal y es probable que no fertilicen ovocitos. FIGURA 2-25 Células germinales anormales. A. Folículo primordial con dos ovocitos. B. Ovocito trinucleado. C. Varios tipos de espermatozoides anormales. ERRNVPHGLFRVRUJ 68 ERRNVPHGLFRVRUJ RESUMEN Las células germinales primordiales (CGP) derivan del epiblasto durante la gastrulación y migran hacia la pared del saco vitelino durante la cuarta semana y luego hacia la gónada indiferenciada (Fig. 2-1), a la que llegan al final de la quinta semana. En preparación para la fecundación, tanto las células germinales masculinas como las femeninas inician la gametogénesis, que incluye tanto meiosis como citodiferenciación. Durante la primera división meiótica los cromosomas homólogos se parean e intercambian material genético; durante la segunda división meiótica las células no duplican su ADN, y cada una recibe así un número haploide de cromosomas y la mitad de la cantidad de ADN de una célula somática normal (Fig. 2-4). Así, los gametos maduros masculino y femenino tienen 22 cromosomas somáticos y un cromosoma Y o X, respectivamente. Los defectos congénitos pueden surgir por anomalías del número o la estructura de los cromosomas, y a partir de mutaciones de gen único. Alrededor de 10% de los defectos congénitos mayores deriva de anomalías cromosómicas, y 8% es consecuencia de mutaciones genéticas. Las trisomías (presencia de un cromosoma adicional) y las monosomías (pérdida de un cromosoma) surgen durante la mitosis o la meiosis. Durante la meiosis los cromosomas homólogos por lo regular forman pares y luego se separan. Sin embargo, si la separación falla (no disyunción) una célula recibe cromosomas en exceso y la otra muy pocos (Fig. 2-6). La incidencia de anomalías del número de cromosomas se incrementa con la edad de la madre, en particular en mujeres de 35 años o más. Las anomalías estructurales de los cromosomas incluyen deleciones amplias (síndrome de cri-du-chat) y microdeleciones. Las microdeleciones afectan a genes contiguos, que pueden dar origen a defectos como el síndrome de Angelman (deleción materna, cromosoma 15q11–15q13) o síndrome de Prader-Willi (deleción paterna, 15q11–15q13). Debido a que estos síndromes dependen de si el material genético afectado se hereda de la madre o el padre, también son un ejemplo de impronta genética. Las mutaciones genéticas pueden ser dominantes (sólo un gen del par alélico tiene que afectarse para que se manifieste la anomalía) o recesivas (los dos genes del par alélico deben mutar). Las mutaciones responsables de muchos defectos al nacimiento afectan a genes implicados en el desarrollo embrionario normal. Entre las técnicas diagnósticas para la identificación de anomalías genéticas se encuentran los estudios citogenéticos, en que se analiza el número de cromosomas (ploidía), y técnicas de bandeo de alta resolución en metafase, para identificar deleciones pequeñas. La hibridización in situ con fluorescencia (FISH) recurre a sondas fluorescentes de ADN para identificar cromosomas o regiones cromosómicas específicos con el fin de definir deleciones, translocaciones y ploidía. Los microarreglos recurren a secuencias cortas de ADN montadas sobre chips a manera de sondas, para detectar mutaciones y cambios de los niveles de expresión de genes específicos. La secuenciación del exoma permite reconocer las secuencias de la región codificadora de proteínas del ADN (1% del ADN total, el exoma), con el objetivo de identificar ERRNVPHGLFRVRUJ 69 ERRNVPHGLFRVRUJ mutaciones y polimorfismos responsables de defectos congénitos y enfermedades. La técnica es precisa y conveniente en tiempo y costo en comparación con la secuenciación de todo el genoma. En la mujer la maduración de la célula germinal primitiva para convertirse en gameto maduro, que se denomina ovogénesis, inicia antes del nacimiento; en el varón el proceso se llama espermatogénesis e inicia en la pubertad. En la mujer las CGP forman ovogonias. Tras sufrir divisiones mitóticas repetidas, algunas células se detienen en la profase de la primera división meiótica para constituir ovocitos primarios. Para el séptimo mes de la gestación muchas ovogonias han experimentado atresia y sólo los ovocitos primarios se conservan, circundados por una capa de células foliculares derivadas del epitelio celómico del ovario (Fig. 2-17). En conjunto constituyen el folículo primordial. En la pubertad una reserva de folículos en crecimiento se recluta y mantiene a partir de la provisión finita de folículos primordiales. Así, cada mes entre 15 y 20 folículos comienzan a crecer y, al tiempo que maduran pasan por tres fases: (1) primaria o preantral, (2) vesicular o antral, y (3) folículo vesicular maduro o de Graaf. El ovocito primario permanece en la profase de la primera división meiótica hasta que el folículo secundario madura. En ese momento un pico de hormona luteinizante (LH) estimula su crecimiento preovulatorio: la primera división meiótica se completa, y se forman el ovocito secundario y el cuerpo polar. Entonces el ovocito secundario se detiene en la metafase de la segunda división meiótica alrededor de 3 h antes de la ovulación y no completa la división celular sino hasta la fecundación. En el varón las células primordiales permanecen inactivas hasta la pubertad y sólo entonces se diferencian en espermatogonias. Estas células troncales dan origen a los espermatocitos primarios, que por medio de dos divisiones meióticas sucesivas forman cuatro espermátides (Fig. 2-5). Las espermátides pasan por una serie de cambios (espermioteliosis) (Fig. 2-24), que incluyen (1) formación del acrosoma; (2) condensación del núcleo; (3) formación del cuello, la pieza intercalar y la cola, y (4) eliminación de la mayor parte del citoplasma. El tiempo que se requiere para que una espermatogonia se convierta en un espermatozoide maduro se aproxima a 74 días. Problemas a resolver 1. ¿Cuál es la causa más frecuente por la que existe un número cromosómico anormal? Dé un ejemplo de un síndrome clínico en que se encuentre implicado un número anormal de cromosomas. 2. Además de las anomalías numéricas, ¿qué tipos de alteraciones cromosómicas existen? 3. ¿Qué es el mosaicismo y cómo se desarrolla? ERRNVPHGLFRVRUJ 70 ERRNVPHGLFRVRUJ CICLO OVÁRICO Al llegar a la pubertad la mujer comienza a tener ciclos regulares cada mes. Estos ciclos sexuales están controlados por el hipotálamo. La hormona liberadora de gonadotropinas (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), sintetizada por el hipotálamo, actúa sobre las células del lóbulo anterior de la glándula hipófisis (adenohipófisis), que a su vez secretan gonadotropinas. Estas hormonas, la hormona estimulante del folículo (follicle-stimulating hormone, FSH) y la hormona luteinizante (luteinizing hormone, LH), estimulan y controlan los cambios cíclicos en el ovario. Al inicio de cada ciclo ovárico entre 15 y 20 folículos primarios (preantral) reciben estimulación para crecer bajo la influencia de la FSH (la hormona no es necesaria para promover el desarrollo de los folículos primordiales hasta la fase de folículo primario, pero sin ella estos folículos primarios mueren y se atresian). De este modo, la FSH rescata entre 15 y 20 de estas células a partir de una reserva de folículos primarios que están en formación continua (Figs. 3-1 y 3-2). En condiciones normales sólo uno de estos folículos alcanza la madurez completa y sólo un ovocito se libera; los otros degeneran y desarrollan atresia. En el ciclo siguiente otro grupo de folículos primarios es reclutado y, de nuevo, sólo uno de ellos alcanza la madurez. En consecuencia, la mayor parte de los folículos degenera sin alcanzar nunca la madurez completa. Cuando un folículo sufre atresia, el ovocito y las células foliculares circundantes degeneran y son sustituidos por tejido conectivo para formar un cuerpo o folículo atrésico. La FSH también estimula la maduración de las células foliculares (de la granulosa) que circundan al ovocito. A su vez, la proliferación de estas células es mediada por el factor de diferenciación del crecimiento 9 (growth differentiation factor 9, GDF9), un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor-β, TGF-β). En cooperación, las células de la teca interna y la granulosa producen estrógenos: las células de la teca interna sintetizan androstenediona y testosterona, y las células de la granulosa convierten a estas hormonas en estrona y 17 β-estradiol. Como consecuencia de esta síntesis de estrógenos: El endometrio uterino entra a la fase folicular o proliferativa. ERRNVPHGLFRVRUJ 71 ERRNVPHGLFRVRUJ Ocurre un adelgazamiento del moco cervical para permitir el paso de los espermatozoides. El lóbulo anterior de la glándula hipófisis recibe estimulación para secretar LH. A la mitad del ciclo existe un brote de LH que: Eleva las concentraciones del factor promotor de la maduración, lo que hace que los ovocitos terminen la primera división meiótica e inicien la segunda división meiótica. Estimula la producción de progesterona en las células del estroma folicular (luteinización). Induce la rotura del folículo y la ovulación. Ovulación En los días inmediatos previos a la ovulación, bajo la influencia de FSH y LH, el folículo vesicular crece con rapidez hasta alcanzar un diámetro de 25 mm y se convierte en un folículo vesicular maduro (de Graaf). A la par del desarrollo final del folículo vesicular ocurre un incremento abrupto de LH, que hace que el ovocito primario complete la primera división meiótica y el folículo ingrese a la etapa vesicular madura preovulatoria. También da inicio la segunda división meiótica, si bien el ovocito queda detenido en su metafase alrededor de 3 h antes de la ovulación. Entre tanto, la superficie del ovario comienza a mostrar un abultamiento localizado y, en su ápice, aparece un centro avascular, el estigma. La concentración alta de LH incrementa la actividad de la colagenasa, lo que da origen a la digestión de las fibras de colágena que circundan al folículo. Las concentraciones de prostaglandinas también aumentan en respuesta al pico de LH e inducen contracciones musculares locales en la pared del ovario. Esas contracciones expulsan al ovocito, el cual es liberado junto con las células de la granulosa derivadas del cúmulo oóforo que lo rodean (ovulación) y flota para salir del ovario (Fig. 3-3). Algunas de las células del cúmulo oóforo se reacomodan en torno a la zona pelúcida para constituir la corona radiada (Figs. 3-3 B a 3-6). ERRNVPHGLFRVRUJ 72 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-1 Imagen que muestra el papel del hipotálamo y la glándula hipófisis en la regulación del ciclo ovárico. Bajo la influencia de la GnRH derivada del hipotálamo, la hipófisis libera las gonadotropinas FSH y LH. Los folículos son estimulados por la FSH para crecer, y por FSH y LH para madurar. La ovulación ocurre cuando las concentraciones de LH se incrementan hasta alcanzar niveles altos. La LH también promueve el desarrollo del cuerpo lúteo. 1, folículo primordial; 2, folículo en crecimiento; 3, folículo vesicular; 4, folículo vesicular maduro (de Graaf). FIGURA 3-2 A. Folículo primordial. B. Folículo en crecimiento. C. Folículo vesicular. Cada día, a partir de la reserva de folículos primordiales (A), algunos comienzan a convertirse en folículos en crecimiento (B), y este crecimiento depende de FSH. Al tiempo que el ciclo avanza, la secreción de FSH recluta a los folículos en crecimiento para comenzar su transformación en folículos vesiculares (antrales) (C). Durante los últimos días de la maduración de los folículos vesiculares, los estrógenos, sintetizados por las células foliculares y de la teca, estimulan el incremento de la producción de LH en la glándula hipófisis (Fig. 3-1), y esta hormona induce al folículo a ingresar a la etapa vesicular madura (de Graaf) para completar la primera división meiótica e ingresar a la segunda, en cuya metafase se detiene alrededor de 3 h antes de la ovulación. ERRNVPHGLFRVRUJ 73 ERRNVPHGLFRVRUJ Cuerpo amarillo (lúteo) Tras la ovulación las células de la granulosa que permanecen en la pared del folículo roto, junto con las derivadas de la teca interna, son vascularizadas por los vasos sanguíneos circundantes. Bajo la influencia de la LH estas células desarrollan un pigmento amarillento y se transforman en células luteínicas, que constituyen el cuerpo lúteo y secretan estrógenos y progesterona (Fig. 3-3 C). La progesterona, junto con algo de estrógeno, hace que la mucosa uterina ingrese a la fase progestacional o secretoria, para prepararse para la implantación del embrión. Correlaciones clínicas Ovulación Durante la ovulación algunas mujeres perciben un dolor leve, denominado mittelschmerz (del alemán, “dolor intermedio”) debido a que de ordinario ocurre cerca de la mitad del ciclo menstrual. La ovulación también suele acompañarse de un incremento de la temperatura basal, que puede vigilarse para ayudar a las parejas a concebir o evitar el embarazo. Algunas mujeres no ovulan por una concentración baja de gonadotropinas. En estos casos puede recurrirse a la administración de un agente para estimular la liberación de gonadotropinas y, con ello, la ovulación. Si bien este tipo de medicamentos es eficaz, a menudo desencadena ovulación múltiple, de tal modo que la probabilidad de tener embarazos múltiples es 10 veces mayor en estas mujeres que en la población general. Transporte del ovocito Poco antes de la ovulación, las fimbrias de la tuba uterina barren la superficie del ovario, y la tuba misma comienza a contraerse de manera rítmica. Se piensa que el ovocito, circundado por algunas células de la granulosa (Figs. 3-3 B y 34), es llevado hacia el interior de la tuba por estos movimientos de barrido de las fimbrias, así como por los de los cilios del recubrimiento epitelial. Una vez dentro de la tuba, las células del cúmulo retraen sus procesos citoplásmicos de la zona pelúcida y pierden el contacto con el ovocito. Ya que el ovocito se encuentra dentro de la tuba uterina es impulsado por contracciones musculares peristálticas de la tuba y por los cilios de la mucosa tubaria, siendo la velocidad de su transporte regulada por el ambiente endocrino durante y después de la ovulación. En el humano el ovocito fecundado llega a la cavidad uterina en aproximadamente 3 a 4 días. Cuerpo blanco (albicans) Si la fecundación no ocurre, el cuerpo lúteo alcanza su desarrollo máximo alrededor de 9 días después de la ovulación. Puede reconocerse con facilidad como una proyección amarillenta en la superficie del ovario. Posteriormente, el cuerpo lúteo se contrae por la degeneración de las células luteínicas (luteólisis) y ERRNVPHGLFRVRUJ 74 ERRNVPHGLFRVRUJ constituye una masa de tejido cicatrizal fibrótico, el cuerpo blanco (corpus albicans). De manera simultánea, la síntesis de progesterona disminuye, lo que precipita la hemorragia menstrual. Si el ovocito es fecundado, la gonadotropina coriónica humana evita la degeneración del cuerpo lúteo, una hormona que secreta el sincitiotrofoblasto del embrión en desarrollo. El cuerpo lúteo sigue creciendo y forma el cuerpo lúteo del embarazo (corpus luteum graviditatis). Al final del tercer mes esta estructura puede corresponder a entre un tercio y la mitad del tamaño total del ovario. Las células lúteas de tonalidad amarilla siguen secretando progesterona hasta el final del cuarto mes; a partir de entonces involucionan con lentitud al tiempo que la secreción de progesterona del componente trofoblástico de la placenta se vuelve suficiente para mantener el embarazo. La extirpación del cuerpo lúteo del embarazo antes del cuarto mes suele desencadenar un aborto. FIGURA 3-3 A. Folículo vesicular maduro que genera un abultamiento en la superficie ovárica. B. Ovulación. El ovocito, en la metafase de segunda división meiótica, es expulsado del ovario junto con un gran número de células del cúmulo oóforo. Las células foliculares que permanecen dentro del folículo colapsado se diferencian en células luteínicas. C. Cuerpo lúteo. Obsérvese el gran tamaño del cuerpo lúteo, que adquiere por la hipertrofia y la acumulación de lípidos en las células de la granulosa y la teca interna. La cavidad remanente del folículo es ocupada por fibrina. ERRNVPHGLFRVRUJ 75 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-4 Relación entre las fimbrias y el ovario. Las fimbrias captan al ovocito y lo impulsan hacia el interior de la tuba uterina. ERRNVPHGLFRVRUJ 76 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-5 A. Micrografía electrónica de barrido en que se observa a los espermatozoides uniéndose a la zona pelúcida. B. Las tres fases de la penetración del ovocito. En la fase 1 los espermatozoides pasan por la barrera de la corona radiada; en la fase 2 uno o más espermatozoides penetran la zona pelúcida; en la fase 3 un espermatozoide penetra la membrana del ovocito al tiempo que pierde su propia membrana plasmática. En el recuadro se muestra a un espermatocito normal con el capuchón acrosómico de su cabeza. FECUNDACIÓN ERRNVPHGLFRVRUJ 77 ERRNVPHGLFRVRUJ La fecundación, el proceso por el cual los gametos masculino y femenino se fusionan, ocurre en la región ampular de la tuba uterina. Se trata del segmento más amplio de la tuba y se ubica en cercanía al ovario (Fig. 3-4). Los espermatozoides pueden conservar durante varios días su viabilidad dentro del aparato reproductor femenino. Solo 1% de los espermatozoides depositados en la vagina ingresa al cuello uterino, donde pueden sobrevivir muchas horas. El movimiento del espermatozoide desde el cuello uterino hasta la tuba uterina ocurre por contracciones musculares del útero y de la tuba uterina, y de manera escasa por su propia propulsión. El viaje desde el cuello uterino hasta el oviducto puede realizarse en tan solo 30 min, o requerir hasta 6 días. Tras llegar al istmo, los espermatozoides pierden motilidad y detienen su migración. En el momento de la ovulación los espermatozoides recuperan motilidad, quizá por la presencia de quimioatrayentes sintetizados por las células del cúmulo que circundan al óvulo, y nadan hasta el ámpula, donde suele ocurrir la fecundación. Los espermatozoides no pueden fecundar al ovocito justo después de llegar al aparato reproductor femenino, sino deben experimentar (1) capacitación y (2) reacción acrosómica para adquirir esta capacidad. FIGURA 3-6 A. Ovocito justo tras la ovulación, en el que se observa el huso de la 2.ª división meiótica. B. Un espermatozoide penetró al ovocito, mismo que ha terminado su 2.ª división meiótica. Los cromosomas del ovocito se encuentran dispuestos en un núcleo vesicular, el pronúcleo femenino. Las cabezas de varios espermatozoides quedan retenidas en la zona pelúcida. C. Pronúcleos masculino y femenino. D, E. Los cromosomas se distribuyen en el huso, se separan en sentido longitudinal y se desplazan hacia polos opuestos. F. Etapa bicelular. ERRNVPHGLFRVRUJ 78 ERRNVPHGLFRVRUJ La capacitación es un periodo de acondicionamiento en el aparato reproductor femenino, que en el humano dura alrededor de 7 h. Así, dirigirse con rapidez al ámpula no es una ventaja, puesto que la capacitación no ha ocurrido y los espermatozoides en esa condición no pueden fecundar al óvulo. Gran parte del acondicionamiento que ocurre durante la capacitación tiene lugar en la tuba uterina y supone interacciones epiteliales que implican al espermatozoide y a la superficie mucosa de la tuba. Durante este periodo se retiran una capa de glucoproteínas y proteínas del plasma seminal de la membrana plasmática que cubre la región acrosómica del espermatozoide. Sólo un espermatozoide capacitado puede pasar entre las células de la corona y desarrollar una reacción acrosómica. La reacción acrosómica, que ocurre tras la unión con la zona pelúcida, es inducida por las proteínas de esa zona. Esta reacción culmina con la liberación de las enzimas necesarias para la penetración de la zona pelúcida, entre ellas sustancias similares a la acrosina y la tripsina (Fig. 3-5). Las fases de la fecundación incluyen las siguientes: Fase 1, penetración de la corona radiata Fase 2, penetración de la zona pelúcida Fase 3, fusión de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide Fase 1: penetración de la corona radiada De los 200 a 300 millones de espermatozoides que de ordinario son depositados en el aparato genital femenino, sólo entre 300 y 500 llegan al sitio de la fecundación. Solo uno de estos fecunda al óvulo. Se piensa que el resto auxilia al espermatozoide fecundador para penetrar las barreras que protegen al gameto femenino. El espermatozoide capacitado pasa con libertad entre las células de la corona radiata (Fig. 3-5). Fase 2: penetración de la zona pelúcida La zona pelúcida es una cubierta de glucoproteínas que circunda al óvulo y facilita y mantiene la unión con el espermatozoide, al tiempo que induce la reacción acrosómica. Tanto la unión como la reacción acrosómica son mediadas por el ligando ZP3, una proteína de la zona. La liberación de enzimas acrosómicas (acrosina) permite a los espermatozoides penetrar la zona pelúcida, con lo que entran en contacto con la membrana plasmática del ovocito (Fig. 35). La permeabilidad de la zona pelúcida se modifica cuando la cabeza del espermatozoide entra en contacto con la superficie del ovocito. Este contacto da origen a la liberación de enzimas lisosómicas a partir de gránulos corticales que cubren la membrana plasmática del ovocito. A su vez, estas enzimas alteran las propiedades de la zona pelúcida (reacción de zona) para evitar la penetración de otros espermatozoides, e inactivan sitios receptores para los espermatozoides específicos de la especie en la superficie de la zona pelúcida. Se han encontrado ERRNVPHGLFRVRUJ 79 ERRNVPHGLFRVRUJ otros espermatozoides incrustados en la zona pelúcida, pero sólo uno parece ser capaz de penetrar al ovocito (Fig. 3-6). Fase 3: fusión de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide La adhesión inicial del espermatozoide al ovocito es mediada en parte por la interacción de integrinas ubicadas sobre el ovocito y sus ligandos, desintegrinas, en el espermatozoide. Tras la adhesión, las membranas plasmáticas del espermatozoide y el óvulo se fusionan (Fig. 3-5). Puesto que la membrana plasmática que cubre el capuchón acrosómico de la cabeza desaparece durante la reacción acrosómica, la fusión real ocurre entre la membrana del ovocito y aquélla que cubre la región posterior de la cabeza del espermatozoide (Fig. 3-5). En el humano, tanto la cabeza como la cola del espermatozoide ingresan al citoplasma del ovocito, pero la membrana plasmática queda atrás, sobre la superficie del ovocito. Tan pronto como el espermatozoide entra al ovocito, el óvulo responde de tres formas: 1. Reacciones cortical y de zona. Como consecuencia de la liberación de los gránulos corticales del ovocito, que contienen enzimas lisosómicas, (1) la membrana del ovocito se vuelve impenetrable para otros espermatozoides, y (2) la zona pelúcida altera su estructura y composición para evitar que los espermatozoides se enlacen y penetren. Estas reacciones impiden la polispermia (penetración de más de un espermatozoide al ovocito). 2. Reinicio de la segunda división meiótica. El ovocito termina su segunda división meiótica de inmediato tras el ingreso del espermatozoide. Una de las células hijas, que recibe apenas citoplasma, se conoce como segundo cuerpo polar; la otra célula hija es el ovocito definitivo. Sus cromosomas (22 autosomas y cromosoma X) se disponen en un núcleo vesicular conocido como pronúcleo femenino (Figs. 3-6 y 3-7). 3. Activación metabólica del óvulo. El factor activador es quizá portado por el espermatozoide. La activación abarca los eventos celulares y moleculares relacionados con la embriogénesis temprana. Entre tanto, el espermatozoide se desplaza hacia delante hasta que se ubica en cercanía al pronúcleo femenino. Su núcleo se dilata y se forma el pronúcleo masculino (Fig. 3-6); la cola se desprende y degenera. Desde la perspectiva morfológica, los pronúcleos masculino y femenino son indistinguibles y, de manera eventual, entran en contacto estrecho y pierden sus cubiertas nucleares (Fig. 3-7 A). Durante el crecimiento de los pronúcleos masculino y femenino (ambos haploides) cada uno debe duplicar su ADN. Si no lo hace, cada célula del cigoto unicelular contaría tan solo con la mitad de la cantidad normal de ADN. De inmediato tras la síntesis del ADN los cromosomas se organizan en el huso mitótico para prepararse para una división mitótica normal. Los 23 cromosomas maternos y los 23 paternos (dobles) se separan longitudinalmente a la altura del centrómero, y las cromátidas hermanas se desplazan hacia polos ERRNVPHGLFRVRUJ 80 ERRNVPHGLFRVRUJ opuestos, lo que aporta a cada célula del cigoto un número diploide normal de cromosomas y ADN (Fig. 3-6 D, E). Al tiempo que las cromátidas hermanas se desplazan hacia los polos opuestos aparece un surco profundo sobre la superficie de la célula, que de manera gradual divide al citoplasma en dos partes (Fig. 3-6 F y 3-7 B). FIGURA 3-7 A. Micrografía de contraste de fases de la etapa pronuclear de un ovocito humano fecundado, con los pronúcleos masculino y femenino. B. Etapa bicelular del cigoto humano. Los resultados principales de la fecundación son los siguientes: Recuperación del número diploide de cromosomas, la mitad del padre y la mitad de la madre. De este modo el cigoto contiene una combinación nueva de cromosomas, que difiere de la de ambos progenitores. Determinación del sexo del nuevo individuo. Un espermatozoide que porta un cromosoma X da origen a un embrión femenino (XX), en tanto el que porta un cromosoma Y genera un embrión masculino (XY). Así, el sexo cromosómico del embrión se determina en el momento de la fecundación. Inicio de la segmentación. Sin la fecundación el ovocito suele degenerar 24 h después de la ovulación. Correlaciones clínicas Métodos anticonceptivos Los métodos de barrera para la anticoncepción incluyen el preservativo masculino, producido con látex y al que a menudo se agregan espermicidas químicos, que se coloca sobre el pene, y el preservativo femenino, producido con poliuretano, que cubre la vagina. Otras barreras que se colocan en la vagina son el diafragma, el capuchón cervical y la esponja anticonceptiva. Los métodos hormonales son otra forma de anticoncepción de uso frecuente. Estas formulaciones aportan las hormonas femeninas estrógenos, progestágenos o ambos. Estas hormonas producen sus efectos al inhibir la ovulación (al impedir la liberación de FSH y LH a partir de la ERRNVPHGLFRVRUJ 81 ERRNVPHGLFRVRUJ hipófisis), lo que modifica la mucosa uterina, causa espesamiento del moco cervical y dificulta el ingreso de los espermatozoides al útero. La anticoncepción hormonal puede administrarse mediante píldoras anticonceptivas, un parche cutáneo, un anillo vaginal, inyecciones o implantes. Existen dos tipos de píldoras anticonceptivas: la primera es una combinación de un estrógeno y un análogo de la progesterona o progestágeno; la segunda está compuesta sólo por progestágenos. Ambas píldoras son efectivas, pero una puede convenir más a ciertas mujeres que a otras por distintas cuestiones relacionadas con la salud. Se desarrolló una “píldora” masculina, y se ha probado en estudios clínicos. Contiene un andrógeno sintético que evita la secreción tanto de LH como de FSH y puede detener la producción de espermatozoides (70 a 90% de los hombres) o disminuirla hasta niveles de infertilidad. El dispositivo intrauterino (DIU) es una estructura pequeña con forma de T, con dos variedades: hormonal y de cobre. El dispositivo hormonal libera progestágenos, que causan espesamiento del moco cervical y evitan que los espermatozoides ingresen al útero. De igual modo, puede hacer que los espermatozoides sean menos activos, y que tanto los óvulos como los espermatozoides sean menos viables. El dispositivo de cobre libera esta sustancia dentro del útero, e impide la fecundación o la adhesión del huevo fecundado a la pared uterina. También ayuda a evitar que los espermatozoides ingresen a las tubas uterinas. Las píldoras anticonceptivas de emergencia (PAE) se usan como medidas para el control de la natalidad y pueden evitar el embarazo si se toman hasta 120 h después del coito. Estas píldoras pueden contener dosis altas de progestágenos solos o combinados con estrógenos (Plan B). Otros tipos de PAE (mifepristona [RU-486] y acetato de ulipristal [Ella]) actúan como agentes antihormonales. De igual modo, la mifepristona es eficaz como abortivo si se ingiere después del momento de la implantación. La esterilización es otra forma de control natal. La técnica en los hombres se denomina vasectomía, que impide la liberación de los espermatozoides al ocluir el conducto deferente, que transporta a los espermatozoides desde los testículos hasta el pene. La técnica para esterilización en las mujeres consiste en la oclusión tubaria, en que las tubas ute rinas se bloquean o ligan. Estos procedimientos para hombres y mujeres pueden revertirse en algunos casos. Infertilidad La infertilidad es un problema que afecta a entre 14 y 15% de las parejas. La infertilidad masculina puede ser consecuencia de un número insuficiente de espermatozoides, de su motilidad deficiente o ambas situaciones. De ordinario, el semen eyaculado tiene un volumen de 2 a 6 mL, con incluso 100 millones de espermatozoides por mililitro. Los hombres con 20 millones de espermatozoides por mililitro o 50 millones de espermatozoides totales en el semen eyaculado suelen ser fecundos. La infertilidad en una mujer puede derivar de distintas causas, entre ellas la oclusión de las tubas uterinas (las más de las veces como consecuencia de la enfermedad pélvica inflamatoria), un moco cervical hostil, la inmunidad contra los espermatozoides, la ausencia de ovulación y otras. El citrato de clomifeno (Clomid) es un medicamento que se utiliza para incrementar las concentraciones de FSH para estimular la ovulación. El fármaco se administra en una fase temprana del ciclo menstrual para inducir la ovulación en mujeres que no ovulan o que lo hacen de manera irregular. De igual modo se administra para estimular el desarrollo del óvulo que se utilizará en procedimientos para fecundación in vitro. Entre 1 y 2% de todos los embarazos en Estados Unidos se logra mediante tecnología de reproducción asistida (TRA). Los neonatos obtenidos por medio de estas concepciones muestran mayor incidencia de prematurez (gestación < 37 semanas), peso bajo al nacer (< 2 500 g), peso muy bajo al nacer (< 1 500 g) y ciertos tipos de defectos congénitos. La mayor parte de estos resultados adversos deriva del incremento del número de nacimientos múltiples (gemelos, trillizos, etc.), que son más frecuentes en las gestaciones logradas mediante TRA. Estudios recientes indican, no obstante, que incluso en los embarazos únicos obtenidos mediante TRA se observa un incremento del parto pretérmino y neonatos con malformaciones. Algunas de las estrategias que se utilizan en las TRA son fecundación in vitro (FIV) e inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE). La fecundación in vitro (FIV) de óvulos humanos con transferencia de embriones es el procedimiento estándar usado en los laboratorios en todo el mundo. El crecimiento del folículo en el ovario es estimulado mediante la administración de gonadotropinas. Los ovocitos se recuperan mediante laparoscopia con un aspirador a partir de los folículos ováricos justo antes de la ovulación, cuando se encuentran en etapas avanzadas de la primera división meiótica. El óvulo se coloca en un ERRNVPHGLFRVRUJ 82 ERRNVPHGLFRVRUJ medio de cultivo simple y se agregan de inmediato espermatozoides. De manera alternativa, un solo espermatozoide puede inyectarse en el citoplasma del óvulo para lograr la fecundación. A esta técnica se le denomina inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE), y puede utilizarse en caso de infertilidad masculina (véase el análisis siguiente). Con cualquiera de estas técnicas los óvulos fecundados se mantienen en vigilancia hasta la etapa de ocho células y luego se introducen al útero para que se desarrollen hasta el término. La tasa de éxito de la FIV depende de la edad materna. Alrededor de 30% de las parejas concibe después de un intento si la mujer tiene menos de 35 años de edad. La tasa cae hasta 25% en mujeres de 35 a 37 años, 17% en aquéllas de 38 a 40 años, y hasta < 5% en mayores de 40 años. Además de estas tasas de éxito más bien bajas, la técnica también se relaciona con una tasa más alta de defectos congénitos. Para incrementar la posibilidad de que se logre un embarazo exitoso se extraen entre cuatro o cinco óvulos, se fecundan y se colocan dentro del útero. Esta estrategia en ocasiones induce gestaciones múltiples. La frecuencia de embarazos múltiples depende de la edad materna (con una incidencia más alta en mujeres más jóvenes) y el número de embriones transferidos. En una mujer de 20 a 29 años con transferencia de tres embriones, el riesgo es de 46%. Los partos múltiples son una desventaja debido a que se vinculan con tasas altas de morbilidad y mortalidad. En la infertilidad masculina grave, en que el semen eyaculado contiene muy pocos espermatozoides vivos (oligospermia) o incluso carece de ellos (azoospermia), puede recurrirse a la IICE. Con esta técnica un solo espermatozoide, que puede obtenerse a partir de cualquier punto del aparato reproductor masculino, se inyecta en el citoplasma del óvulo para inducir la fecundación. Esta estrategia ofrece a las parejas una alternativa al uso de semen de donador para la FIV. La técnica conlleva un riesgo más alto de que los fetos tengan deleciones del cromosoma Y y parece relacionarse con una incidencia mayor de defectos congénitos que las técnicas estándar de fecundación in vitro. SEGMENTACIÓN Una vez que el cigoto alcanza la etapa bicelular sufre una serie de divisiones mitóticas que incrementa su número de células. Estas células, que se hacen más pequeñas con cada división de segmentación, se conocen como blastómeras (Fig. 3-8). Hasta la etapa de ocho células conforman un cúmulo con disposición laxa (Fig. 3-9 A). Después de la tercera segmentación, sin embargo, las blastómeras alcanzan el máximo contacto entre sí y forman una esfera celular compacta que se mantiene unida por medio de uniones estrechas (Fig. 3-9 B). Este proceso, la compactación, segrega a las células internas, que tienen una comunicación extensa mediada por uniones nexo, de las externas. Alrededor de 3 días después de la fecundación las células del embrión compactado se dividen de nuevo para formular la mórula de 16 células. Las células al interior de la mórula constituyen la masa celular interna, y las células circundantes forman la masa celular externa. La masa celular interna origina en sí los tejidos del embrión, en tanto la masa celular externa constituye el trofoblasto, que contribuye después a la formación de la placenta. ERRNVPHGLFRVRUJ 83 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-8 Desarrollo del cigoto desde la etapa bicelular hasta la de mórula tardía. La etapa bicelular se alcanza alrededor de 30 h después de la fecundación; la etapa de cuatro células ocurre aproximadamente a las 40 h; la etapa de 12 a 16 células se desarrolla en torno a los 3 días, y la etapa de mórula tardía se alcanza alrededor del cuarto día. Durante este periodo las blastómeras permanecen rodeadas por la zona pelúcida, que desaparece al final del cuarto día. FORMACIÓN DEL BLASTOCISTO Más o menos al tiempo que la mórula ingresa a la cavidad uterina, a través de la zona pelúcida comienza a penetrar líquido hacia los espacios intercelulares de la masa celular interna. De manera gradual, estos espacios confluyen y por último forman una sola cavidad, el blastocele (Fig. 3-10 A, B). En ese momento el embrión se denomina blastocisto. Las células de la masa celular interna, denominadas ahora embrioblasto, se ubican en un polo, en tanto la masa de células externas, o trofoblasto, se aplanan y constituyen la pared epitelial del blastocisto (Fig. 3-10 A, B). La zona pelúcida desaparece, lo que permite el inicio de la implantación. En el humano las células trofoblásticas ubicadas sobre el polo embrioblástico comienzan a penetrar entre las células epiteliales de la mucosa uterina alrededor del sexto día (Fig. 3-10 C). Estudios nuevos sugieren que la L-selectina en las células trofoblásticas y sus receptores de carbohidratos en el epitelio uterino median el anclaje inicial del blastocisto al útero. Las selectinas son proteínas de unión a carbohidratos que participan en las interacciones entre los leucocitos y las células endoteliales que permiten la “captura” de leucocitos a partir de la sangre que fluye. Un mecanismo similar se propone ahora para la “captura” del blastocisto en el epitelio uterino, a partir de la cavidad uterina. Tras la captura mediada por selectinas, la fijación adicional y la invasión del trofoblasto implica a las integrinas que expresa el trofoblasto, y a las moléculas de la matriz extracelular laminina y fibronectina. Los receptores de integrinas para la laminina promueven la fijación, en tanto los de la fibronectina estimulan la migración. Estas moléculas también interactúan con vías de traducción de señales para regular la diferenciación del trofoblasto, de tal modo que la implantación es consecuencia de una acción conjunta del trofoblasto y el endometrio. Así, al final de la primera semana del desarrollo el cigoto humano ha pasado por las fases de mórula y blastocisto, y ha comenzado su implantación en la mucosa uterina. ERRNVPHGLFRVRUJ 84 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-9 Micrografías electrónicas de barrido de embriones de ratón de ocho células no compactadas (A) y compactadas (B). En el estado no compactado pueden apreciarse los límites de cada blastómera, en tanto tras la compactación el contacto entre células se incrementa al máximo y los límites celulares se hacen imperceptibles. ERRNVPHGLFRVRUJ 85 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-10 A. Corte de un blastocisto humano de 107 células en que se aprecia la masa celular interna y las células del trofoblasto. B. Representación esquemática de un blastocisto humano recuperado a partir de la cavidad uterina a los 4.5 días, aproximadamente. Azul, masa celular interna o embrioblasto; verde, trofoblasto. C. Representación esquemática de un blastocisto al sexto día del desarrollo, en que se observa a las células del trofoblasto en el polo embrionario del blastocisto penetrando la mucosa uterina. El blastocisto humano comienza a penetrar la mucosa uterina al sexto día del desarrollo. EPIBLASTO, HIPOBLASTO Y FORMACIÓN DEL EJE Por la influencia de los factores de crecimiento fibroblásticos y en una etapa temprana del blastocisto, las células del embrioblasto se diferencian en células del epiblasto y del hipoblasto (Fig. 3-11 A). Al inicio estas células se ERRNVPHGLFRVRUJ 86 ERRNVPHGLFRVRUJ encuentran diseminadas en el embrioblasto, pero al acercarse el momento de la implantación se segregan según su determinación para convertirse en una capa dorsal de células epiblásticas y una capa ventral de células hipoblásticas adyacente a la cavidad del blastocisto (blastocele; fig. 3-11 B). Así, se establece en el embrión la polaridad dorsoventral. Además, algunas células del hipoblasto están determinadas para constituir el endodermo visceral anterior (EVA), y estas células migran hacia lo que se convertirá en el extremo craneal del embrión (Fig. 3-11 B). Las células EVA se clasifican como endodermo (al igual que el hipoblasto en su totalidad) y son responsables de secretar antagonistas de la proteína/molécula nodal, como cerberus y lefty1, que actúan sobre las células adyacentes del epiblasto para determinar el extremo craneal del embrión. En ausencia de estos inhibidores, nodal establece la estría primitiva en el extremo caudal del embrión. De este modo, el eje cráneo-caudal embrionario se establece cerca del momento de la implantación (días 5.5 a 6). FIGURA 3-11 A. En la etapa de blastocisto temprano, las células quedan determinadas para convertirse en células del epiblasto y del hipoblasto, si bien se encuentran diseminadas en el embrioblasto. B. Cerca del momento de la implantación (días 5.5 a 6) las células del hipoblasto se desplazan para constituir una capa ventral al epiblasto en adyacencia al blastocele. Además, algunas células del hipoblasto constituyen el endodermo visceral anterior (EVA), y estas células migran hacia el futuro extremo craneal del embrión. En ese sitio emiten señales a las células epiblásticas cercanas para formar las estructuras craneales. Obsérvese que la formación y la ubicación del hipoblasto y el EVA establecen los ejes dorsoventral y cráneo-caudal del embrión, respectivamente. Correlaciones clínicas Células troncales embrionarias Las células troncales embrionarias (células TE) derivan de la masa celular interna del embrión. Puesto que estas células son pluripotenciales y pueden formar casi cualquier tipo de célula o tejido, tienen potencial para curar distintas enfermedades, entre ellas diabetes, Alzheimer y Parkinson, anemias, lesiones medulares y muchas otras. La investigación con células troncales ERRNVPHGLFRVRUJ 87 ERRNVPHGLFRVRUJ mediante el uso de modelos animales ha sido alentadora. Por ejemplo, se ha inducido a células TE murinas en cultivo para formar células secretoras de insulina, células troncales de músculo y nervio, y células de la glía. En animales completos las células TE se han utilizado para aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson y mejorar la capacidad motora en ratas con lesiones en la médula espinal. Las células TE pueden obtenerse a partir de embriones tras la FIV, un proceso denominado clonación reproductiva. Esta estrategia tiene la desventaja de que las células pueden desencadenar un rechazo inmunitario debido a que carecen de una genética idéntica a la de sus receptores. Sin embargo, las células podrían modificarse para evitar este problema. Otra problemática de esta estrategia deriva de cuestiones éticas, ya que las células se obtienen de embriones viables. A medida que se progrese en el campo de la investigación con células troncales, los avances científicos permitirán obtener células con mayor compatibilidad genética y las estrategias serán menos controversiales. En fecha más reciente se han ideado técnicas para tomar núcleos de células adultas (p. ej., piel) e introducirlos a ovocitos a los que se extrae el núcleo. Esta estrategia se denomina clonación terapéutica o transferencia de núcleo somático. Los ovocitos son estimulados para diferenciarse en blastocistos, y se cosechan células TE. Puesto que las células provienen del receptor, tienen una genética compatible, y puesto que no se recurre a la fecundación la técnica es menos controversial. Células troncales del adulto Los tejidos del adulto contienen células troncales que también pueden ser valiosas para tratar enfermedades. Estas células tienen una capacidad limitada para formar diferentes tipos celulares y, por ende, son multipotenciales, no pluripotenciales, si bien los científicos están encontrando métodos para resolver esta desventaja. Células troncales de adulto aisladas de cerebros de rata se han utilizado para curar la enfermedad de Parkinson en esa especie, lo que sugiere que la estrategia es promisoria. Entre las desventajas de esta técnica están las tasas bajas de división celular que caracterizan a estas células, así como su escasez, lo que dificulta su aislamiento en número suficiente para realizar experimentos. Cigotos anormales El número preciso de cigotos anormales que se forma se desconoce debido a que estos suelen perderse en el transcurso de 2 a 3 semanas de la fecundación, antes de que la mujer sepa que está embarazada, por lo que no se detectan. Algunos cálculos indican que hasta 50% de los embarazos termina en aborto espontáneo, y que la mitad de esas pérdidas es consecuencia de anomalías cromosómicas. Estos abortos son un medio natural de eliminar embriones con defectos, lo que disminuye la incidencia de malformaciones congénitas. De no existir este fenómeno, alrededor de 12% de los neonatos ERRNVPHGLFRVRUJ 88 ERRNVPHGLFRVRUJ tendría defectos al nacer, y no 2 a 3%. Con el uso de una combinación de FIV y reacción en cadena de la polimerasa se está llevando a cabo la detección molecular de defectos genéticos en embriones. Es posible extraer blastómeras únicas de embriones en fase temprana, y su ADN puede amplificarse para ser analizado. Al tiempo que el Proyecto Genoma Humano aporta más información sobre secuenciación, y genes específicos se vinculan con distintos síndromes, este tipo de procedimiento se volverá más común. EL ÚTERO EN EL MOMENTO DE LA IMPLANTACIÓN La pared del útero está constituida por tres capas: 1. Endometrio o recubrimiento mucoso de su pared interna 2. Miometrio, una capa gruesa de músculo liso 3. Perimetrio, una capa peritoneal que cubre su pared externa (Fig. 3-12) Desde la pubertad (11 a 13 años) hasta la menopausia (45 a 50 años) el endometrio experimenta cambios en un ciclo de alrededor de 28 días, bajo el control hormonal de los ovarios. Durante este ciclo menstrual el endometrio uterino pasa por tres fases: 1. Fase folicular o proliferativa 2. Fase secretoria o progestacional 3. Fase menstrual (Figs. 3-13 y 3-14) La fase proliferativa inicia al final de la fase menstrual, se encuentra bajo la influencia del estrógeno y ocurre en paralelo al crecimiento de los folículos ováricos. La fase secretoria comienza cerca de 2 a 3 días después de la ovulación, en respuesta a la progesterona producida por el cuerpo lúteo. Si no tiene lugar la fecundación, el desprendimiento del endometrio (capas compacta y esponjosa) marca el inicio de la fase menstrual. Si hay fecundación, el endometrio facilita la implantación y contribuye a la formación de la placenta. Más adelante, durante la gestación, la placenta asume la tarea de la síntesis hormonal y el cuerpo lúteo se degenera. ERRNVPHGLFRVRUJ 89 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-12 Eventos que ocurren durante la primera semana del desarrollo humano. 1, ovocito inmediatamente después de la ovulación; 2, fecundación, alrededor de 12 a 24 h después de la ovulación; 3, fase de pronúcleos masculino y femenino; 4, huso de la primera división mitótica; 5, etapa bicelular (cerca de las 30 horas de edad); 6, mórula que contiene 12 a 16 blastómeras (alrededor de 3 días de edad); 7, etapa de mórula avanzada en que se ingresa al lumen uterino (alrededor de 4 días de edad); 8, etapa de blastocisto temprano (alrededor de 4.5 días de edad; la zona pelúcida ha desaparecido); 9, fase temprana de la implantación (el blastocisto tiene alrededor de 6 días de edad). El ovario muestra las etapas de transformación desde el folículo primario y el folículo preovulatorio, así como un cuerpo lúteo. El endometrio uterino se muestra en la fase progestacional. FIGURA 3-13 Cambios de la mucosa uterina correlacionados con los propios del ovario. La implantación del blastocisto ha desencadenado el desarrollo de un cuerpo lúteo gestacional voluminoso. La actividad secretora del endometrio se incrementa de manera gradual como consecuencia de las grandes cantidades de progesterona que produce el cuerpo lúteo del embarazo. ERRNVPHGLFRVRUJ 90 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-14 Cambios de la mucosa uterina (endometrio) y cambios correspondientes en el ovario durante un ciclo menstrual regular sin fecundación. En el momento de la implantación la mucosa del útero se encuentra en la fase secretora (Fig. 3-13), durante la cual las glándulas y las arterias uterinas se vuelven tortuosas, y el tejido se ingurgita. Como consecuencia pueden reconocerse tres capas distintas en el endometrio: una capa compacta superficial, una capa esponjosa intermedia y una capa basal delgada (Fig. 313). De ordinario, el blastocisto humano se implanta en el endometrio a lo largo de la cara anterior o posterior del cuerpo del útero, donde queda incluido entre los orificios glandulares (Fig. 3-13). Si el ovocito no es fecundado, las vénulas y los espacios sinusoidales se saturan de manera gradual de células hemáticas y se aprecia una diapédesis intensa de estos elementos hacia el tejido. Cuando inicia la fase menstrual, la sangre escapa de las arterias superficiales y trozos pequeños de estroma y glándulas se desprenden. Durante los siguientes 3 o 4 días las capas compacta y esponjosa son expulsadas del útero y la capa basal es la única parte del ERRNVPHGLFRVRUJ 91 ERRNVPHGLFRVRUJ endometrio que se retiene (Fig. 3-14). Esta estructura, que es irrigada por sus propias arterias, las arterias basales, funge como capa regenerativa para la reconstrucción de glándulas y arterias en la fase proliferativa (Fig. 3-14). RESUMEN Con cada ciclo ovárico varios folículos primarios comienzan a crecer, pero por lo general sólo uno alcanza la madurez completa y es expulsado al momento de la ovulación. Al ocurrir la ovulación, el ovocito se encuentra en la metafase de la segunda división meiótica y está circundado por la zona pelúcida y algunas células de la granulosa (Fig. 3-4). La acción de barrido de las fimbrias ováricas conduce al ovocito hacia el interior de las tubas uterinas. Antes de que el espermatozoide pueda fecundar al ovocito debe experimentar: 1. Capacitación, durante la cual se retira una capa de glucoproteínas y proteínas del plasma seminal a partir de su cabeza 2. Reacción acrosómica, en la que se liberan sustancias similares a la acrosina y la tripsina, para permitir la penetración de la zona pelúcida Durante la fecundación el espermatozoide debe penetrar: 1. La corona radiada 2. La zona pelúcida 3. La membrana celular del ovocito (Fig. 3-5) Tan pronto como el espermatocito ingresa al ovocito: 1. Este termina su segunda división meiótica y forma el pronúcleo femenino. 2. La zona pelúcida se vuelve impenetrable para otros espermatozoides. 3. La cabeza del espermatozoide se separa de su cola, se dilata y forma el pronúcleo masculino (Figs. 3-6 y 3-7). Una vez que el ADN de los dos pronúcleos se duplica, los cromosomas paternos y maternos se entremezclan, se separan en sentido longitudinal y pasan por una división mitótica, lo que da origen a la etapa bicelular. Los resultados de la fecundación son los siguientes: 1. Recuperación del número diploide de cromosomas 2. Determinación del sexo cromosómico 3. Inicio de la segmentación La infertilidad es un problema que afecta a entre 15 y 30% de las parejas, y puede resolverse mediante tecnología de reproducción asistida (TRA). La fecundación in vitro (FIV) implica la fecundación de óvulos en un medio de cultivo y su introducción al útero en la etapa de ocho células. En algunos casos ERRNVPHGLFRVRUJ 92 ERRNVPHGLFRVRUJ los óvulos se fecundan mediante inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE), en que un solo espermatozoide es introducido al citoplasma del óvulo. Estas técnicas in vitro se relacionan con un aumento del riesgo de defectos congénitos, prematurez, peso bajo al nacer y gestaciones múltiples. Alrededor de 1 a 2% de todos los nacidos vivos de Estados Unidos se concibe mediante TRA. La segmentación consiste en una serie de divisiones mitóticas que dan origen a un incremento del número de células, las blastómeras, que se vuelven cada vez más pequeñas con cada división. Después de tres divisiones las blastómeras experimentan compactación, para quedar estrechamente agrupadas en una esfera celular con capas interna y externa. Las blastómeras compactadas se dividen para constituir la mórula de 16 células. Al tiempo que la mórula ingresa al útero entre el tercer y el cuarto día tras la fecundación, comienza a aparecer en ella una cavidad y se forma el blastocisto. La masa celular interna, que se forma en el momento de la compactación y se convierte en el embrión mismo, se ubica en un polo del blastocisto. La masa celular externa, que rodea a las células internas y al blastocele, formará el trofoblasto. En el momento de la implantación, el útero se en cuentra en la fase secretora y el blastocisto se implanta en el endometrio de su pared anterior o posterior (Fig. 3-13). Si no ocurre la fecundación, entonces inicia la fase menstrual y se eliminan las capas esponjosa y compacta del endometrio. La capa basal se conserva para regenerar las otras capas durante el ciclo siguiente (Fig. 3-14). Problemas a resolver 1. ¿Cuál es el papel del cuerpo lúteo y cuál es su origen? 2. ¿Cuáles son las tres fases de la fecundación y qué reacción ocurre una vez que se fusionan las membranas del espermatozoide y el ovocito? 3. ¿Cuáles son las causas principales de infertilidad en hombres y mujeres? 4. Una mujer ha padecido varios cuadros de enfermedad pélvica inflamatoria y ahora desea tener hijos; sin embargo, ha tenido dificultad para concebir. ¿Cuál pudiera ser el problema y qué es lo que usted sugeriría? ERRNVPHGLFRVRUJ 93 ERRNVPHGLFRVRUJ Este capítulo hace un recuento de los eventos principales que día a día tienen lugar en la segunda semana del desarrollo; no obstante, los embriones de una misma edad de gestación no necesariamente se desarrollan a la misma velocidad. De hecho, se han identificado diferencias considerables en cuanto a la velocidad de crecimiento, incluso en estas fases tempranas del desarrollo. DÍA 8 Para el octavo día del desarrollo el blastocisto está parcialmente incluido en el estroma endometrial. En su región ubicada por encima del embrioblasto, el trofoblasto se ha diferenciado en dos capas: (1) una capa interna de células mononucleares, el citotrofoblasto, y (2) una estructura externa multinucleada sin límites celulares visibles, el sincitiotrofoblasto (Figs. 4-1 y 4-2). Pueden identificarse figuras mitóticas en el citotrofoblasto, pero no en el sincitiotrofoblasto. De este modo, las células del citotrofoblasto se dividen y migran hacia el sincitiotrofoblasto, donde se fusionan y pierden sus membranas celulares independientes. Las células de la masa celular interna o embrioblasto también se diferencian en dos capas: (1) una lámina de células cuboides pequeñas adyacentes a la cavidad del blastocisto, conocida como capa hipoblástica, y (2) una lámina de células cilíndricas altas adyacentes a la cavidad amniótica, la capa epiblástica (Figs. 4-1 y 4-2). Juntas, estas capas constituyen un disco plano. Al mismo tiempo, en el epiblasto aparece una cavidad pequeña. Ésta crece y se convierte en la cavidad amniótica. Las células del epiblasto adyacentes al citotrofoblasto se denominan amnioblastos; junto con el resto del epiblasto revisten la cavidad amniótica (Figs. 4-1 y 4-3). El estroma endometrial adyacente al sitio de la implantación se aprecia edematoso y muy vascularizado. Las glándulas grandes y tortuosas secretan glucógeno y moco en abundancia. ERRNVPHGLFRVRUJ 94 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4-1 Blastocisto humano de 7.5 días, incluido de manera parcial en el estroma endometrial. El trofoblasto está constituido por una capa interna de células mononucleares, el citotrofoblasto, y por una capa externa sin límites celulares visibles, el sincitiotrofoblasto. El embrioblasto está integrado por las capas epiblástica e hipoblástica. La cavidad amniótica se aprecia como una hendidura pequeña. FIGURA 4-2 Corte de un blastocisto humano de 7.5 días (100×). Obsérvese el aspecto multinucleado del sincitiotrofoblasto, las células grandes del citotrofoblasto y la cavidad amniótica semejante a una hendidura. DÍA 9 El blastocisto se encuentra implantado a mayor profundidad en el endometrio, y el defecto que su penetración genera en la superficie del epitelio está ocluido por ERRNVPHGLFRVRUJ 95 ERRNVPHGLFRVRUJ un coágulo de fibrina (Fig. 4-3). El trofoblasto muestra un avance considerable en su desarrollo, en particular en el polo embrionario, en cuyo sincitio aparecen vacuolas. Cuando estas vacuolas se fusionan constituyen lagunas grandes, a esta fase del desarrollo del trofoblasto se le conoce como etapa lacunar (Fig. 4-3). En el polo abembrionario, entre tanto, células aplanadas que quizá surjan del hipoblasto, crean una membrana delgada, la membrana exocelómica (de Heuser), que recubre la superficie interna del citotrofoblasto (Fig. 4-3). Esta membrana, junto con el hipoblasto, genera el recubrimiento de la cavidad exocelómica o saco vitelino primitivo. FIGURA 4-3 Blastocisto humano de 9 días. El sinciciotrofoblasto cuenta con un gran número de lagunas. Células planas conforman la membrana exocelómica. El disco bilaminar está constituido por una capa de células epiblásticas cilíndricas y una capa de células hipoblásticas cuboides. El defecto original en la superficie fue sellado por un coágulo de fibrina. DÍAS 11 Y 12 Para los días 11 y 12 del desarrollo el blastocisto está del todo incluido en el estroma endometrial, y el epitelio de superficie casi cierra por completo el defecto original en la pared uterina (Figs. 4-4 y 4-5). El blastocisto produce entonces una prominencia discreta que protruye hacia la luz del útero. El trofoblasto se caracteriza por espacios lacunares en el sincitio, que forman una ERRNVPHGLFRVRUJ 96 ERRNVPHGLFRVRUJ red de intercomunicación. Esta red es en particular visible en el polo embrionario; en el polo anembrionario el trofoblasto sigue constituido ante todo por células citotrofoblásticas (Figs. 4-4 y 4-5). Al mismo tiempo las células del sincitiotrofoblasto penetran a mayor profundidad en el estroma y erosionan la cubierta endotelial de los capilares maternos. Estos capilares, que se encuentran congestionados y dilatados, se conocen como sinusoides. Las lagunas sincitiales se continúan con los sinusoides, y la sangre materna ingresa al sistema lacunar (Fig. 4-4). Al tiempo que el trofoblasto sigue erosionando cada vez más los sinusoides, la sangre materna empieza a fluir por el sistema trofoblástico para establecer la circulación uteroplacentaria. Entre tanto una nueva población de células aparece entre la superficie interna del citotrofoblasto y la superficie externa de la cavidad exocelómica. Estas células, que derivan de las del saco vitelino, forman un tejido conectivo laxo y fino, el mesodermo extraembrionario, que de manera eventual ocupa todo el espacio ubicado entre el trofoblasto, por fuera, y el amnios y la membrana exocelómica, por dentro (Figs. 4-4 y 4-5). Pronto se desarrollan grandes cavidades en el mesodermo extraembrionario, y cuando confluyen crean un espacio nuevo conocido como cavidad extraembrionaria o cavidad coriónica (Fig. 4-4). Este espacio circunda al saco vitelino primitivo y la cavidad amniótica, excepto en el punto en el que el disco germinal se conecta con el trofoblasto por medio del pedículo de fijación (Fig. 4-6). El mesodermo extraembrionario que cubre al citotrofoblasto y al amnios se denomina mesodermo somático extraembrionario; el recubrimiento del saco vitelino se denomina mesodermo esplácnico extraembrionario (Fig. 4-4). ERRNVPHGLFRVRUJ 97 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4-4 Blastocisto humano de alrededor de 12 días. Las lagunas trofoblásticas en el polo embrionario tienen conexión abierta con los sinusoides maternos en el estroma endometrial. El mesodermo extraembrionario prolifera y ocupa el espacio existente entre la membrana exocelómica y la cara interna del citotrofoblasto. ERRNVPHGLFRVRUJ 98 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4-5 Blastocisto humano de 12 días con implantación completa (100×). Obsérvense las células hemáticas de la madre en las lagunas, la membrana exocelómica que cubre el saco vitelino primitivo, el hipoblasto y el epiblasto. El crecimiento del disco bilaminar es más bien lento en comparación con el del trofoblasto; en consecuencia, el disco aún es muy pequeño (0.1 a 0.2 mm). Las células del endometrio, entre tanto, adquieren configuración poliédrica y quedan cargadas de glucógeno y lípidos; los espacios intercelulares quedan ocupados por fluido extravasado y el tejido muestra edema. Estos cambios, conocidos como reacción decidual, se limitan al inicio a la zona inmediata que circunda el sitio de la implantación, pero poco después se extienden a todo el endometrio. DÍA 13 Para el día 13 del desarrollo el defecto superficial en el endometrio suele haber cicatrizado. A pesar de esto, en ocasiones se presenta hemorragia en el sitio de la implantación como consecuencia del incremento del flujo sanguíneo hacia los espacios lacunares. Debido a que esta hemorragia tiene lugar cerca del día 28 del ciclo menstrual, puede confundirse con una hemorragia menstrual normal y, de ese modo, impedir que el cálculo de la fecha probable del parto sea preciso. El trofoblasto se caracteriza por estructuras vellosas. Las células del citotrofoblasto muestran proliferación local y penetran al sincitiotrofoblasto para organizar columnas celulares circundadas por sincitio. Las columnas celulares con su cubierta sincitial se conocen como vellosidades primarias (Figs. 4-6 y 4ERRNVPHGLFRVRUJ 99 ERRNVPHGLFRVRUJ 7; v. el Cap. 5, p. 68). Al mismo tiempo el hipoblasto produce células adicionales que migran siguiendo el interior de la membrana exocelómica (Fig. 4-4). Estas células proliferan y, de manera gradual, dan origen a una cavidad nueva dentro de la cavidad exocelómica. Este nuevo espacio se conoce como saco vitelino secundario o saco vitelino definitivo (Figs. 4-6 y 4-7). Este saco vitelino es mucho más pequeño que la cavidad exocelómica original o saco vitelino primitivo. Durante su conformación grandes porciones de la cavidad exocelómica se desprenden. Estas regiones están representadas por los quistes exocelómicos, que se identifican a menudo en el celoma extraembrionario o cavidad coriónica (Fig. 4-6). En el mismo periodo el celoma extraembrionario se expande y forma una cavidad amplia, la cavidad coriónica. Al mesodermo extraembrionario que recubre el interior del citotrofoblasto se le llama entonces placa coriónica. El único sitio en que el mesodermo extraembrionario atraviesa la cavidad coriónica corresponde al pedículo de fijación (Fig. 4-6). Con el desarrollo de los vasos sanguíneos este pedículo se convierte en el cordón umbilical. ERRNVPHGLFRVRUJ 100 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4-6 Blastocisto humano de 13 días. Tanto en el polo embrionario como en el abembrionario existen lagunas trofoblásticas, y ha iniciado la circulación uteroplacentaria. Obsérvense las vellosidades primarias y el celoma extraembrionario o cavidad coriónica. El saco vitelino secundario está revestido por endodermo en su totalidad. ERRNVPHGLFRVRUJ 101 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4-7 Corte realizado en el sitio de la implantación de un embrión de 13 días. Obsérvense la cavidad amniótica, el saco vitelino y la cavidad coriónica. Casi todas las lagunas están ocupadas por sangre. Correlaciones clínicas Implantación anómala El sincitiotrofoblasto es responsable de la síntesis de hormonas (v. el Cap. 8, p. 118), entre ellas la gonadotropina coriónica humana (hCG). Al final de la segunda semana las concentraciones de esta hormona son suficientes para detectarse mediante radioinmunoanálisis, que constituyen la base de las pruebas de embarazo. Puesto que 50% del genoma del embrión que se está implantando deriva del padre, se trata de un cuerpo extraño que tendría el potencial de ser rechazado por el sistema materno, de manera similar a lo que ocurre en el rechazo de un órgano trasplantado. El sistema inmunitario de una mujer embarazada necesita modificarse con el objetivo de tolerar la gestación. El modo en que esto ocurre no se conoce bien, pero al parecer existe un desplazamiento de una inmunidad mediada por células a otra de tipo humoral (mediada por anticuerpos), y este ajuste protege al embrión del rechazo. Sin embargo, las alteraciones del sistema inmunitario ponen a la embarazada en un mayor riesgo de desarrollar ciertas infecciones, como la influenza, lo que explica el incremento del riesgo de muerte por este tipo de trastornos en las mujeres gestantes. Además, las manifestaciones de una enfermedad autoinmunitaria pueden modificarse durante el embarazo. Por ejemplo, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, ante todo afecciones mediadas por células, muestran mejoría durante el embarazo, en tanto el lupus eritematoso sistémico (un trastorno inmunitario mediado de manera predominante por anticuerpos) genera en la mujer una afectación más grave durante la gestación. En ocasiones la implantación ocurre en sitios anómalos, incluso dentro del útero. Por lo general, el blastocisto se implanta a lo largo de la pared anterior o posterior del cuerpo del útero. En algunos casos esta implantación se hace cerca del orificio interno del cuello uterino (Fig. 4-8), de tal modo que, en una fase posterior del desarrollo, la placenta cruza por encima del orificio (placenta previa), lo que durante la segunda mitad del embarazo y en el trabajo de parto desencadena hemorragias graves que incluso amenazan la vida. En otros casos la implantación ocurre fuera del útero, lo que da origen a un embarazo extrauterino o embarazo ectópico. Los embarazos ectópicos pueden identificarse en cualquier sitio de la cavidad abdominal, el ovario o la tuba uterina (Fig. 4-8). A pesar de esto, 95% de los embarazos ectópicos ocurre en la tuba uterina, y la mayor parte de estos se ubica en el ámpula (80%; Fig. 4-9). En la cavidad abdominal la mayor parte de las veces el blastocisto se fija a la cubierta ERRNVPHGLFRVRUJ 102 ERRNVPHGLFRVRUJ peritoneal de la bolsa rectouterina o bolsa de Douglas (Fig. 4-10). El blastocisto también puede anclarse a la cubierta peritoneal del tubo digestivo o al omento. En ocasiones el blastocisto se desarrolla en el ovario mismo, lo que produce un embarazo ovárico primario. Los embarazos ectópicos corresponden a 2% del total, y causan 9% de todas las muertes relacionadas con la gestación en la mujer. En la mayor parte de los embarazos ectópicos el embrión muere alrededor del segundo mes de la gestación y esto puede resultar en una severa hemorragia para la madre. FIGURA 4-8 Sitios de implantación anómala del blastocisto. 1, implantación en la cavidad abdominal (1.4%; la mayoría de las veces el óvulo se implanta en la bolsa rectouterina (bolsa de Douglas; Fig. 4-10), pero puede implantarse en cualquier sitio cubierto por peritoneo); 2, implantación en la región ampular de la tuba uterina (80%); 3, implantación tubaria (12%); 4, implantación intersticial (0.2%; la región intersticial corresponde a la porción más estrecha de la tuba uterina); 5, implantación en la región del orificio cervical interno, lo que a menudo da origen a placenta previa (0.2%); 6, implantación ovárica (0.2%). ERRNVPHGLFRVRUJ 103 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4-9 Embarazo tubario. El embrión tiene alrededor de 2 meses de edad de gestación y está a punto de escapar por un sitio de rotura en la pared tubaria. FIGURA 4-10 Corte a la altura de la línea media de vejiga, útero y recto, que muestra un embarazo abdominal en la bolsa rectouterina (saco de Douglas). ERRNVPHGLFRVRUJ 104 ERRNVPHGLFRVRUJ Los blastocistos anormales son comunes. Por ejemplo, en una serie de 26 blastocistos implantados con edad variable, de 7.5 a 17 días, recuperados a partir de pacientes con fecundidad normal, nueve (34.6%) fueron anormales. Algunos sólo estaban constituidos por sincitio; otros mostraban grados diversos de hipoplasia trofoblástica. En dos había ausencia de embrioblasto, y en algunos el disco germinal mostraba una orientación anómala. Es probable que la mayor parte de los blastocistos anormales no hubiera desencadenado algún signo de embarazo debido a que su trofoblasto era de tan mala calidad que el cuerpo lúteo no hubiera podido persistir. Estos embriones quizá habrían sido abortados en el siguiente flujo menstrual y, así, el embarazo no se habría detectado. A pesar de esto, en algunos casos el trofoblasto se desarrolla y forma las membranas placentarias, no obstante el tejido embrionario es escaso o no existe. Esta condición se conoce como mola hidatiforme. Las molas secretan grandes cantidades de hCG y pueden producir tumores benignos o malignos (mola invasiva, coriocarcinoma). El análisis genético de las molas hidatiformes indica que si bien los pronúcleos masculino y femenino pueden tener equivalencia genética, pudieran tener funcionalidad distinta. Esta evidencia deriva del hecho de que si bien las células de las molas son diploides, todo su genoma es paterno. Así, la mayor parte de las molas deriva de la fecundación de un ovocito que carece de núcleo, a lo que sigue la duplicación de los cromosomas masculinos para reestablecer el número diploide. Estos resultados también sugieren que los genes paternos regulan la mayor parte del desarrollo del trofoblasto, ya que en las molas este tejido se diferencia incluso en ausencia de un pronúcleo femenino. Otros ejemplos de diferencias funcionales entre genes maternos y paternos derivan de la observación de que ciertas enfermedades genéticas dependen de si el gen defectuoso o faltante se hereda del padre o la madre. Por ejemplo, una microdeleción en el cromosoma 15 que se hereda del padre induce síndrome de Prader-Willi (un trastorno que se caracteriza por hipotonía, discapacidad intelectual, hipogonadismo y obesidad), en tanto la misma deleción heredada de la madre induce síndrome de Angelman (una condición que se caracteriza por crisis convulsivas, lenguaje escaso o nulo, paroxismos de risa y discapacidad intelectual intensa). Este fenómeno, en que existe una modificación diferencial con o sin expresión de alelos homólogos o regiones cromosómicas que varía con base en el progenitor del cual deriva el material genético, se conoce como impronta genómica. Se piensa que menos de 1% de los genes sufre impronta (v. el Cap. 2, p. 23). La falla reproductiva previa o posterior a la implantación es frecuente. Incluso en algunas mujeres fecundas, en condiciones óptimas para el embarazo, 15% de los ovocitos no es fecundado, y 10 a 15% inicia la segmentación pero no puede implantarse. De 70 a 75% de los ovocitos que se implantan, sólo 58% sobrevive hasta la segunda semana, y de éstos 16% es anormal. De ahí que para el momento en que se presenta el primer retraso menstrual sólo ha sobrevivido 42% de los óvulos expuestos a espermatozoides. De este porcentaje cierto número se aborta durante las semanas subsecuentes y otros más tendrán anomalías al momento de nacer. RESUMEN Al inicio de la segunda semana el blastocisto está parcialmente incluido en el estroma endometrial. El trofoblasto se diferencia en (1) una capa interna en proliferación activa, el citotrofoblasto, y (2) una capa externa, el sincitiotrofoblasto, que erosiona los tejidos maternos (Fig. 4-1). Para el día 9 se desarrollan lagunas en el sincitiotrofoblasto. De manera subsecuente, los sinusoides maternos son erosionados por el sincitiotrofoblasto, la sangre materna ingresa a la red lacunar, y para el final de la segunda semana se establece una circulación uteroplacentaria primitiva (Fig. 4-6). El citotrofoblasto, entretanto, forma columnas celulares que penetran al sincitio y se mantienen rodeadas por éste. Estas columnas son las vellosidades primarias. Al final de la segunda semana el blastocisto está completamente implantado y el defecto en la superficie mucosa ha cicatrizado (Fig. 4-6). Al mismo tiempo la masa celular interna o embrioblasto se diferencia en ERRNVPHGLFRVRUJ 105 ERRNVPHGLFRVRUJ (1) el epiblasto y (2) el hipoblasto, que en conjunto integran el disco bilaminar (Fig. 4-6). Las células del epiblasto dan origen a los amnioblastos que recubren la cavidad amniótica por encima de la capa epiblástica. Las células del hipoblasto se encuentran en continuidad con la membrana exocelómica, y juntas circundan al saco vitelino primitivo (Fig. 4-4). Para el final de la segunda semana el mesodermo extraembrionario ocupa el espacio ubicado entre el trofoblasto y el amnios, así como la membrana exocelómica en la región interna. Cuando se desarrollan vacuolas en este tejido se genera el celoma extraembrionario o cavidad coriónica (Fig. 4-6). El mesodermo extraembrionario que cubre al citotrofoblasto y al amnios corresponde al mesodermo somático extraembrionario; la cubierta que rodea al saco vitelino es el mesodermo esplácnico extraembrionario (Fig. 4-6). La segunda semana del desarrollo se conoce como la semana “de los dos”: 1. El trofoblasto se diferencia en dos capas: citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto. 2. El embrioblasto forma dos capas: epiblasto e hipoblasto. 3. El mesodermo extraembrionario se divide en dos hojas: somática y esplácnica. 4. Se forman dos cavidades: el saco amniótico y el vitelino. La implantación tiene lugar al final de la primera semana. Las células del trofoblasto invaden el epitelio y el estroma endometrial subyacente con ayuda de enzimas proteolíticas. La implantación también es posible fuera del útero, como en la bolsa rectouterina, sobre el mesenterio, en una tuba uterina o en el ovario (embarazos ectópicos). Problemas a resolver 1. La segunda semana del desarrollo se conoce como la semana “de los dos”. ¿La formación de qué estructuras respalda esta afirmación? 2. Durante la implantación, el trofoblasto invade los tejidos maternos y, puesto que contiene alrededor de 50% de genes paternos, constituye un cuerpo extraño. ¿Cuál es la razón por la que el embrión no es rechazado por una respuesta inmunológica generada por el sistema materno? 3. Una mujer que piensa que está embarazada refiere edema y hemorragia transvaginal. Los estudios revelan concentraciones altas de hCG en el plasma y tejido placentario, mas no se identifica algún embrión. ¿Cómo explicaría usted esta situación? 4. Una mujer joven que no ha presentado dos periodos menstruales refiere dolor abdominal intenso. ¿Cuál pudiera ser el diagnóstico inicial y cómo pudiera usted confirmarlo? ERRNVPHGLFRVRUJ 106 ERRNVPHGLFRVRUJ GASTRULACIÓN: FORMACIÓN DEL ECTODERMO, EL MESODERMO Y EL ENDODERMO EMBRIONARIOS El evento más relevante en la tercera semana de la gestación es la gastrulación, el proceso en el que se establecen las tres capas germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo) en el embrión. La gastrulación comienza con la formación de la línea primitiva en la superficie del epiblasto (Figs. 5-1 y 5-2). Al inicio, la línea está poco definida (Fig. 5-1), pero en el embrión de 15 a 16 días puede observarse con claridad un surco angosto con regiones un tanto abultadas a cada lado. En el extremo cefálico de la línea, el nodo primitivo, consiste en una zona con elevación discreta a la que circunda la pequeña fosita primitiva (Fig. 5-2). Las células del epiblasto migran hacia la línea primitiva (Fig. 5-2). Al llegar a la región de la línea, adquieren configuración en forma de matraz, se desprenden del epiblasto y se deslizan bajo él (Fig. 5-2 B, C). Este movimiento de hundimiento se conoce como invaginación. La migración y la determinación de las células están controladas por el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (fibroblast growth factor 8, FGF8), que sintetizan las propias células de la línea. Este factor de crecimiento controla el desplazamiento celular mediante la pérdida de la E-cadherina, una proteína de unión celular que, normalmente, mantiene unidas a las células del epiblasto. La proteina FGF8 controla la especificacion/determinación celular del mesodermo mediante la producción del factor de trascripción BRACHYURY. Tras invaginarse, algunas de estas células desplazan al hipoblasto, lo que da origen al endodermo embrionario, en tanto que otras se sitúan entre el epiblasto y el endodermo recién creado para constituir el mesodermo. Las células que permanecen en el epiblasto constituyen el ectodermo. Así, el epiblasto, mediante el proceso de gastrulación, es la fuente de todas las capas germinales (Fig. 5-2 B), y las células en estas capas darán origen al resto de tejidos y órganos del embrión. Al tiempo que las células se desplazan entre las capas epiblástica e hipoblástica, se extienden en sentido lateral y craneal (Fig. 5-2). De manera gradual, migran más allá del borde del disco y establecen contacto con el mesodermo extraembrionario que cubre el saco vitelino y el amnios. En ERRNVPHGLFRVRUJ 107 ERRNVPHGLFRVRUJ dirección cefálica, avanzan a cada lado de la placa precordal. Esta placa se forma entre el extremo de la notocorda y la membrana orofaríngea, proviene de las primeras células que migran por el nodo primitivo y se desplazan en dirección cefálica. Más tarde, la placa precordal será relevante para la inducción del prosencéfalo (Figs. 5-2 y 5-3). La membrana orofaríngea, en el extremo craneal del disco, es a una región pequeña formada por células ectodérmicas y endodérmicas en unión estrecha, que corresponde al sitio en donde se formará la cavidad oral. FORMACIÓN DE LA NOTOCORDA Al invaginarse las células que formarán la notocorda, las células prenotocordales a través del nodo primitivo se desplazan en dirección craneal por la línea media hasta alcanzar la placa precordal (Fig. 5-3). Estas células prenotocordales se intercalan en el hipoblasto, de tal modo que por un periodo breve la línea media del embrión está constituida por dos capas celulares que forman la placa notocordal (Fig. 5-3 B). Al tiempo que el hipoblasto es sustituido por células del endodermo que se invaginaron a través de la línea primitiva, las células de la placa notocordal proliferan y se desprenden del endodermo. Establecen entonces un cordón sólido de células, la notocorda definitiva (Fig. 5-3 C), que subyace al tubo neural y es el centro de señalización para la inducción del esqueleto axial. Debido a que la elongación de la notocorda es un proceso dinámico, primero se forma el extremo craneal y se agregan regiones caudales al tiempo que la posición de la línea primitiva se desplaza en esa misma dirección. Las células de la notocorda y prenotocordales se extienden en sentido craneal hacia la placa precordal (una zona ubicada justo en un sitio caudal a la membrana orofaríngea) y en dirección caudal hacia la foseta primitiva. En el punto en que la foseta produce una muesca en el epiblasto, el conducto neuroentérico conecta temporalmente las cavidades amniótica y del saco vitelino (Fig. 5-3 A). ERRNVPHGLFRVRUJ 108 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-1 A. Sitio de la implantación al final de la segunda semana. B. Imagen representativa del disco germinal al final de la segunda semana de desarrollo. La cavidad amniótica se abrió para permitir la observación de la cara dorsal del epiblasto. El hipoblasto y el epiblasto están en contacto y la línea primitiva forma un surco superficial en la región caudal del embrión. La membrana cloacal se forma en el extremo caudal del disco embrionario (Fig. 5-2 A). Esta membrana, cuya estructura es similar a la de la membrana orofaríngea, está conformada por células ectodérmicas y endodérmicas en unión estrecha, sin que exista mesodermo. Cuando se establece la membrana cloacal, la pared posterior del saco vitelino forma un divertículo pequeño que se extiende hacia el interior del pedículo de fijación. Este divertículo, el divertículo ERRNVPHGLFRVRUJ 109 ERRNVPHGLFRVRUJ alantoentérico o alantoides, aparece alrededor del día 16 del desarrollo (Fig. 53 A). Si bien en algunos vertebrados inferiores el alantoides funge como reservorio para los productos de excreción del sistema renal, en el humano persiste en estado rudimentario, no obstante puede estar implicado en anomalías del desarrollo vesical (v. el Cap. 16, p. 263). ESTABLECIMIENTO DE LOS EJES CORPORALES El establecimiento de los ejes corporales anteropos terior (A-P; cráneocaudal), dorsoventral (D-V) e izquierda-derecha (I-D) ocurre en una fase temprana de la embriogénesis y quizá inicie en fases tardías de la mórula o el blastocisto, de los ejes A-P y D-V antes que la del eje I-D (v. el Cap. 3, p. 44). En la etapa del blastocisto el eje A-P ya queda establecido y las células destinadas a formar el endodermo visceral anterior (EVA) en el extremo craneal de la capa endodérmica del disco bilaminar (Fig. 5-4) migran hacia lo que se convertirá en la región cefálica. En esta etapa de disco bilaminar las células del EVA expresan genes esenciales para la formación de la cabeza, entre ellos los factores de transcripción OTX2, LIM1 y HESX1, y los factores secretados cerberus y lefty (miembros de la familia del factor de crecimiento transformante beta [TGF-β]) que inhiben la actividad del factor nodal (miembro de la misma familia), con lo que definen el extremo craneal del embrión. La ausencia de cerberus y lefty tipo 1 (lefty1) en el extremo caudal del embrión permite que persista la expresión del gen nodal, y esta señal establece y mantiene la línea primitiva (Fig. 5-4). Una vez que se forma la línea, NODAL genera una regulación positiva de varios genes responsables de la formación del mesodermo dorsal y ventral, así como de estructuras de eje cráneo-caudal. ERRNVPHGLFRVRUJ 110 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 111 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-2 A. Cara dorsal del disco germinal de un embrión de 16 días en que se indica el movimiento de las células del epitelio superficial (líneas negras continuas) por la línea primitiva y el nodo, y la migración celular subsecuente entre el hipoblasto y el epiblasto (líneas discontinuas). B. Corte transversal por la región craneal de la línea primitiva a los 15 días, en que se representa la invaginación de las células del epiblasto. Las primeras células que se movilizan hacia el interior desplazan al hipoblasto, para crear el endodermo definitivo. Una vez que se establece el endodermo definitivo, el epiblasto que se invagina constituye el mesodermo. C. Vista dorsal de un embrión en que se aprecian el nodo y la línea primitivos, con un corte transversal a la altura de la línea. El aspecto es similar al de la ilustración B; flecha, células epiblásticas que se desprendieron en la línea primitiva. FIGURA 5-3 Imágenes esquemáticas que ilustran la formación de la notocorda, en que las células prenotocordales migran por la línea primitiva, se intercalan en el endodermo para formar la placa notocordal y por último se desprenden del endodermo para integrar la notocorda definitiva. Puesto que estos eventos ocurren en secuencia cráneocaudal, se establecen en primer lugar porciones de la notocorda definitiva en la región craneal. A. Dibujo de un corte sagital de un embrión de 17 días. La porción más craneal de la notocorda definitiva ya se formó, en tanto las células prenotocordales caudales a esta región están intercaladas con el endodermo a manera de placa notocordal. Obsérvese que algunas células migran hasta un punto craneal a la notocorda. Estas células mesodérmicas formarán la placa precordal que participará en la inducción del prosencéfalo. B. Corte transversal esquemático de la región de la placa notocordal. En breve, la placa notocordal se desprenderá del endodermo para constituir la notocorda definitiva. C. Imagen esquemática que muestra la notocorda ERRNVPHGLFRVRUJ 112 ERRNVPHGLFRVRUJ definitiva. Otro miembro de la familia del TGF-β, la proteína morfogenética ósea 4 (bone morphogenetic protein 4, BMP4) se secreta en todo el disco embrionario (Fig. 5-4). En presencia de esta proteína y de FGF, el mesodermo se ventraliza para contribuir a la formación de los riñones (mesodermo intermedio), la sangre y el mesodermo de la pared corporal (mesodermo de la placa lateral). De hecho, todo el mesodermo se ventralizaría de no ser por la inhibición de la actividad de la BMP4 inducida por otros genes que se expresan en el nodo primitivo. Por esta razón, el nodo se considera el organizador. Esta designación la recibió de Hans Spemann, que describió por primera vez esta actividad en el labio dorsal del blastoporo, una estructura análoga al nodo en embriones Xenopus. Así, los factores cordina (CHRD) (activado por el factor de transcripción goosecoid, [GSC]), noggina (NOG) y folistatina antagonizan la actividad de la BMP4. Como consecuencia, el mesodermo craneal se dorsaliza para formar la notocorda, las somitas y las somitómeras (Fig. 5-4). Más adelante, los genes de estos últimos tres factores se expresan en la notocorda y son importantes para la inducción neural en la región craneal. FIGURA 5-4 Corte sagital a la altura del nodo y la línea primitiva, en que se aprecia el patrón de expresión de los genes que regulan los ejes cráneo-caudal y dorsoventral. Las células del endodermo visceral anterior (EVA) en el futuro extremo craneal del embrión expresan los factores de transcripción OTX2, LIM1 y HESX1, y el factor CER secretado, que contribuye al desarrollo de la cabeza y determina la región cefálica. Una vez que la línea primitiva se forma y avanza la gastrulación, se secreta BMP4 en todo el disco bilaminar, que actúa junto con el FGF para ventralizar el mesodermo y constituir el mesodermo intermedio y el mesodermo de la placa lateral. El gen Goosecoid, que se expresa en el nodo, regula la expresión del gen CHRD, cuyo producto genético aunado a los factores noggina y folistatina antagoniza la actividad de la BMP4, para dorsalizar el mesodermo y constituir la notocorda y el mesodermo paraaxial en la región de la cabeza. Más adelante, la expresión del gen TBXT antagoniza a BMP4 para dorsalizar el mesodermo y dar origen a la notocorda y al mesodermo paraaxial en las regiones caudales del embrión. Como se mencionó, Nodal participa en la formación y el mantenimiento de la línea primitiva. De manera similar, el factor nuclear de hepatocitos 3β (hepatocyte nuclear factor-3β, HNF-3β) mantiene el nodo e induce más tarde las regiones del prosencéfalo y el mesencéfalo. Sin HNF-3β los embriones no desarrollan una gastrulación apropiada y carecen de estructuras prosencefálicas y mesencefálicas. Como ya se mencionó, el GSC permite la activación de inhibidores de la BMP4 y contribuye a la regulación del desarrollo de la cabeza. La expresión excesiva y subóptima de este gen en animales de laboratorio determina malformaciones graves en la región de la cabeza, entre ellas duplicaciones, con malformaciones similares a las propias de ciertos tipos de ERRNVPHGLFRVRUJ 113 ERRNVPHGLFRVRUJ gemelos unidos (Fig. 5-5). La regulación de la formación del mesodermo dorsal en las regiones central y caudal está controlada por el gen TBXT que se expresa en el nódulo, las células precursoras de la notocorda y la notocorda. Este gen es esencial para la migra ción celular a través de la línea primitiva. TBXT codifica una proteína de unión a un ADN de secuen cia específica que actúa como factor de transcripcion. El dominio de unión al ADN se denomina T-box (caja T) y en su familia existen más de 20 genes. De este modo, la formación del mesodermo en esas regiones depende del producto de este gen y su ausencia da origen al acortamien to del eje embrionario (disgenesia caudal). El grado de acortamiento depende del momento en el que se presenta la deficiencia de la proteína. La lateralidad (determinación I-D) también se establece en una fase temprana del desarrollo. Comúnmente, muchos órganos muestran asimetría, entre ellos corazón, pulmones, intestino, bazo, estómago, hígado y otros. La posición de estos órganos y la definición de su asimetría son orquestadas por una cascada de moléculas y genes de señalización. Cuando aparece la línea primitiva, las células del nodo y de la línea primitiva secretan FGF8, y este factor de crecimiento induce la expresión de NODAL (Fig. 5-6 A). La expresión de NODAL queda restringida entonces al lado izquierdo del embrión por la acumulación de serotonina (5-HT) en esa región. Las concentraciones altas de 5-HT en el lado izquierdo activan la expresión del factor de transcripción MAD3, que restringe la expresión de NODAL al lado izquierdo del nodo primitivo (Fig. 5-6 B). Genes de la línea media como Sonic hedgehog (SHH), LEFTY1 y ZIC3 no sólo están implicados en la determinación de la línea media, sino también en la prevención de la extensión de la expresión de NODAL al lado derecho. Por último, la proteína Nodal en el mesodermo de la placa lateral izquierda desencadena una cascada de señalización que incluye al factor LEFTY2 para generar una regulación positiva de PITX2 (Fig. 5-6 B). El gen PITX2 codifica para un factor de transcripción que contiene una caja homeótica (homeobox). Es el “gen maestro” responsable de determinar el lado izquierdo, y su expresión se repite en el lado izquierdo del corazón, el estómago y el primordio intestinal al tiempo que estos órganos asumen su posición asimétrica normal en el cuerpo. Si el gen muestra expresión ectópica (esto es, en el lado derecho), esa expresión anómala da origen a defectos de la lateralidad, entre ellos situs inversus y dextrocardia (orientación del ápice del corazón hacia el lado derecho; véase “Correlaciones clínicas”, p. 66). ERRNVPHGLFRVRUJ 114 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-5 Gemelos unidos. Si el gen GSC se sobreexpresa en embriones de rana, el resultado es la obtención de un renacuajo bicéfalo. Quizá la sobreexpresión de este gen explique el origen de este tipo de gemelos unidos. FIGURA 5-6 Vistas dorsales del disco germinal en que se señalan los patrones de expresión genética responsables de la determinación del eje corporal izquierda-derecha. A. El FGF8, que secretan el nodo y la línea primitiva, establece la expresión de NODAL, un miembro de la superfamilia del TGF-β. B. La concentración del neurotransmisor 5-HT se incrementa en el lado izquierdo y envía señales mediadas ERRNVPHGLFRVRUJ 115 ERRNVPHGLFRVRUJ por el factor de transcripción MAD3 para restringir la expresión NODAL al lado izquierdo del nodo. La enzima monoaminooxidasa (MAO), que degrada a la 5-HT, se expresa al lado derecho del nodo y ayuda a mantener concentraciones más bajas de esta sustancia en ese lado. El factor nodal desencadena entonces una cascada de señalización que termina con la expresión del gen maestro de la lateralidad izquierda, que codifica un factor de transcripción denominado PITX2. LEFTY1 y SHH se expresan en mayor cercanía a la línea media, en el mesodermo de la placa lateral y la notocorda, respectivamente, y pudieran fungir como barreras de línea media y también reprimir la expresión de los genes del lado izquierdo en el lado derecho. Los genes implicados en la determinación del lado derecho se desconocen en gran medida, pero el factor de transcripción SNAIL pudiera regular los genes distales relevantes para este proceso. Obsérvese que el neurotransmisor 5-HT también desempeña un papel crítico en esta cascada de señalización que establece la lateralidad. La 5-HT se concentra en el lado izquierdo, lo que activa a MAD3 y restringe la señalización de Nodal al lado izquierdo (Fig. 5-6 B). Estudios en animales demuestran que la alteración de la señalización de 5-HT puede dar origen a situs inversus, dextrocardia, malformaciones cardiacas y heterotaxia, que implica diversos defectos congénitos relacionados con la lateralidad, en tanto estudios epidemiológicos revelan que en humanos ocurren malformaciones similares cuando la señalización de 5-HT se altera por el uso de agentes farmacológicos (véase “Correlaciones clínicas”, p. 66). Los genes que regulan el desarrollo del lado derecho no están bien identificados, si bien la expresión del factor de transcripción SNAIL está restringida al mesodermo de la placa lateral derecha y quizá regule a genes efectores responsables de determinar el lado derecho. La razón por la cual la cascada inicia en el lado izquierdo aún es un misterio, pero el mecanismo pudiera implicar la presencia de cilios en las células del nodo, que se agitan para crear un gradiente del factor nodal hacia el lado izquierdo, o por un gradiente de seña lización establecido mediante uniones gap (uniones en hendidura o uniones comunicantes) y transporte de iones pequeños. EL MAPA DEL DESTINO SE ESTABLECE DURANTE LA GASTRULACIÓN Se han integrado mapas de las regiones del epiblasto que migran y se invaginan por la línea primitiva, y se han identificado sus destinos finales (Fig. 5-7). Por ejemplo, las células que se invaginan por la región craneal del nodo se convierten en la placa precordal y la notocorda; las que migran por los bordes laterales del nodo y desde el extremo craneal de la línea primitiva se convierten en el mesodermo paraaxial; las células que migran por la región media de la línea primitiva se transforman en el mesodermo intermedio; las que migran por la región más caudal de la línea primitiva constituyen el mesodermo de la placa lateral y, por último, las células que migran por la región más caudal de la línea primitiva contribuyen al mesodermo extraembrionario (la otra fuente de este tejido es el saco vitelino primitivo [hipoblasto]). ERRNVPHGLFRVRUJ 116 ERRNVPHGLFRVRUJ CRECIMIENTO DEL DISCO EMBRIONARIO El disco embrionario, en un principio plano y casi redondo, se elonga en forma gradual y adquiere un extremo craneal ancho y uno caudal angosto (Fig. 5-2 A). La expansión del disco embrionario ocurre ante todo en la región craneal; la región de la línea primitiva conserva en mayor o menor medida el mismo tamaño. El crecimiento y la elongación de la porción craneal del disco derivan de una migración continua de células a partir de la región de la línea primitiva en dirección cefálica. La invaginación de las células superficiales por la línea primitiva y su migración subsecuente en dirección anterior y lateral continúa hasta el final de la cuarta semana. En esta fase, la línea primitiva muestra cambios propios de la regresión, pierde tamaño con rapidez y pronto desaparece. El hecho de que la línea primitiva en el extremo caudal del disco siga aportando células nuevas hasta el final de la cuarta semana tiene un impacto importante sobre el desarrollo del embrión. En la región cefálica las capas germinales comienzan a presentar una diferenciación específica a la mitad de la tercera semana, en tanto que en la porción caudal la diferenciación comienza al final de la cuarta semana. Así, la gastrulación, o formación de las capas germinales, continúa en los segmentos caudales al tiempo que las estructuras craneales se están diferenciando, lo que hace que el embrión se desarrolle en sentido cefalocaudal. FIGURA 5-7 Vista dorsal del disco germinal en el cual se aprecia la línea primitiva y un mapa de destino de las células epiblásticas. Estas últimas migran por regiones específicas del nodo primitivo y la línea primitiva, y su vía de migración determina el tipo de mesodermo en que se transformarán. Así, las ERRNVPHGLFRVRUJ 117 ERRNVPHGLFRVRUJ células que migran por el extremo craneal del nodo forman la notocorda, las que migran más posteriormente por el nodo y por la región más craneal de la línea primitiva integran el mesodermo paraaxial (somitas y somitómeras), las que migran por la porción siguiente de la línea primitiva originan el mesodermo intermedio (sistema urogenital), las que migran por regiones más caudales de la línea constituyen el mesodermo de la placa lateral (pared corporal), y las que lo hacen por el extremo caudal de la línea primitiva contribuyen a la formación del mesodermo extraembrionario (corion). Correlaciones clínicas Teratogénesis relacionada con la gastrulación El inicio de la tercera semana del desarrollo, en la cual comienza la gastrulación, es una etapa muy sensible a la influencia de teratógenos. En esta fase pueden establecerse mapas de destino de distintos sistemas orgánicos, como los ojos y el esbozo cerebral, y estas poblaciones celulares pueden ser dañadas por teratógenos. Por ejemplo, estudios en animales indican que dosis altas de alcohol en esta etapa matan a las células ubicadas en la región anterior de la línea media del disco germinal, lo que determina una deficiencia de las estructuras craneofaciales de la línea media que induce holoprosencefalia (v. el Cap. 17, p. 307). En un producto con esta anomalía, el prosencéfalo es pequeño, los dos ventrículos laterales a menudo se fusionan y dan origen a un solo ventrículo, y los ojos se ubican en gran cercanía (hipotelorismo). Debido a que esta etapa se alcanza 2 semanas después de la fecundación, ocurre alrededor de 4 semanas después de la última menstruación. Por tanto, es posible que la mujer no se de cuenta que está embarazada y suponga que la menstruación se retrasó pero que comenzará en breve. De esta forma, podría obviar precauciones que normalmente sí atendería de saber que está embarazada. La gastrulación misma puede ser interrumpida por anomalías genéticas y factores tóxicos. En la disgenesia caudal (sirenomelia) la cantidad de mesodermo es insuficiente en la región caudal del embrión. Puesto que este mesodermo contribuye a la formación de las extremidades inferiores, el sistema urogenital (mesodermo intermedio) y las vértebras lumbosacras, da como consecuencia anomalías en estas estructuras. Los individuos afectados muestran defectos diversos, entre ellos hipoplasia y fusión de las extremidades inferiores, anomalías vertebrales, agenesia renal, ano imperforado y anomalías de los órganos genitales (Fig. 5-8 A, B). En el humano, esta condición se relaciona con la diabetes mellitus materna y otras afecciones. En ratones, las anomalías de los genes TBXT, WNT y ENGRAILED producen un fenotipo similar. Tumores relacionados con la gastrulación En ocasiones persisten remanentes de la línea primitiva en la región sacrococcígea. Estos cúmulos de células pluripotenciales proliferan y forman tumores, conocidos como teratomas sacrococcígeos, que a menudo contienen tejidos derivados de las tres capas germinales (Fig. 5-9). Se trata del tumor más común en neonatos, con una frecuencia de 1 en 37 000. Los teratomas también pueden derivar de células germinales primordiales que no migran hacia la cresta urogenital (v. el Cap. 2, p. 14). Defectos congénitos relacionados con la lateralidad La expresión situs solitus hace referencia a la posición normal de los órganos internos. Situs inversus indica la condición en que la posición de todos los órganos se invierte, con disposición en espejo. A la posición discordante de los órganos respecto de la simetría, en donde uno o más órganos se encuentran en una posición inversa anómala o si existen isomerismos (p. ej., ambas aurículas del corazón tienen el mismo aspecto) o inversiones (esto es, los ventrículos cardiacos tienen disposición inversa), se denomina situs ambiguus o heterotaxia. Se considera que estos individuos tienen defectos de la lateralidad que ocurrieron por el fracaso del establecimiento apropiado del eje I-D. Los pacientes con estos trastornos no presentan situs inversus completo, sino parecen tener predominio bilateral izquierdo o derecho. El bazo refleja las diferencias. Las personas con bilateralidad izquierda tienen poliesplenia, en tanto aquéllas con bilateralidad derecha padecen asplenia o hipoplasia esplénica. ERRNVPHGLFRVRUJ 118 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-8 A, B. Dos ejemplos de sirenomelia (disgenesia caudal). La pérdida del mesodermo en la región lumbosacra dio origen a la fusión de los primordios de las extremidades y otros defectos. FIGURA 5-9 Teratoma sacrococcígeo que quizá derive de los remanentes de la línea primitiva. Estos tumores pueden sufrir transformación maligna y son más comunes en fetos femeninos. ERRNVPHGLFRVRUJ 119 ERRNVPHGLFRVRUJ Los individuos con situs inversus no tienen riesgo alto de sufrir alguna otra anomalía congénita (si bien existe un riesgo un poco mayor de que presenten algún defecto cardiaco), pero su progenie tiene más riesgo de desarrollar defectos de la lateralidad e incluso un mayor riesgo de padecer una malformación cardiaca grave. De igual modo, alrededor de 20% de los pacientes con situs inversus completo desarrolla bronquiectasias y sinusitis crónica por anomalías de los cilios (síndrome de Kartagener). Es interesante que los cilios por lo general se ubican en la superficie ventral del nodo primitivo y pudieran participar en el establecimiento de patrones I-D. En contraste, los pacientes con situs ambiguus (heterotaxia) están más expuestos a otros defectos congénitos, entre ellos malformaciones de la línea media como defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido, atresia anal y otras. Además, 90% de estos individuos presenta defectos cardiacos congénitos complejos. El corazón exhibe una lateralidad mayor que el resto de los órganos y quizá eso explique su gran susceptibilidad al alterarse la vía de señalización I-D. Las mutaciones del gen del factor de transcripción de dedo de zinc ZIC3, localizado en el cromosoma X, induce heterotaxia ligada al X. Estos individuos tienen distintos defectos congénitos, entre otros, defectos del cierre del tubo neural, anomalías en extremidades y onfalocele, y casi todos padecen también malformaciones cardiacas graves. La relación entre la lateralidad y los efectos de la línea media (defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido, etc.) sugiere que las vías de señalización que establecen los ejes A-P e I-D deben interactuar para especificar la posición correcta de los órganos y otras estructuras del organismo. Puesto que los ejes corporales comienzan a determinarse en forma tardía en la primera semana de desarrollo, la posibilidad de que los defectos congénitos puedan ser causados por alteraciones del establecimiento de estos patrones implica que las malformaciones congénitas pueden ser inducidas in cluso en una fase más temprana de la gestación que lo que se pensaba antes (v. el Cap. 9, p. 135). El neurotransmisor 5-HT es una molécula de señalización importante para el establecimiento de la lateralidad, y estudios en animales demuestran que la disrupción de la señalización mediada por 5-HT da origen a casos de situs inversus, heterotaxia, dextrocardia y a una gran variedad de defectos cardiacos (v. el Cap. 13). Los estudios epidemiológicos muestran que los niños que nacen de madres que toman fármacos antidepresivos de una clase denominada inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram, citalopram, etc.) tienen un mayor riesgo de presentar una variedad de malformaciones cardiacas de malformaciones cardiacas y defectos congénitos múltiples, lo que aporta evidencia adicional respecto de la importancia de la 5-HT en el establecimiento de la lateralidad. ERRNVPHGLFRVRUJ 120 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-10 Sitio de la implantación a los 13 días de la gestación, en que se aprecian las vellosidades primarias de la cápsula trofoblástica cuando comienzan a ser invadidas por el mesodermo de la placa coriónica. DESARROLLO POSTERIOR DEL TROFOBLASTO Al inicio de la tercera semana, el trofoblasto se caracteriza por la presencia de vellosidades primarias constituidas por un núcleo citotrofoblástico cubierto por una capa sincitial (Figs. 5-10 y 5-11). En su desarrollo posterior, células mesodérmicas invaden el núcleo de las vellosidades primarias y crecen hacia la decidua. La estructura recién formada se conoce como vellosidad secundaria (Figs. 5-11). Al final de la tercera semana, las células mesodérmicas en el centro de la vellosidad comienzan a diferenciarse en células sanguíneas y vasos sanguíneos pequeños, y dan origen al sistema capilar velloso (Fig. 5-11). La vellosidad se ERRNVPHGLFRVRUJ 121 ERRNVPHGLFRVRUJ denomina entonces vellosidad terciaria o vellosidad placentaria definitiva. Los capilares dentro de la vellosidad terciaria establecen contacto con los capilares en desarrollo en el mesodermo de la placa coriónica y el pedículo de fijación (Figs. 5-12 y 5-13). Estos vasos sanguíneos, a su vez, hacen contacto con el sistema circulatorio intraembrionario, de modo que conectan a la placenta y al embrión. Así, cuando el corazón comienza a latir en la cuarta semana de desarrollo, el sistema de vellosidades está listo para dar al embrión una provisión apropiada de nutrientes esenciales y oxígeno. FIGURA 5-11 Desarrollo de una vellosidad. A. Corte transversal de una vellosidad primaria en que se aprecia un núcleo de células trofoblásticas cubierto por una capa de sincitio. B. Corte transversal de una vellosidad secundaria con un núcleo de mesodermo cubierto por una sola capa de células del citotrofoblasto, que a su vez están cubiertas por sincitio. C. Mesodermo de la vellosidad, en que se aprecian varios capilares y vénulas. ERRNVPHGLFRVRUJ 122 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-12 Embrión presomítico y trofoblasto al final de la tercera semana. Las vellosidades de anclaje terciarias y secundarias confieren al trofoblasto su aspecto radial característico. Los espacios intervellosos, que se distribuyen por todo el trofoblasto, están cubiertos por sincitio. Las células citotrofoblásticas circundan por completo al trofoblasto y mantienen contacto directo con el endometrio. El embrión está suspendido en la cavidad coriónica por medio del pedículo de fijación. A la par de estos cambios, las células del citotrofoblasto presentes en las vellosidades penetran progresivamente al sincicio suprayacente hasta alcanzar el endometrio materno. Ahí establecen contacto con extensiones similares de los troncos nerviosos vecinos para formar una cápsula citotrofoblástica externa delgada (Figs. 5-12 y 5-13). Esta capa circunda de manera gradual al trofoblasto en su totalidad y fija con firmeza el saco coriónico al tejido endometrial materno (Fig. 5-12). Las vellosidades que se extienden desde la placa coriónica hasta la decidua basal (placa decidual: región del endometrio en que se formará la placenta; v. el Cap. 8) se denominan vellosidades troncales o de anclaje. Las que se ramifican de las paredes laterales de las vellosidades troncales se denominan vellosidades libres (terminales), y a través de ellas se intercambiarán los nutrientes y otros elementos. Por su parte, la cavidad coriónica crece, y para el día 19 o 20 el embrión está unido a su cápsula trofoblástica por un pedículo de fijación delgado (Fig. 5-12). El pedículo de fijación se convierte más adelante en el cordón umbilical, que ERRNVPHGLFRVRUJ 123 ERRNVPHGLFRVRUJ forma la conexión entre la placenta y el embrión. RESUMEN El evento más relevante durante la tercera semana de la gestación es la gastrulación, que comienza con la aparición de la línea primitiva, en cuyo extremo cefálico se ubica el nodo primitivo. En la región del nodo y la línea, las células del epiblasto se desplazan hacia el interior (invaginación) para formar, el endodermo y el mesodermo. Las células que no migran por la línea, sino permanecen en el epiblasto, forman el ectodermo. De ese modo, el epiblasto da origen a las tres capas germinales del embrión, ectodermo, mesodermo y endodermo, y estas capas forman todos los tejidos y órganos (Figs. 5-2 y 5-3). FIGURA 5-13 Corte longitudinal de una vellosidad al final de la cuarta semana del desarrollo. Los vasos sanguíneos maternos penetran la cápsula citotrofoblástica para ingresar a los espacios intervellosos que circundan a las vellosidades. Los capilares ubicados dentro de las vellosidades entran en contacto con los vasos sanguíneos de la placa coriónica y del pedículo de fijación, que a su vez están conectados con los vasos sanguíneos intraembrionarios. Las células prenotocordales que se invaginan en la fosita primitiva se desplazan hasta llegar a la placa precordal. Se intercalan en el endodermo para integrar la placa notocordal (Fig. 5-3). Al avanzar el desarrollo, la placa se desprende del endodermo y se forma un cordón sólido, la notocorda. Ésta establece un eje en la línea media, que servirá como base para el esqueleto axial (Fig. 5-3). Los extremos craneal y caudal del embrión se determinan antes de que se forme la línea primitiva. De este modo, las células en el hipoblasto ERRNVPHGLFRVRUJ 124 ERRNVPHGLFRVRUJ (endodermo) del borde cefálico del disco constituyen el endodermo visceral anterior (EVA), que expresa genes formadores de la cabeza, entre los que se encuentran OTX2, LIM1 y HESX1, así como el factor secretado CER. El gen NODAL, un miembro de la familia del gen TGF-β, se activa entonces, genera el nodo y la línea y mantiene su integridad. En presencia de FGF, la BMP4 induce la ventralización del mesodermo durante la gastrulación, de tal modo que se constituyen el mesodermo intermedio y el mesodermo de la placa lateral. Los factores cordina, noggina y folistatina antagonizan la actividad de la BMP4 y dorsalizan el mesodermo para integrar la notocorda y las somitómeras en la región de la cabeza. La formación de estas estructuras en regiones más caudales está regulada por el gen TBXT (Fig. 5-4 A). La lateralidad (asimetría I-D) está regulada por una cascada de moléculas y genes de señalización. El FGF8, que secretan las células del nodo y la línea, induce la expresión de NODAL y LEFTY2 en el lado izquierdo, y estos genes ejercen una regulación positiva de PITX2, que codifica un factor de transcripción y es un gen maestro para el desarrollo del lado izquierdo (Fig. 5-6). El neurotransmisor serotonina 5-HT también participa en el establecimiento de la lateralidad al restringir la expresión de NODAL al lado izquierdo. La ubicación normal I-D de los órganos se denomina situs solitus, en tanto su inversión completa se denomina situs inversus. Cuando uno o más órganos tiene posición anómala, la condición se denomina situs ambiguus o heterotaxia. Los individuos con situs inversus tienen un riesgo bajo de presentar otros defectos congénitos, no así sus hijos, en quienes el riesgo es mayor, en particular de padecer defectos cardiacos. En contraste, en los pacientes con heterotaxia el riesgo de presentar tipos diversos de malformaciones congénitas es elevado, y casi todos cursan con anomalías cardiacas. La alteración de las concentraciones de 5-HT o la expresión inapropiada de los genes en las vías de señalización de la lateralidad, como el PITX2 da origen a defectos de la lateralidad, como dextrocardia, situs inversus y anomalías cardiacas. Las mutaciones del gen del factor de transcripción de dedo de zinc ZIC3 desencadenan heterotaxia ligada al X, con malformaciones cardiacas graves y otros defectos. Las células del epiblasto que se desplazan por el nodo y la línea están predeterminadas según su posición para convertirse en tipos específicos de meso dermo y endodermo. Así, es posible construir un mapa de destino del epiblasto en que se observe este patrón (Fig. 5-7). Al final de la tercera semana se han establecido tres capas germinales básicas, ectodermo, mesodermo y endodermo, en la región de la cabeza, y el proceso continúa formando estas capas germinales en regiones más caudales del embrión hasta el final de la cuarta semana. La diferenciación de tejidos y órganos ha dado inicio, y avanza en sentido cefalocaudal al tiempo que la gastrulación continúa. Entretanto, el trofoblasto evoluciona con rapidez. Las vellosidades primarias adquieren un centro de mesénquima en el que surgen capilares pequeños (Fig. 5-12). Cuando estos capilares de las vellosidades entran en contacto con los propios de la placa coriónica y del pedículo de fijación, el ERRNVPHGLFRVRUJ 125 ERRNVPHGLFRVRUJ sistema velloso está listo para proveer al embrión de nutrientes y oxígeno (Fig. 5-13). Problemas a resolver 1. Una mujer de 22 años de edad consume grandes volúmenes de alcohol en una fiesta y pierde el estado de conciencia; 3 semanas después, por segunda ocasión presenta retraso menstrual consecutivo. Se realiza una prueba de embarazo, que es positiva. ¿Cúal debería ser su preocupación en relación con el efecto sobre el embrión de un episodio único de consumo intenso de alcohol? 2. Un estudio de ultrasonido detecta una masa grande cerca del sacro de un feto femenino de 28 semanas de gestación. ¿Cuál pudiera ser el origen de una masa como ésa y qué tipo de tejido pudiera contener? 3. En un estudio de ultrasonido, se determina que un feto tiene regiones faciales y torácicas bien desarrolladas, pero que sus estructuras caudales son anormales. Hay ausencia de riñones, al igual que de vértebras lumbares y sacras, y las extremidades inferiores están fusionadas. ¿Qué proceso pudiera haberse alterado para generar estos defectos? 4. Un niño presenta poliesplenia y posición anómala del corazón. ¿Cómo pudieran estas dos anomalías estar vinculadas desde la perspectiva del desarrollo, y en qué momento se habrían originado? ¿Tendría usted que sospechar la posible presencia de otros defectos? ¿Qué genes pudieran haber causado este evento y en qué momento de la embriogénesis habría iniciado? 5. Una mujer joven llega a su consultorio de obstetricia y le dice que está deprimida y que las cosas no marchan bien, que ha intentado en vano tener hijos. Le indica que una amiga está tomando un antidepresivo ISRS (inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina) nuevo y se pregunta si también tendría que tomar uno. ¿Qué le respondería? ERRNVPHGLFRVRUJ 126 ERRNVPHGLFRVRUJ El periodo embrionario o periodo de organogénesis tiene lugar entre la tercera y la octava semanas del desarrollo, y es el periodo en el cual las tres capas germinales, ectodermo, mesodermo y endodermo, dan origen a distintos tejidos y órganos específicos. Al final del periodo embrionario los principales sistemas se han establecido, lo que determina que las características externas principales del organismo puedan reconocerse al final del segundo mes. El periodo de la tercera a la octava semanas también se cita como aquel en que se induce la mayor parte de los defectos congénitos; antes de este periodo cualquier daño al embrión da origen a su muerte y a un aborto espontáneo. Si bien este principio es válido para muchas de las agresiones al desarrollo normal, es importante destacar que la formación de los ejes corporales comienza a finales de la primera semana, durante la etapa de blastocisto (véase Capítulo 3, p.44) y que una gran variedad de defectos al nacimiento pueden atribuirse a anomalías de la señalización celular durante la determinación de los ejes cráneocaudal e izquierda-derecha. Además, no todos los embriones se pierden si sufren un daño ambiental o genético durante este periodo crítico. DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL ECTODÉRMICA Al inicio de la tercera semana del desarrollo la capa germinal ectodérmica tiene la configuración de un disco que es más ancho en su extremo cefálico que el caudal (Fig. 6-1). El desarrollo de la notocorda y el mesodermo precordal hace que el ectodermo suprayacente se engrose y constituya la placa neural (Fig. 6-2 A, B). Las células de la placa forman el neuroectodermo y su inducción representa el evento inicial en el proceso de la neurulación. Regulación molecular de la inducción neural La inducción de la señalización mediada por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), junto con la inhibición de la actividad de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4), un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) responsable de la ventralización del ERRNVPHGLFRVRUJ 127 ERRNVPHGLFRVRUJ ectodermo y el mesodermo, induce la placa neural. La señalización de FGF probablemente promueve una vía neural mediante un mecanismo desconocido, mientras evita la transcripción del gen BMP y regula la expresión de cordina y noggina, que inhiben la acción de BMP. En presencia de BMP4, que invade el mesodermo y ectodermo del embrión en gastrulación, se induce al ectodermo a formar epidermis; y el mesodermo forma mesodermo de placa intermedia y lateral. Si se proteje al ectodermo de la exposición a BMP, su “estado por omisión” es convertirse en tejido neural. La secreción de otras tres moléculas: noggina, cordina y folistatina, inactiva a BMP. Estas tres proteínas están presentes en el organizador (nodo primitivo), en la notocorda y en el mesodermo precordal y neuralizan al ectodermo inhibiendo a BMP y ocasionando que el mesodermo se convierta en notocorda y mesodermo paraaxial (dorsaliza al mesodermo); sin embargo, estos inductores neurológicos inducen sólo los tipos de tejido del cerebro anterior y medio. La inducción de las estructuras de placa neural caudales (cerebro posterior y médula espinal) depende de dos proteínas secretadas, WNT3a y FGF. Además, el ácido retinóico (AR) podría participar en la organización del eje cráneo-caudal debido a que puede causar redefinición de los segmentos craneales en otros más cuadales al regular la expresión de los genes de homeosecuencia (p. 89). Neurulación La neurulación es el proceso por el cual la placa neural forma el tubo neural. Uno de los eventos clave de este proceso consiste en alargar la placa neural y el eje corporal por el fenómeno de extensión convergente (o conversión y extensión) en el que existe un desplazamiento lateral a medial de las células en el plano del ectodermo y el mesodermo. El proceso esta regulado por señales que se desplazan a través de la vía de la polaridad celular planar (v. el Cap. 1, p.10) y es fundamental para el desarrollo del tubo neural. Conforme la placa neural se alarga, sus bordes laterales se elevan para formar los pliegues neurales y la región medial hundida constituye el surco neural (Fig. 6.2). De manera gradual, los pliegues neurales se acercan uno a otro sobre la línea media, sitio en que se fusionan (Fig. 6-3 A, B). La fusión inicia en la región cervical (quinta somita) y procede en dirección cráneo-caudal (Fig. 6-3 C, D). Como consecuencia se forma el tubo neural. En tanto se completa la fusión, los extremos cefálico y caudal del tubo neural se comunican con la cavidad amniótica a través de los neuroporos anterior (craneal) y posterior (caudal), respectivamente (Figs. 6-3 C, D y 6-4 A). El cierre del neuroporo anterior ocurre cerca del día 25 (etapa de 18 a 20 somitas), en tanto que el neuroporo posterior se cierra el día 28 (etapa de 25 somitas) (Fig. 6-4 B). Con esto se completa la neurulación y el sistema nervioso central queda representado por una estructura tubular cerrada con una porción caudal estrecha, la médula espinal, y una porción cefálica mucho más ancha en la que se aprecia la vesícula cerebral (v. el Cap. 18). ERRNVPHGLFRVRUJ 128 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-1 A. Vista dorsal de un embrión presomítico de 16 días. Pueden observarse la línea primitiva y el nodo primitivo. B. Vista dorsal de un embrión presomítico de 18 días. El embrión tiene aspecto de pera, con su región cefálica un poco más ancha que el extremo caudal. C. Vista dorsal de un embrión humano de 18 días. Obsérvese el nodo primitivo y, extendiéndose en dirección ventral a partir de él, la notocorda. El saco vitelino muestra un aspecto ligeramente moteado. La longitud del embrión es de 1.25 mm y el ancho es de 0.68 mm. ERRNVPHGLFRVRUJ 129 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-2 A. Vista dorsal de un embrión presomitico tardío (alrededor de 19 días). El amnios se ha eliminado y la placa neural se observa con claridad. B. Vista dorsal de un embrión humano a los 19 días. C. Vista dorsal de un embrión de aproximadamente 20 días, se observan los somites y la formación del surco y los pliegues neurales. D. Vista dorsal de un embrión humano a los 20 días. ERRNVPHGLFRVRUJ 130 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-3 A. Vista dorsal de un embrión alrededor del día 22. A cada lado del tubo neural se observan siete somitas bien delimitados. B. Vista dorsal de un embrión humano a los 22 días. C. Vista dorsal de un embrión alrededor del día 23. Obsérvense los esbozos pericárdicos a ambos lados de la línea media en la región cefálica del embrión. D. Vista dorsal de un embrión humano de 23 días. ERRNVPHGLFRVRUJ 131 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-4 A. Vista lateral de un embrión de 14 somitas (alrededor de 25 días). Obsérvese el abultamiento de la región pericárdica, así como el primero y segundo arcos faríngeos. B. Vista lateral izquierda de un embrión de 25 somitas, con 28 días de edad de gestación. Se distinguen los tres primeros arcos faríngeos, así como las placodas del cristalino y la ótica. Células de las crestas neurales Al tiempo que los pliegues neurales se elevan y fusionan, las células en el borde lateral o cresta del neuroectodermo comienzan a separarse de las células vecinas. Esta población celular, las células de la cresta neural (CCN; Figs. 6.5 y 6.6), experimenta una transición epitelio-mesénquima mientras abandona, por migración activa y desplazamiento, el neuroectodermo para ingresar al mesodermo subyacente. El término mesodermo hace referencia a las células que derivan del epiblasto y de los tejidos extraembrionarios, mientras que mesénquima se refiere al tejido conectivo embrionario de organización laxa, independientemente de su origen. Una vez que ocurre el cierre del tubo neural, las células de las crestas neurales que provienen de la región del tronco migran a través de dos rutas: (1) una dorsal, a través de la dermis, mediante la cual ingresan al ectodermo a través de los orificios en la lámina basal para formar melanocitos en la piel y los folículos pilosos, y (2) una vía ventral por la mitad anterior de cada somita, para convertirse en ganglios sensitivos, neuronas simpáticas y entéricas, células de Schwann y células de la médula suprarrenal (Fig. 6-5). Las CCN también crean los pliegues neurales craneales y migran de ellos, alejándose del tubo neural antes del cierre de esta región (Fig. 6-6). Estas células contribuyen a la formación del esqueleto craneofacial y también de neuronas de los ganglios craneales, células de la glía, melanocitos y células de otros tipos (Cuadro 6-1, p. 78). Las CCN tienen una importancia a tal grado fundamental y contribuyen a tantos órganos y tejidos que en ocasiones se les denomina la cuarta capa germinal. También están implicadas en por lo ERRNVPHGLFRVRUJ 132 ERRNVPHGLFRVRUJ menos una tercera parte de todos los defectos congénitos y en muchos tipos de cáncer, como melanomas, neuroblastomas y otros. Desde la perspectiva evolutiva, estas células aparecieron al inicio del desarrollo de los vertebrados y formaron la base de las características de estos, entre ellas los ganglios sensitivos y las estructuras craneofaciales que incrementaron el éxito de los vertebrados al permitirles perfeccionar su estilo de vida predador. Regulación molecular de la inducción de la cresta neural La inducción de las CCN requiere una interacción en el borde en que se unen la placa neural y el ectodermo superficial (o de superficie) (epidermis; Fig. 6-5 A). En esta región limítrofe existen concentraciones intermedias de BMP, si se les compara con aquéllas a las que se encuentran expuestas las células de la placa neural, muy bajas, y las células del ectodermo superficial, muy altas. Las proteínas NOG y CHRD regulan estas concentraciones al actuar como inhibidoras de la BMP. Las concentraciones intermedias de BMP, junto con el FGF y las proteínas WNT, inducen al gen PAX3 y a otros factores de transcripción que “determinan” el borde de la placa neural (Fig. 6-5 A). A su vez, estos factores de transcripción inducen una segunda ola de factores de transcripción, entre ellos SNAIL y FOXD3, que especifican a las células de la cresta neural, así como SLUG, que promueve la migración de las células de la cresta desde el neuroectodermo. Así, el destino de toda la capa germinal ectodérmica depende de las concentraciones de las BMP. Las concentraciones altas inducen la formación de la epidermis; los niveles intermedios, en el borde de la placa neural y el ectodermo superficial, inducen a la cresta neural; las concentraciones muy bajas determinan la constitución del ectodermo neural. Las BMP, otros miembros de la familia del TGF-β, y los FGF regulan la migración de las CCN, su proliferación y diferenciación, y las concentraciones anómalas de estas proteínas se han vinculado con defectos de la cresta neural en la región craneofacial de animales de laboratorio (v. el Cap. 17). ERRNVPHGLFRVRUJ 133 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-5 Formación y migración de las células de la cresta neural en la médula espinal. A, B. Las células de la cresta se forman en los bordes de los pliegues neurales y no migran de esa región sino hasta que termina el cierre el tubo neural. C. Tras su migración, esas células contribuyen a la formación de un grupo heterogéneo de estructuras, entre ellas los ganglios de la raíz dorsal, los ganglios de la cadena simpática, la médula suprarrenal y otros tejidos (Cuadro 6-1, p. 78). D. Microfotografía electrónica de barrido en que es posible observar células de la cresta en el extremo superior del tubo neural cerrado, en su migración para alejarse del área. ERRNVPHGLFRVRUJ 134 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-6 Esquema que muestra las vías migratorias de las células de la cresta neural en la región de la cabeza. Estas células abandonan las crestas de los pliegues neurales antes del cierre del tubo neural, y migran para crear estructuras en la cara y el cuello (área azul). 1 a 6, arcos faríngeos; V, VII, IX y X, placodas epifaríngeas. Cuadro 6-1 Derivados de la cresta neural Tejido conectivo y huesos de la cara y el cráneo Ganglios de los nervios craneales (v. el Cuadro 18-3, p. 344) Células C de la glándula tiroides Tabique troncoconal del corazón Odontoblastos Dermis de la cara y el cuello Ganglios espinales (de la raíz dorsal) Ganglios de la cadena simpática y preaórticos Ganglios parasimpáticos del tubo digestivo Médula suprarrenal Células de Schwann Células de la glía Meninges (prosencéfalo) Melanocitos Células de músculo liso para los vasos sanguíneos de la cara y el prosencéfalo En el periodo en que el tubo neural se cierra dos engrosamientos ectodérmicos bilaterales, las placodas óticas y las placodas del cristalino, se hacen visibles en la región cefálica del embrión (Fig. 6-4 B). Al continuar el desarrollo, las placodas óticas se invaginan y forman las vesículas óticas, que se convertirán en las estructuras necesarias para la audición y el mantenimiento del equilibrio (v. el Cap. 19). Casi al mismo tiempo aparecen las placodas del cristalino. Estas placodas también se invaginan y durante la quinta semana constituyen el cristalino (v. el Cap. 20). En términos generales, la capa germinal ectodérmica da origen a los órganos ERRNVPHGLFRVRUJ 135 ERRNVPHGLFRVRUJ y las estructuras que mantienen el contacto con el mundo exterior: El sistema nervioso central El sistema nervioso periférico El epitelio sensitivo del oído, la nariz y el ojo La epidermis, incluidos el pelo y las uñas Además, da origen a las estructuras siguientes: Las glándulas subcutáneas Las glándulas mamarias La glándula hipófisis El esmalte de los dientes Correlaciones clínicas Defectos del cierre del tubo neural Los defectos del cierre del tubo neural (DTN) se generan cuando el cierre del tubo neural falla. Si el tubo neural no se cierra en su región craneal, la mayor parte del cerebro no se forma y el defecto se denomina anencefalia (Fig. 6-7 A). Si hay anomalías del cierre en cualquier punto desde la región cervical hasta la caudal, el defecto se denomina entonces espina bífida (Fig. 6-7 B, C). El sitio en que se ubica con más frecuencia la espina bífida es la región lumbosacra (Fig. 6-7 C), lo que sugiere que el proceso de cierre en esta región pudiera ser más susceptible a factores genéticos, ambientales o ambos. La anencefalia es un defecto letal y en la mayor parte de los casos se diagnostica antes del nacimiento, por lo que se interrumpe la gestación. Los niños con espina bífida pierden cierto grado de función neurológica, lo que depende del nivel de la lesión en la médula espinal y su gravedad. La presencia de estos tipos de defecto es común y varía en distintas regiones. Por ejemplo, antes de la fortificación de la harina con ácido fólico en Estados Unidos, su incidencia general era de 1 en 1 000 nacimientos, pero en Carolina del Norte y del Sur, la frecuencia era de 1 en 500 nacimientos. En ciertas regiones de China las tasas alcanzaban incluso 1 en 200 nacimientos. Al parecer distintos factores genéticos y ambientales explican esta variación. Las causas genéticas de los DTN siguen sin identificarse, si bien en fecha reciente se encontraron mutaciones de los genes VANGL, que se relacionaron con casos con distribución familiar. Los genes VANGL forman parte de la vía de la polaridad celular planar (v. el Cap. 1, p. 10), que regula la extensión convergente, proceso por el que se elonga el tubo neural y que posibilita su cierre normal. De manera independiente a la región o el país en que ocurren los DTN, las tasas se han reducido en grado significativo tras la administración de ácido fólico. Por ejemplo, las tasas en Estados Unidos son en la actualidad próximas a 1 por cada 1 500 nacimientos. Se calcula que de 50 a 70% de los DTN puede prevenirse si las mujeres ingieren 400 µg de ácido fólico por día (la dosis que contiene la mayor parte de los multivitamínicos) desde 3 meses antes de la concepción, y continúan su uso durante todo el embarazo. Puesto que 50% de los embarazos no se planea, se recomienda que todas las mujeres en edad reproductiva tomen a diario un multivitamínico que contenga 400 µg de ácido fólico. Si una mujer tiene un hijo con un DTN o si existe antecedente de este tipo de defectos en su familia, se recomienda que tome 400 µg de ácido fólico por día y luego 4 000 µg por día desde 1 mes antes de intentar la concepción y siga usándolo durante los primeros 3 meses del embarazo. ERRNVPHGLFRVRUJ 136 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-7 Ejemplos de defectos del cierre del tubo neural, que ocurren cuando su proceso de cierre falla. A. Anencefalia. B, C. Productos con espina bífida. La mayor parte de los defectos se localiza en la región lumbosacra. Con el ácido fólico, una vitamina, es posible evitar entre 50 y 70% de todos los DTN. ERRNVPHGLFRVRUJ 137 ERRNVPHGLFRVRUJ DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL MESODÉRMICA Al inicio las células de la capa germinal mesodérmica constituyen una lámina delgada de tejido laxo a cada lado de la línea media (Fig. 6-8). Sin embargo, cerca del día 17 las células en proximidad a la línea media proliferan y constituyen una placa engrosada de tejido conocida como mesodermo paraxial (Fig. 6-8). En un sitio lateral a éste, la capa mesodérmica se conserva delgada y se conoce como placa lateral. Con la aparición y la coalescencia de cavidades intercelulares en la placa lateral, este tejido se divide en dos hojas (Fig. 6-8 B, C): Una capa que tiene continuidad con el mesodermo que cubre el amnios, conocida como capa mesodérmica somática o parietal Una capa que muestra continuidad con el mesodermo que cubre el saco vitelino, que se conoce como capa mesodérmica esplácnica o visceral (Figs. 6-8 C, D y 6-9) Juntas, estas capas revisten una cavidad recién formada, la cavidad intraembrionaria, que tiene comunicación con la cavidad extraembrionaria a cada lado del embrión. El mesodermo intermedio conecta al mesodermo paraxial con el de la placa lateral (Figs. 6-8 B, D y 6-9). Mesodermo paraxial Al inicio de la tercera semana el mesodermo paraxial comienza a organizarse en segmentos. Estos elementos, conocidos como somitómeros, aparecen en primer lugar en la región cefálica del embrión, y su formación procede en dirección cefalocaudal. Cada somitómero está constituido por células mesodérmicas dispuestas en espirales concéntricas en torno al centro de la estructura. En la región de la cabeza, los somitómeros se forman en relación con la segmentación de la placa neural para constituir neurómeras, y contribuyen al mesénquima de la cabeza (v. el Cap. 17). Desde la región occipital hasta la caudal, los somitómeros se organizan en somitas. El primer par de somitas aparece en la región occipital del embrión, cerca del día 20 del desarrollo (Fig. 6-2 C, D). A partir de ahí surgen somitas nuevos en secuencia cráneo-caudal (Fig. 6-10) a una velocidad aproximada de tres pares por día hasta el final de la quinta semana, en que existen de 42 a 44 pares (Figs. 6-4 B y 6-10). Existen cuatro pares occipitales, ocho cervicales, 12 torácicos, cinco lumbares, cinco sacros, y entre 8 y 10 coccígeos. El primer par occipital y los últimos cinco a siete coccígeos desaparecen más adelante, en tanto el resto de los somitas constituye el esqueleto axial (v. el Cap. 10). Debido a que los somitas aparecen con una periodicidad específica, la edad de un embrión puede calcularse en forma precisa ERRNVPHGLFRVRUJ 138 ERRNVPHGLFRVRUJ durante este periodo temprano mediante su conteo (Cuadro 6-2). FIGURA 6-8 Cortes transversales que muestran el desarrollo de la capa germinal mesodérmica. A. Día 17. B. Día 19. C. Día 20. D. Día 21. La lámina mesodérmica delgada da origen al mesodermo paraxial (futuros somitas), el mesodermo intermedio (futuras unidades excretoras) y la placa lateral, que se divide en las capas mesodérmicas parietal y visceral, que revisten la cavidad intraembrionaria. ERRNVPHGLFRVRUJ 139 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-9 Corte transversal al nivel de los somitas y el tubo neural, que muestra la organización del mesodermo paraxial en somitas, así como del mesodermo intermedio y de la placa lateral. ERRNVPHGLFRVRUJ 140 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-10 Vista dorsal de los somitas que se están organizando a lo largo del tubo neural (se eliminó parte del ectodermo). Los somitas se forman a partir de mesodermo paraxial presomítico no segmentado en la región caudal y desarrollan segmentación en regiones más craneales. Regulación molecular de la formación de somitas La formación de los somitas segmentados a partir del mesodermo (paraxial) presomítico no segmentado (Fig. 6-10) depende del reloj de segmentación que establece mediante la expresión cíclica de ciertos genes. Entre los genes cíclicos se encuentran miembros de las vías de señalización de las proteínas NOTCH y WNT, que se expresan con un patrón oscilante en el mesodermo presomítico. De este modo, la proteína NOTCH se acumula en el mesodermo presomítico destinado a formar el siguiente somita, y luego disminuye al tiempo que ésta se establece. El incremento de NOTCH activa a otros genes de formación de patrones segmentarios, que establecen el somita. Los límites de cada somita están regulados por el ácido retinoico (AR) y una combinación de FGF8 y WNT3a. El AR se expresa en concentraciones altas en la región cra-neal y pierde concentración en dirección caudal, en tanto la combinación de las proteínas FGF8 y WNT3a tiene mayor concentración caudal y menor en la región craneal. Esta expresión superpuesta de gradientes controla el reloj de la segmentación y la actividad de la vía de NOTCH. Cuadro 6-2 Número de somitas correlacionado con la edad aproximada en días Edad aproximada (días) Número de somitas 20 1–4 21 4–7 22 7–10 23 10–13 24 13–17 25 17–20 26 20–23 27 23–26 28 26–29 30 34–35 Diferenciación de los somitas Cuando los somitas se forman por vez primera, a partir del mesodermo ERRNVPHGLFRVRUJ 141 ERRNVPHGLFRVRUJ presomítico, integran una esfera de células mesodérmicas (similares a fibroblastos). Estas células experimentan entonces un proceso de epitelización y adoptan una configuración en “dona” en torno a un lumen pequeño (Fig. 6-11). Al inicio de la cuarta semana las células en las paredes ventral y medial del somita pierden sus características epiteliales, vuelven a adquirir cualidades mesenquimatosas (similares a fibroblastos) y cambian de posición para circundar el tubo neural y la notocorda. De manera colectiva estas células constituyen el esclerotoma, que se diferenciará en vértebras y costillas (v. el Cap. 10). Las células en los bordes dorsomedial y ventrolateral de la región superior del somita forman a las precursoras de las células musculares, en tanto las células ubicadas entre los dos grupos dan origen al dermatoma (Fig. 6-11 B). Las células de los dos grupos de precursores musculares adquieren una vez más características mesenquimatosas y migran por debajo del dermatoma para crear el dermomiotoma (Fig. 6-11 C, D). Además, células del borde ventrolateral migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral para formar la mayor parte de la musculatura de la pared del cuerpo (músculos oblicuos externo e interno, y transverso del abdomen) y casi todos los músculos de las extremidades (Fig. 6-11 B; v. el Cap. 11). Las células del dermomiotoma, por último, forman la dermis para la piel de la espalda y los músculos de la misma región, la pared del cuerpo (músculos intercostales) y algunos de las extremidades (v. el Cap. 11). Cada miotoma y dermatoma conserva la inervación derivada de su segmento de origen, de manera independiente al sitio al que migren sus células. Así, cada somita forma su propio esclerotoma (el componente tendinoso, cartilaginoso y óseo), su propio miotoma (que provee el componente muscular segmentario) y su propio dermatoma, que integra la dermis de la espalda. Cada miotoma y dermatoma cuenta también con su propio componente nervioso segmentario. Regulación molecular de la diferenciación de somitas Las señales para la diferenciación de los somitas provienen de las estructuras circundantes, entre ellas la notocorda, el tubo neural, la epidermis y el mesodermo de la placa lateral (Fig. 6-12). Los productos proteicos secretados de los genes Noggina y Sonic hedgehog (SHH), sintetizados por la notocorda y el piso de la placa del tubo neural, inducen a la porción ventromedial del somita a convertirse en el esclerotoma. Una vez inducidas, las células del esclerotoma expresan el factor de transcripción PAX1, que desencadena la cascada de genes formadores de cartílago y hueso para la integración vertebral. La expresión de PAX3, regulada por las proteínas WNT del tubo neural dorsal, marca la región del dermomiotoma del somita. Las proteínas WNT del tubo neural dorsal también tienen como blanco la porción dorsomedial del somita, a la que inducen para iniciar la expresión del gen específico del músculo MYF5 y para generar los precursores del músculo primaxial. La interacción de la proteína inhibidora BMP4 (y quizá FGF) del mesodermo de la placa lateral y los productos activadores WNT de la epidermis controlan a la porción dorsolateral del somita ERRNVPHGLFRVRUJ 142 ERRNVPHGLFRVRUJ para expresar otro gen específico del músculo, MYOD, y formar a los precursores de los músculos primaxiales y abaxiales. La porción media del epitelio dorsal del somita es inducida por la neurotrofina 3 (NT-3), secretada por la región dorsal del tubo neural, para formar la dermis. FIGURA 6-11 Etapas en el desarrollo de un somita. A. Las células mesodérmicas que experimentaron epitelización se disponen en torno a una cavidad pequeña. B. Las células procedentes de las paredes ventral y medial del somita pierden su disposición epitelial y migran alrededor del tubo neural y la notocorda. En conjunto, estas células constituyen el esclerotoma, que dará origen a las vértebras y las costillas. Mientras tanto, las células ubicadas en las regiones dorsomedial y ventrolateral se diferencian en precursoras musculares, y las que permanecen en sitios intermedios constituyen el dermatoma. C. Ambos grupos de células precursoras musculares adquieren características mesenquimatosas y migran por debajo del dermatoma para constituir el dermomiotoma (B, C), al tiempo que algunas células del grupo ventrolateral también migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. D. De ERRNVPHGLFRVRUJ 143 ERRNVPHGLFRVRUJ manera eventual, las células del dermatoma también desarrollan características mesenquimatosas y migran por debajo del ectodermo para constituir la dermis de la espalda (D). FIGURA 6-12 Patrones de expresión de los genes que regulan la diferenciación de los somitas. Las proteínas sonic hedgehog (SHH) y noggina, secretadas por la notocorda y la placa basal del tubo neural, hacen que la porción ventral del somita forme el esclerotoma y exprese PAX1, que a su vez controla la condrogénesis y la formación de las vértebras. Las proteínas WNT del tubo neural dorsal activan a PAX3, que delimita el dermomiotoma. Las proteínas WNT también inducen a la porción dorsomedial del somita a diferenciarse en células precursoras musculares y expresen el gen MYF5, específico del músculo. La porción dorsal intermedia del somita es activada para convertirse en dermis por la acción de la neurotropina 3 (NT-3), que se expresa en el tubo neural dorsal. Células precursoras musculares adicionales se forman a partir de la porción dorsolateral del somita bajo la influencia combinada de las proteínas activadoras WNT y la proteína inhibidora morfogenética ósea 4 (BMP4), y juntas activan la expresión de MyoD. Mesodermo intermedio El mesodermo intermedio, que conecta temporalmente al mesodermo paraxial con la placa lateral (Figs. 6-8 D y 6-9), se diferencia en las estructuras urogenitales. En las regiones cervical y torácica superior da origen a cúmulos de células segmentarias (los futuros nefrotomas), mientras que en sentido caudal forma una masa no segmentada de tejido, el cordón nefrógeno. Las unidades excretoras del sistema urinario y las gónadas se originan de este mesodermo intermedio, que muestra segmentación sólo en algunas regiones (v. el Cap. 16). Mesodermo de la placa lateral El mesodermo de la placa lateral se divide en capas parietal (somática) y visceral (esplácnica) que revisten la cavidad intraembrionaria y rodean los órganos, respectivamente (Figs. 6-8 C, D, 6-9 y 6-13 A). El mesodermo de la capa parietal, en unión con el ectodermo suprayacente, crea los pliegues de la ERRNVPHGLFRVRUJ 144 ERRNVPHGLFRVRUJ pared lateral del cuerpo (Fig. 6-13 A). Estos pliegues junto con los de la cabeza (cefálicos) y los de la cola (caudales) cierran la pared ventral del cuerpo. La capa parietal del mesodermo de la placa lateral forma entonces la dermis de la piel de la pared del cuerpo y las extremidades, los huesos y el tejido conectivo de las extremidades, así como el esternón. Además, las células precursoras del esclerotoma y del músculo migran hacia el interior de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral para constituir los cartílagos costales, los músculos de las extremidades y la mayor parte de los músculos de la pared del cuerpo (v. el Cap. 11). La capa visceral del mesodermo de la placa lateral junto con el endodermo embrionario integra la pared del tubo intestinal (Fig. 6-13 B). Las células mesodérmicas de la capa parietal que rodea la cavidad extraembrionaria forman membranas delgadas, las membranas mesoteliales o membranas serosas, que cubrirán las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica, y secretarán líquido seroso (Fig. 6-13 B). Las células mesodérmicas de la capa visceral dan origen a una membrana serosa delgada en torno a cada órgano (v. el Cap. 7). FIGURA 6-13 A. Corte transversal de un embrión de 21 días en la región del mesonefros, que muestra las capas parietal y visceral del mesodermo. Las cavidades intraembrionarias se comunican con la cavidad extraembrionaria (cavidad coriónica). B. Corte al final de la cuarta semana. El mesodermo parietal y el ectodermo suprayacente forman la pared ventral y lateral del cuerpo. Obsérvese la membrana peritoneal (serosa). ERRNVPHGLFRVRUJ 145 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-14 Los vasos sanguíneos se integran por dos mecanismos: vasculogénesis (A-C), en que los vasos sanguíneos surgen a partir de islotes sanguíneos, y angiogénesis (D), en que vasos nuevos brotan a partir de los ya existentes. Durante la vasculogénesis, el factor 2 de crecimiento de los fibroblastos (FGF2) se une a su receptor en subpoblaciones de células mesodérmicas y las induce para producir hemangioblastos. Luego, bajo la influencia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que actúa por medio de dos receptores distintos, estas células se transforman en endoteliales y coalescen para constituir vasos sanguíneos. La angiogénesis también está regulada por el VEGF, que estimula la proliferación de las células endoteliales en los sitios en que brotarán vasos nuevos a partir de los ya existentes. El modelamiento y la estabilización finales de la vasculatura dependen del PDGF y el TGFβ. Sangre y vasos sanguíneos Las células hemáticas y los vasos sanguíneos también se originan a partir del mesodermo. Los vasos sanguíneos se forman mediante dos mecanismos: vasculogénesis, en que los vasos surgen a partir de islotes sanguíneos (Fig. 6ERRNVPHGLFRVRUJ 146 ERRNVPHGLFRVRUJ 14), y angiogénesis, que implica la gemación a partir de vasos ya existentes. Los primeros islotes sanguíneos aparecen en el mesodermo rodeando la pared del saco vitelino a las 3 semanas de desarrollo, y poco después en el mesodermo de la placa lateral y otras regiones (Fig. 6-15). Estos islotes derivan de células mesodérmicas que son inducidas para producir hemangioblastos, un precursor común en la formación de vasos sanguíneos y células hemáticas. Si bien las primeras células hemáticas se originan en islotes sanguíneos en la pared del saco vitelino, esta población es transitoria. Las células troncales hematopoyéticas definitivas derivan del mesodermo que circunda la aorta en un sitio cercano al riñón mesonéfrico en desarrollo y que se denomina región aortogonadomesonéfrica. Estas células colonizan el hígado, que se convierte en el órgano hematopoyético principal del embrión y el feto desde cerca del segundo hasta el séptimo mes del desarrollo. Las células troncales provenientes del hígado colonizan la médula ósea, el tejido hematopoyético definitivo, durante el séptimo mes de la gestación; a partir de entonces, el hígado pierde su función hematopoyética. FIGURA 6-15 Formación de los vasos sanguíneos extraembrionarios en las vellosidades, el corion, el pedículo de fijación y la pared del saco vitelino en un embrión presomítico de alrededor de 19 días. Regulación molecular de la formación de los vasos sanguíneos El FGF2 induce el desarrollo de los islotes sanguíneos a partir de células competentes del mesodermo que dan origen a los hemangioblastos. Estos últimos son estimulados por el factor de crecimiento endotelial vascu lar (vascular endothelial growth factor, VEGF), secretado por células ERRNVPHGLFRVRUJ 147 ERRNVPHGLFRVRUJ mesodérmicas circundantes, para dar origen a hematocitos y vasos sanguíneos. La señal para la expresión del VEGF pudiera implicar a HOXB5, que genera regulación positiva del receptor FLK1 del VEGF (Fig. 6-14). Los hemangioblastos ubicados en el centro de los islotes sanguíneos producen células troncales hematopoyéticas, las precursoras de todas las células de la sangre, en tanto los hemangioblastos periféricos se diferencian en angioblastos, precursores de los vasos sanguíneos. Estos angioblastos proliferan y de manera eventual son inducidos por el VEGF, que secretan las células del mesodermo circundante, para dar origen a células endoteliales (Fig. 6-14). Ese mismo factor regula luego la coalescencia de las células endoteliales para constituir los primeros vasos sanguíneos primitivos. Una vez que el proceso de vasculogénesis establece un lecho vascular primario, que incluye a la aorta dorsal y las venas cardinales, se generan vasos adicionales mediante angiogénesis, es decir, por gemación de vasos nuevos (Fig. 6-14). Este proceso también es mediado por el VEGF, que estimula la proliferación de células endoteliales en los puntos en que deben brotar vasos nuevos. La maduración y el modelado de la vasculatura están regulados por otros factores de crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento deri vado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF) y el TGF-β, hasta que se establece el patrón del adulto. La determinación de arterias, venas y sistema linfático ocurre poco después de la inducción de los angioblastos. SSH secretada por la notocorda induce al mesénquima circundante a expresar VEGF. A su vez, la expresión de éste induce la vía de NOTCH (una vía de receptores transmembrana) que determina el desarrollo de las arterias por medio de la expresión del gen de la efrina B2 (EFNB2; las efrinas son ligandos que se unen a los receptores de efrinas [Eph] en una vía que incluye la señalización mediada por cinasas de tirosina). Además de determinar las arterias, la expresión del EFNB2 su-prime el destino de las células venosas. La señalización por la vía de NOTCH también ejerce regulación positiva sobre la expresión de EPHB4, un gen específico de las venas, pero se desconoce el modo en que este gen con otros determinan el desarrollo venoso. Por otra parte, PROX1, un factor de transcripción que contiene un homeodominio, parece ser el gen maestro en la diferenciación de los vasos linfáticos. El crecimiento de los vasos sigue patrones, no es aleatorio, y parece implicar la participación de factores guía similares a los utilizados por el sistema nervioso. Correlaciones clínicas Hemangiomas capilares Los hemangiomas capilares son agrupaciones de vasos capilares con una densidad extrema anómala, y corresponden a los tumores más comunes en recién nacidos: se observan en cerca de 10% de todos los nacimientos. Pueden aparecer en cualquier sitio, pero a menudo se asocian con estructuras craneofaciales (Fig. 6-16 A). Las lesiones faciales pueden ser localizadas o difusas, ERRNVPHGLFRVRUJ 148 ERRNVPHGLFRVRUJ siendo estas últimas las que causan más complicaciones secundarias, como ulceración, cicatrización y obstrucción de la vía aérea (hemangiomas mandibulares; Fig. 6-16 B). El factor de crecimiento 2 insulinoide muestra expresión intensa en estas lesiones y pudiera promover el crecimiento anómalo de los vasos. No se ha confirmado si el VEGF interviene en el proceso. FIGURA 6-16 A. Hemangioma capilar localizado. B. Hemangioma capilar difuso que afecta la cavidad oral. DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL ENDODÉRMICA El tubo digestivo es el sistema orgánico principal derivado de la capa germinal endodérmica. Esta capa germinal cubre la superficie ventral del embrión y constituye el techo del saco vitelino (Fig. 6-17A). Sin embargo, con el desarrollo y crecimiento de las vesículas cerebrales el disco embrionario empieza a sobresalir hacia la cavidad amniótica. En ese momento la elongación del tubo neural lleva al embrión a flexionarse para adoptar la posición fetal, al tiempo que las regiones (pliegues) cefálica y caudal se desplazan en dirección ventral (Fig. 6-17). De manera simultánea se forman los dos pliegues de la pared lateral del cuerpo, que de igual modo se movilizan en esa dirección para cerrar la pared ventral del cuerpo (Fig. 6-18). Al tiempo que los pliegues de la cabeza, la cola y los dos laterales avanzan en dirección ventral llevan consigo al amnios, de modo tal que el embrión queda ubicado dentro de la cavidad amniótica (Figs. 6-17 y 618). La pared ventral del cuerpo se cierra por completo, excepto en la región umbilical, sitio en que permanecen unidos el pedículo de fijación y el saco vitelino (Figs. 6-17 y 6-19). La consecuencia de la falta de cierre de los pliegues laterales del cuerpo son los defectos de la pared ventral del cuerpo (v. el Cap. 7). Producto del crecimiento cefalocaudal y del cierre de los pliegues de la pared ERRNVPHGLFRVRUJ 149 ERRNVPHGLFRVRUJ lateral del cuerpo, una porción cada vez mayor de la capa germinal endodérmica se incorpora al cuerpo del embrión para conformar el tubo intestinal. Éste se divide en tres regiones: intestino anterior, intestino medio e intestino posterior (Fig. 6-17 C). El intestino medio se comunica con el saco vitelino mediante un pedículo grueso llamado conducto (del saco) vitelino (Fig. 6-17 D). Al inicio su conducto es amplio, pero al continuar el crecimiento del embrión se vuelve estrecho y mucho más largo (Figs. 6-17 D y 6-18 B). En su extremo cefálico, el intestino anterior está limitado temporalmente por una membrana ectoendodérmica denominada membrana orofaríngea (Fig. 617 A, C). Esta membrana separa al estomodeo, la cavidad bucal primitiva derivada del ectodermo, de la faringe, una parte del intestino anterior que se forma a partir del endodermo. Durante la cuarta semana la membrana orofaríngea se rompe, con lo que queda establecida la comunicación entre la cavidad bucal y el intestino primitivo (Fig. 6-17 D). El intestino posterior también termina de manera temporal en una membrana ectoendodérmica, la membrana cloacal (Fig. 6-17 C). Esta membrana separa la parte superior del conducto anal, que deriva del endodermo, y su porción inferior, llamada proctodeo, que se forma a partir de una invaginación cubierta por endodermo. La membrana se rompe durante la séptima semana para crear el orificio del ano. FIGURA 6-17 Cortes sagitales a la altura de la línea media en embriones en distintas fases de desarrollo para mostrar el plegamiento cefalocaudal y su efecto sobre la posición de la cavidad cubierta ERRNVPHGLFRVRUJ 150 ERRNVPHGLFRVRUJ por endodermo. A. 17 días. B. 22 días. C. 24 días. D. 28 días. Flechas, pliegues cefálico y caudal. FIGURA 6-18 Cortes transversales de embriones en distintas fases del desarrollo para mostrar el efecto del plegamiento lateral sobre la cavidad revestida por el endodermo. A. Inicia el plegamiento. B. Sección transversal a la altura del intestino medio para mostrar la conexión que existe entre el intestino y el saco vitelino. C. Corte realizado justo por debajo del intestino medio para mostrar la pared abdominal ventral cerrada y el intestino suspendido de la pared abdominal dorsal por su mesenterio. Flechas, pliegues laterales. FIGURA 6-19 Cortes sagitales de embriones en que se muestran los derivados de la capa germinal endodérmica. A. Bolsas faríngeas, revestimiento epitelial de yemas pulmonares y tráquea, hígado, vesícula biliar y páncreas. B. La vejiga urinaria deriva de la cloaca y en esta fase de desarrollo se comunica con el alantoides. Otro resultado importante del crecimiento cefalocaudal y del plegamiento lateral es la incorporación parcial del alantoides al cuerpo del embrión, en el que forma la cloaca (Fig. 6-19 A). La región distal del alantoides permanece en el pedículo de fijación. Para la quinta semana, el conducto del saco vitelino, el ERRNVPHGLFRVRUJ 151 ERRNVPHGLFRVRUJ alantoides y los vasos umbilicales quedan limitados a la región umbilical (Fig. 619). La función del saco vitelino es incierta. Pudiera actuar como órgano de la nutrición durante las fases más tempranas del desarrollo, antes de la formación de los vasos sanguíneos. También aporta algunas de las primeras células de la sangre, no obstante esta función es fugaz. Una de sus funciones principales es albergar a las células germinales que residen en su pared posterior y más tarde migran hacia las gónadas para formar a los precursores de óvulos y espermatozoides (Cap. 16). De este modo, la capa germinal endodérmica genera al inicio el revestimiento epitelial del intestino primitivo y las porciones intraembrionarias del alantoides y del conducto vitelino (Fig. 6-19 A). Al proseguir el desarrollo el endodermo da origen a las estructuras siguientes: Cubierta epitelial del aparato respiratorio Parénquima de las glándulas tiroides y paratiroides, hígado y páncreas (v. los Caps. 15 y 17) Estroma reticular de las amígdalas y el timo Revestimiento epitelial de la vejiga urinaria y la uretra (v. el Cap. 16) Revestimiento epitelial de la cavidad timpánica y el conducto auditivo (v. el Cap. 19) PATRONES DE FORMACIÓN DEL EJE ANTEROPOSTERIOR: REGULACIÓN POR LOS GENES DE HOMOSECUENCIA Los genes de homosecuencia (o genes homeóticos) se conocen por su homeodominio, un motivo de unión al ADN, la caja homeótica. Codifican factores de transcripción que activan cascadas genéticas reguladoras de fenómenos como la segmentación y la formación del eje. Muchos genes de homeosecuencia están reunidos en cúmulos homeóticos, no obstante otros genes también contienen el homeodominio. Un grupo importante de genes que especifica el eje cráneo-caudal en la Drosophila es el complejo de genes de homosecuencia Hom-C. Estos genes, que contienen genes de homeosecuencia de las clases Antennapedia y Bithorax, están organizados en un solo cromosoma como unidad funcional. Así, los genes que determinan estructuras más craneales se distribuyen en el extremo 3ʹ del ADN y se expresan en primer lugar, mientras que los genes que controlan el desarrollo caudal se expresan en forma secuencial y se localizan en mayor cercanía al extremo 5ʹ (Fig. 6-20). Estos genes muestran conservación genética en el humano, que cuenta con cuatro copias –HOXA, HOXB, HOXC y HOXD– que se disponen y expresan como los de la Drosophila. De este modo, cada cúmulo se ubica en un cromosoma independiente, y los genes de cada grupo se numeran del 1 al 13 ERRNVPHGLFRVRUJ 152 ERRNVPHGLFRVRUJ (Fig. 6-20). Los genes que tienen el mismo número pero pertenecen a cúmulos distintos forman un grupo parálogo, como HOXA4, HOXB4, HOXC4 y HOXD4. El patrón de expresión de estos genes, junto con la evidencia de experimentos de tipo knock-out, en los que se crean ratones que carecen de uno o más de estos genes, respalda la hipótesis de que participan en la definición de patrones cráneo-caudal de los derivados de las tres capas germinales. Por ejemplo, en los somitas y las vértebras existe un patrón de expresión superpuesto del código HOX, en que los genes localizados en mayor cercanía al extremo 3’ en cada cúmulo se expresan en los segmentos más craneales y regulan su desarrollo (Fig. 6-20). ERRNVPHGLFRVRUJ 153 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-20 Dibujo que muestra la disposición de los genes de homeosecuencia de las clases Antennapedia (ANT-C) y Bithorax (BX-C) en la Drosophila, junto con los genes homólogos conservados de las mismas clases en el humano. A lo largo de la evolución esos genes se han duplicado, de tal modo que los humanos cuentan con cuatro copias dispuestas en cuatro cromosomas distintos. La homología entre los genes de la Drosophila y los propios de cada cúmulo de genes humanos se indica utilizando colores. Los genes que tienen el mismo número, pero se ubican en distintos cromosomas, constituyen un grupo parálogo. La expresión de los genes sigue una dirección cráneo-caudal, desde el extremo 3ʹ (que se expresa antes) hasta el extremo 5ʹ (que se expresa más tarde), como se indica en los diagramas de los embriones de mosca y ratón. El ácido retinoico (AR) modula la expresión de estos genes, siendo los ubicados en el extremo 3ʹ más susceptibles al compuesto. ASPECTO EXTERNO DURANTE EL SEGUNDO MES Al final de la cuarta semana, cuando el embrión tiene alrededor de 28 somitas, las principales características externas son los somitas y los arcos faríngeos (Fig. 6-21). Por ello, la edad del embrión suele expresarse en función de los somitas (Cuadro 6-2, p. 82). Puesto que el conteo de los somitas se hace más difícil durante el segundo mes del desarrollo, la edad se relaciona entonces con la longitud cefalocaudal (LCC) y se expresa en milímetros (Cuadro 6-3). La LCC corresponde a la medida entre el vértex del cráneo y el punto medio entre los ápices de las nalgas. FIGURA 6-21 A. Vista lateral de un embrión humano de 28 somitas. Las características externas principales son los arcos faríngeos y los somitas. Obsérvense las protuberancias pericárdica y del hígado. B. Mismo embrión fotografiado desde otro ángulo, para mostrar el tamaño del saco vitelino. Durante el segundo mes el aspecto exterior del embrión se modifica por el incrmento del tamaño de su cabeza y la formación de extremidades, cara, oídos, nariz y ojos. Al inicio de la quinta semana aparecen las yemas en forma de paleta de las extremidades superiores e inferiores (Fig. 6-22). Las primeras se localizan en posición dorsal a la protuberancia pericárdica, desde el nivel del cuarto somita cervical hasta los primeros somitas torácicos, lo que explica que ERRNVPHGLFRVRUJ 154 ERRNVPHGLFRVRUJ sean inervadas por el plexo braquial. Las yemas de las extremidades inferiores aparecen poco después, justo por debajo del punto de anclaje del cordón umbilical, a la altura de los somitas lumbares y sacros superiores. Al continuar el crecimiento, los extremos distales de las yemas se aplanan y una constricción perimetral las separa del segmento proximal de configuración más cilíndrica (Fig. 6-23). Pronto aparecen en la región distal de las yemas cuatro surcos radiales que separan cinco zonas un poco más voluminosas, lo que anuncia la formación de los dedos (Fig. 6-23). Cuadro 6-3 Longitud cefalocaudal correlacionada con la edad aproximada en semanas Longitud cefalocaudal (mm) Edad aproximada (semanas) 5–8 5 10–14 6 17–22 7 28–30 8 Esos surcos, conocidos como radios, aparecen en primer lugar en la región de la mano y poco después en los pies, ya que las extremidades superiores tienen un desarrollo un poco más avanzado que las inferiores. Mientras se forman los dedos de las manos y los pies (Fig. 6-24), una segunda constricción divide la región proximal de las yemas en dos segmentos y pueden reconocerse así las tres partes que caracterizan a las extremidades del adulto (Fig. 6-25). ERRNVPHGLFRVRUJ 155 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-22 Embrión humano (longitud cefalocaudal: 9.8 mm; quinta semana) (29.9X). Las extremidades anteriores tienen forma de paleta. ERRNVPHGLFRVRUJ 156 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-23 Embrión humano (longitud cefalocaudal, 13 mm; sexta semana) en que se aprecia el saco vitelino dentro de la cavidad coriónica. ERRNVPHGLFRVRUJ 157 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-24 Embrión humano (longitud cefalocaudal: 21 mm; séptima semana) (4X). Se abrió el saco coriónico para mostrar al embrión dentro de su saco amniótico. Se aprecian con claridad el saco vitelino, el cordón umbilical y los vasos en la placa coriónica de la placenta. Obsérvese el tamaño de la cabeza en comparación con el del resto del cuerpo. ERRNVPHGLFRVRUJ 158 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-25 Embrión humano (longitud cefalocaudal: 25 mm; séptima a octava semanas). Se abrieron el corion y el amnios. Obsérvese el tamaño de la cabeza, el ojo, el pabellón auricular, los dedos de los pies bien formados, el abultamiento del cordón umbilical generado por las asas intestinales, y el saco vitelino dentro de la cavidad coriónica. Correlaciones clínicas Malformaciones congénitas Casi todos los órganos y sistemas principales se forman entre la tercera y la octava semanas. Esta etapa, crítica para un desarrollo normal, se denomina por ende periodo de organogénesis o embriogénesis. Poblaciones de células troncales están estableciendo los primordios de cada órgano, y estas interacciones son sensibles a factores genéticos y ambientales. Es así que en el periodo comprendido entre la tercera y la octava semanas se originan muchos defectos congénitos estructurales macroscópicos. Por desgracia la madre pudiera no reconocer que está embarazada durante este periodo crítico, en particular durante la tercera y la cuarta semanas, en que existe aún más vulnerabilidad. En consecuencia, pudiera no evitar factores nocivos, como el humo del tabaco y el alcohol. El conocimiento relativo a los eventos principales de la organogénesis es relevante para identificar el momento en que se indujo un defecto específico y, al mismo tiempo, identificar las causas posibles de la malformación (v. el Cap. 9). ERRNVPHGLFRVRUJ 159 ERRNVPHGLFRVRUJ RESUMEN El periodo embrionario, que se verifica de la tercera a la octava semanas del desarrollo, es aquél en que cada una de las tres capas germinales, ectodermo, mesodermo y endodermo, dan origen a sus propios tejidos y sistemas orgánicos. Como resultado de la formación de los órganos se establecen las características principales del cuerpo (Cuadro 6-4, p. 94). La capa germinal ectodérmica genera los órganos y las estructuras que mantienen el contacto con el mundo exterior: Sistema nervioso central Sistema nervioso periférico Epitelio sensorial de los oídos, la nariz y los ojos Piel, incluidos el cabello y las uñas Glándulas hipófisis, mamarias y sudoríparas, y esmalte dental La inducción de la placa neural es regulada por la inactivación del factor de crecimiento BMP4. En la región craneal la inactivación depende de NOG, CHRD y folistatina, secretadas en el nodo, la notocorda y el mesodermo precordal. La inactivación de BMP4 en las regiones del rombencéfalo o encéfalo posterior y la médula espinal está a cargo de WNT3a y FGF. De no existir inactivación, la BMP4 hace que el ectodermo se transforme en epidermis y el mesodermo se ventralice para formar el mesodermo intermedio y de la placa lateral. ERRNVPHGLFRVRUJ 160 ERRNVPHGLFRVRUJ Componentes importantes de la placa germinal mesodérmica son el mesodermo paraxial, el intermedio y el de la placa lateral. El mesodermo paraxial forma los somitómeros, que dan origen al mesénquima de la cabeza y se organizan en somitas en los segmentos occipitales y caudales. Los somitas dan origen al miotoma (tejido muscular), el esclerotoma (cartílago y hueso) y el dermatoma (dermis), todos ellos tejidos de sostén del cuerpo. Las señales para la diferenciación de los somitas derivan de las estructuras circundantes, entre ellas notocorda, tubo neural y epidermis. La notocorda y la placa basal del tubo neural secretan SHH, que induce al esclerotoma. Se diferencian dos regiones que dan origen a los músculos. Una de ellas es inducida en la región dorsomedial del somita por las proteínas WNT secretadas por la porción dorsal del tubo neural. La otra es inducida en la región ventrolateral del somita por una combinación de BMP4 y FGF, secretados por ERRNVPHGLFRVRUJ 161 ERRNVPHGLFRVRUJ el mesodermo de la placa lateral, y por las proteínas WNT, secretadas por el ectodermo suprayacente. La mitad dorsal del somita se convierte en la dermis gracias a la acción de NT-3, que secreta el tubo neural dorsal (Fig. 6.12). El mesodermo también da origen al sistema vascular (esto es, corazón, arterias, venas, vasos linfáticos, y todas las células de la sangre y linfáticas). Además, constituye el sistema urogenital: riñones, gónadas y sus conductos (mas no a la vejiga). Por último el bazo y la corteza de las glándulas suprarrenales son derivados del mesodermo. La capa germinal endodérmica provee el revestimiento epitelial del tubo gastrointestinal, el aparato respiratorio y la vejiga urinaria. También constituye el parénquima de las glándulas tiroides y paratiroides, el hígado y el páncreas. Por último, la capa germinal endodérmica da origen a la cubierta epitelial de la cavidad timpánica y el conducto auditivo. La determinación de patrones cráneo-caudales del eje embrionario está bajo el control de los genes de homeosecuencia. Estos genes, que muestran conservación genética desde la Drosophila, están dispuestos en cuatro cúmulos –HOXA, HOXB, HOXC y HOXD– ubicados en cuatro cromosomas diferentes. Los genes cercanos al extremo 3ʹ del cromosoma controlan el desarrollo de las estructuras más craneales; los genes cercanos al extremo 5ʹ regulan la diferenciación de las estructuras más caudales. Juntos, regulan la determinación de patrones en el rombencéfalo y el eje embrionario (Fig. 6-20). Como consecuencia de la formación de los sistemas orgánicos y del rápido crecimiento del sistema nervioso central, el disco embrionario, en un inicio plano, comienza a elongarse y a desarrollar sus regiones cefálica y caudal (pliegues), que obligan al embrión a curvarse hasta adoptar la posición fetal. Se forman también los dos pliegues de la pared lateral del cuerpo, que crecen en dirección ventral y cierran la pared anterior del cuerpo. Este crecimiento y plegamiento tiran del amnios en dirección ventral, de modo que el embrión queda alojado dentro de la cavidad amniótica (Fig. 6-17). La comunicación con el saco vitelino y la placenta se conserva a través del conducto vitelino y del cordón umbilical, respectivamente. Problemas a resolver 1. Describa el proceso de neurulación e incluya las definiciones de pliegues neurales, tubo neural y cierre del tubo neural. ¿Dónde inicia el cierre del tubo neural y cómo avanza? ¿En qué semana de la gestación se completa el proceso? ¿Qué sucede si el tubo neural no cierra en su región craneal? ¿Y en la caudal? ¿Qué son los defectos del tubo neural y cómo puede evitarse la mayor parte de ellos? 2. ¿Cuál es el origen embrionario de las células de la cresta neural? ¿Derivan del ectodermo, del mesodermo o del endodermo? ¿A la formación de qué estructuras contribuyen? ¿Qué proteína es la responsable principal de su ERRNVPHGLFRVRUJ 162 ERRNVPHGLFRVRUJ 3. 4. 5. 6. inducción? ¿A partir de qué capa germinal se forman los somitas? ¿Cómo están organizados y qué tejidos forman? ¿Cuáles son los dos mecanismos por los que se generan los vasos sanguíneos? ¿Qué factor de crecimiento desempeña un papel decisivo en la fase temprana de formación de las células hemáticas y los vasos sanguíneos? ¿Qué tipo de tumor deriva de la proliferación anómala de los capilares sanguíneos? ¿Cuáles son las subdivisiones principales del tubo intestinal y qué capa germinal les da origen? ¿Qué estructura forma una conexión entre el intestino medio y el saco vitelino? ¿Qué membranas cierran el tubo intestinal en la región craneal y la caudal? ¿Por qué es el periodo comprendido entre la tercera y la octava semanas de la embriogénesis tan importante para el desarrollo normal y por qué hay en él susceptibilidad a la inducción de defectos estructurales? ERRNVPHGLFRVRUJ 163 ERRNVPHGLFRVRUJ UN TUBO SOBRE OTRO Durante la tercera y la cuarta semanas, la capa superior (ectodermo) del disco embrionario trilaminar forma la placa neural, que se pliega hacia arriba para constituir un tubo y dar origen al encéfalo y la médula espinal por medio del proceso de neurulación (v. el Cap. 6, p. 72). Casi de manera simultánea, la capa ventral (endodermo) se pliega hacia abajo para formar el tubo intestinal, de modo tal que el embrión queda constituido por un tubo ubicado sobre otro: el tubo neural en la región dorsal y el tubo intestinal en la ventral (Fig. 7-1). La capa intermedia (mesodermo) mantiene unidos a ambos tubos y su componente ubicado en la placa lateral se divide a su vez en dos capas: la visceral (esplácnica) y la parietal (somática). La capa visceral se enrolla en dirección ventral y se mantiene en contacto estrecho con el tubo intestinal; la capa parietal, junto con el ectodermo suprayacente, da origen a los pliegues de la pared lateral del cuerpo (uno a cada lado del embrión) que avanzan en sentido ventral para encontrarse en la línea media y cerrar la pared ventral del cuerpo (Fig. 71). El espacio que existe entre las capas visceral y parietal del mesodermo de la placa lateral corresponde a la cavidad corporal primitiva (también conocido como celoma intraembrionario), misma que en esta fase temprana es continua debido a que aún no se subdivide en regiones pericárdica, pleural y abdominopélvica. ERRNVPHGLFRVRUJ 164 ERRNVPHGLFRVRUJ Figura 7-1 Cortes transversales de embriones en distintas fases del cierre del tubo intestinal y de la pared ventral del cuerpo. A. Hacia los 19 días pueden observarse hendiduras intercelulares en el mesodermo de la placa lateral. B. A los 20 días la placa lateral se divide en las capas mesodérmicas parietal y visceral, que revisten la cavidad corporal primitiva (cavidad intraembrionaria). C. A los 21 días la cavidad corporal primitiva (cavidad intraembrionaria) sigue estando abierta hacia la cavidad extraembrionaria. D. A los 24 días los pliegues de la pared lateral del cuerpo, constituidos por la capa parietal del mesodermo de la placa lateral y el ectodermo suprayacente, se aproximan una a la otra a la altura de la línea media. E. Al final de la cuarta semana las capas del mesodermo visceral establecen continuidad con las capas parietales para formar una membrana de dos hojas, el mesenterio dorsal. El mesenterio dorsal se extiende desde el límite caudal del intestino anterior hasta el punto en que termina el intestino posterior. FORMACIÓN DE LA CAVIDAD CORPORAL Al final de la tercera semana el mesodermo intraembrionario se diferencia en mesodermo paraxial, que forma los somitómeros y los somitas que desempeñan un papel importante en la formación del cráneo y las vértebras; en mesodermo intermedio que contribuye al desarrollo del sistema urogenital, y en mesodermo de la placa lateral que participa en la generación de la cavidad corporal (Fig. 7-1). Poco después de constituirse como una capa mesodérmica sólida, aparecen en el mesodermo de la placa lateral hendiduras que coalescen para dividir en dos la capa sólida (Fig. 7-1 B): (1) la capa parietal (somática) adyacente al ectodermo superficial y que se continúa con la capa del mesodermo parietal extraembrionario situada sobre el amnios. En conjunto, la capa parietal ERRNVPHGLFRVRUJ 165 ERRNVPHGLFRVRUJ (somática) del mesodermo de la placa lateral y el ectodermo suprayacente se denominan somatopleura; (2) la capa visceral (esplácnica) adyacente al endodermo que forma el tubo intestinal, y que está en continuidad con la capa visceral del mesodermo extraembrionario que reviste el saco vitelino (Fig. 7-1 B). A la capa visceral (esplácnica) del mesodermo de la placa lateral y al endodermo subyacente se les denomina en conjunto esplacnopleura. El espacio creado entre las dos capas del mesodermo de la placa lateral corresponde a la cavidad corporal primitiva (celoma intraembrionario). Durante la cuarta semana los lados del embrión empiezan a crecer en dirección ventral para dar origen a dos pliegues laterales de la pared corporal (Fig. 7-1 B y C). Estos pliegues están integrados por la capa parietal del mesodermo de la placa lateral, el ectodermo suprayacente y células provenientes de los somitas adyacentes, que migran hacia el interior de la capa mesodérmica, más allá de la frontera somítica lateral (v. el Cap. 11, p. 160). Al tiempo que estos pliegues avanzan, la capa endodérmica también se pliega en dirección ventral y se cierra para dar origen al tubo intestinal (Fig. 7-1 D y E). Al final de la cuarta semana los pliegues de la pared lateral del cuerpo se alcanzan en la línea media y se fusionan, con lo que cierran la pared ventral del cuerpo (Fig. 7-1 C-E). Este cierre se ve facilitado por el crecimiento de las regiones (pliegues) craneal y caudal, que hacen que el embrión se flexione para adoptar la posición fetal (Fig. 7-2). El cierre de la pared ventral del cuerpo es completa, salvo en la región en que se ubica el pedículo de fijación (futuro cordón umbilical). De modo similar, el cierre del tubo intestinal es completo, excepto por una conexión existente entre la región del intestino medio y el saco vitelino, denominada conducto (del saco) vitelino (Fig. 7-2 D). Este conducto se incorpora al cordón umbilical, se vuelve muy estrecho (Fig. 8-16, p. 119) y degenera junto con el saco vitelino entre el segundo y el tercer mes de gestación (obsérvese que, durante el proceso de desarrollo de la cavidad corporal y el tubo intestinal, las capas parietal y visceral del mesodermo de la placa lateral se mantienen en continuidad en el punto de unión del tubo intestinal y la pared dorsal del cuerpo [Figura 7-1 D, E]). MEMBRANAS SEROSAS Algunas células de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral que cubre la pared corporal de la cavidad embrionaria primitiva adquieren características mesoteliales y dan origen a la hoja parietal de las membranas serosas que recubren las paredes de las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica. De manera similar, algunas células de la capa visceral del mesodermo de la placa lateral constituyen la hoja visceral de las membranas serosas para cubrir los órganos abdominales, los pulmones y el corazón (Fig. 7-1 E). Las hojas visceral y parietal se fusionan para formar el mesenterio dorsal (Fig. 7-1 E), el cual fija a la pared posterior del cuerpo el tubo intestinal, que queda suspendido dentro de la cavidad peritoneal. El mesenterio dorsal se extiende sin interrupción desde el límite caudal del intestino anterior hasta el extremo terminal del intestino ERRNVPHGLFRVRUJ 166 ERRNVPHGLFRVRUJ posterior. El mesenterio ventral sólo se extiende desde la parte caudal del intestino anterior hasta la porción proximal del duodeno, y se crea por el adelgazamiento del mesodermo del tabique transverso, un bloque del mesodermo que constituye el tejido conectivo en el hígado y genera una estructura de sostén para la formación del diafragma (Figs. 7-2 D y 7.5). Estos mesenterios están formados por una doble capa de peritoneo, que son una vía para el paso de los vasos sanguíneos, los nervios y los linfáticos hacia los órganos. FIGURA 7-2 Cortes sagitales medios de embriones en distintas fases del desarrollo, que muestran el plegamiento cefalocaudal y sus efectos sobre la posición del corazón, el tabique transverso, el saco vitelino y el amnios. Obsérvese que al avanzar el plegamiento, la conexión entre el tubo intestinal y el saco vitelino se estrecha hasta convertirse en una vía angosta, el conducto (del saco) vitelino, entre el intestino medio y el saco vitelino (D). De manera simultánea, el amnios es atraído en dirección ventral hasta que la cavidad amniótica casi circunda al embrión. A. 17 días. B. 22 días. C. 24 días. D. 28 días. Flechas, pliegues craneal y caudal. Correlaciones clínicas Defectos de la pared ventral del cuerpo ERRNVPHGLFRVRUJ 167 ERRNVPHGLFRVRUJ Los defectos de la pared ventral del cuerpo se presentan en el tórax, el abdomen y la pelvis, y afectan al corazón (ectopia cordis), las vísceras abdominales (gastrosquisis), los órganos urogenitales (extrofia vesical o cloacal) o todos ellos, lo que depende de la localización y la extensión de la anomalía. Las malformaciones se deben a una falla del cierre de la pared ventral del cuerpo, que quizá implique en mayor medida a los pliegues de la pared lateral del cuerpo que a los craneales y caudales. De este modo, uno o ambos pliegues de la pared lateral no avanzan en dirección ventral o enfrentan anomalías durante el proceso de fusión, una vez que se encuentran en la línea media. El onfalocele también corresponde a un defecto de la pared ventral del tronco; no obstante, su causa básica no es la inhibición del cierre de la pared corporal. En vez de esto, la anomalía se desarrolla cuando una porción del tubo intestinal no regresa a la cavidad abdominal tras su herniación normal hacia el cordón umbilical (p. 249). La ectopia cordis ocurre cuando los pliegues de la pared lateral del cuerpo no cierran la línea media en la región torácica, lo que determina que el corazón quede fuera de la cavidad corporal (Fig. 7-3 A). En ocasiones el defecto del cierre inicia en el extremo caudal del esternón y se extiende hasta la región superior del abdomen, lo que genera un espectro de anomalías denominado pentalogía de Cantrell. Entre estas anomalías figuran la ectopia cordis, los defectos de la región anterior del diafragma, la ausencia de pericardio, así como los defectos esternales y de la pared abdominal, entre ellos onfalocele y gastrosquisis. (Nota: los onfaloceles que puede formar parte de la pentalogía de Cantrell son secundarios al defecto del cierre de la pared corporal, no de origen primario. El defecto del cierre reduce el tamaño de la cavidad abdominal e impide el retorno de las asas intestinales desde el cordón umbilical [p. 249].) ERRNVPHGLFRVRUJ 168 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 7-3 Ejemplos de defectos de la pared ventral del cuerpo por falta de cierre de la pared. A. Ectopia cordis. El corazón se ubica fuera del tórax y la pared torácica presenta una hendidura. B. Gastrosquisis. Los intestinos se hernian por la pared abdominal a la derecha del ombligo, la ubicación más frecuente de la anomalía. C. Extrofia vesical. Se debe a la falla del cierre en la región pélvica. En los varones suele coexistir la falta de fusión del dorso del pene, defecto denominado epispadias. D. Extrofia cloacal. Defecto más amplio en que no hay cierre de la mayor parte de la región pélvica, lo que deja expuestos a la vejiga, parte del recto y el conducto anal. La gastrosquisis se produce cuando falla el cierre de la pared corporal en la región abdominal (Fig. 7-3 B). Como consecuencia, las asas intestinales se hernian hacia el interior de la cavidad amniótica por el defecto, que suele ubicarse a la derecha del cordón umbilical. La incidencia de la gastrosquisis ERRNVPHGLFRVRUJ 169 ERRNVPHGLFRVRUJ va en aumento (3.5/10 000) y alcanza la mayor frecuencia en recién nacidos de mujeres jóvenes caucásicas delgadas menores de 20 años de edad. La malformación puede detectarse mediante ultrasonido y por la elevación de las concentraciones de α-fetoproteína (AFP) en el suero materno y el líquido amniótico. La malformación no está vinculada con anomalías cromosómicas; sin embargo, puede estar asociada a otros defectos congénitos en el 15% de los casos, entre ellos los cardiacos en un 5%. Las asas intestinales afectadas pueden dañarse por la exposición al líquido amniótico, que genera un efecto corrosivo, o por enrollarse una sobre otra (vólvulo), lo que compromete su irrigación sanguínea. La extrofia vesical y la cloacal se deben a un cierre anómalo de la pared del tronco en la región pélvica. La extrofia vesical representa un cierre anómalo menos grave en esta región, y sólo la vejiga queda expuesta (Fig. 7-3 C; en los varones el pene puede afectarse y presentarse en forma de epispadias [falta de fusión del dorso del pene; v. el Cap. 16, p. 266]). La extrofia cloacal es un defecto más grave del cierre de la pared corporal en la pelvis, de manera que quedan expuestos tanto la vejiga como el recto, que derivan de la cloaca (v. el Cap. 16, p. 266) (Fig. 7-3 D). El onfalocele es otro defecto de la pared ventral del cuerpo (Fig. 7-4), pero no deriva de una pared corporal o cierre de la cavidad. En vez de ello, se origina cuando ciertas porciones del tubo intestinal (el intestino medio), que de ordinario se hernian hacia el cordón umbilical entre las semanas 6 y 10 (herniación umbilical fisiológica), no regresan a la cavidad abdominal (v. el Cap. 15, p. 249). De manera subsecuente, asas intestinales y otras vísceras, entre ellas el hígado, pueden herniarse por el defecto. Puesto que el cordón umbilical está cubierto por una reflexión del amnios, el defecto también está cubierto por esta capa epitelial (en contraste, las asas intestinales en la gastrosquisis no están cubiertas por el amnios debido a que sufren una herniación directa hacia la cavidad amniótica tras salir por el defecto de la pared abdominal). El onfalocele, que se observa en 2.5/10 000 nacimientos, se relaciona con tasas elevadas de mortalidad y malformaciones graves, entre ellas anomalías cardiacas y del tubo neural. Por otra parte, en 15% de los casos existen anomalías cromosómicas. Al igual que la gastrosquisis, los onfaloceles se acompañan de concentraciones altas de α-fetoproteína. ERRNVPHGLFRVRUJ 170 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 7-4 Ejemplos de onfalocele, anomalía que se desarrolla cuando las asas de intestino, que de ordinario se hernian hacia el cordón umbilical entre la sexta y la décima semanas de gestación (herniación umbilical fisiológica], no reingresan a la cavidad abdominal. A. Dibujo que muestra las asas del intestino herniadas en el cordón umbilical, que no retornaron a la cavidad abdominal. El intestino está cubierto por amnios debido a que esta membrana por lo regular se refleja sobre el cordón umbilical. B. Feto con onfalocele. Este defecto se relaciona con otras malformaciones mayores y anomalías cromosómicas. DIAFRAGMA Y CAVIDAD TORÁCICA El tabique transverso es una placa gruesa de tejido mesodérmico que ocupa el espacio situado entre la cavidad torácica y el pedículo del saco vitelino (Fig. 7-5 A, B). El tabique deriva del mesodermo visceral (esplácnico) que rodea al corazón y adopta su posición entre las cavidades torácica y abdominal primitivas cuando el extremo craneal del embrión crece y se flexiona para adoptar la posición fetal (Fig. 7-2 B-D). Este tabique no separa por completo las cavidades torácica y abdominal, sino que deja aberturas amplias, los conductos pericardioperitoneales, a ambos lados del intestino anterior (Fig. 7-5 B). ERRNVPHGLFRVRUJ 171 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 7-5 A. Dibujo que muestra el aspecto ventral de un embrión de 24 días de gestación. El tubo intestinal se está cerrando y pueden observarse los portales del intestino anterior y posterior; el corazón se ubica en la cavidad pleuropericárdica primitiva, separada en parte de la cavidad abdominal por el tabique transverso. B. Segmento de un embrión de alrededor de 5 semanas, al que se retiraron ciertas estructuras de la pared corporal y el septo transverso para dejar a la vista los conductos pericardioperitoneales. Obsérvese el tamaño y el grosor del tabique transverso y los cordones hepáticos que penetran en el tabique. C. Crecimiento de las yemas pulmonares por los conductos pericardioperitoneales. Obsérvense los pliegues pleuropericárdicos. ERRNVPHGLFRVRUJ 172 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 7-6 A. Transformación de los conductos pericardioperitoneales en cavidades pleurales y formación de las membranas pleuropericárdicas. Obsérvense los pliegues pleuropericárdicos, que alojan la vena cardinal común y el nervio frénico. El mesénquima de la pared corporal da origen a las membranas pleuropericárdicas y a la pared definitiva del cuerpo. B. Tórax tras la fusión de los pliegues pleuropericárdicos entre sí y con la raíz de los pulmones. Obsérvese la posición del nervio frénico, ahora en el pericardio fibroso. La vena cardinal común derecha se transformó en la vena cava superior. Cuando las yemas pulmonares comienzan a crecer, se expanden en sentido caudolateral por los conductos pericardioperitoneales (Fig. 7-5 C). Como consecuencia del crecimiento rápido de los pulmones, el diámetro de dichos conductos se vuelve insuficiente y los pulmones comienzan a expandirse hacia el mesénquima de la pared corporal en dirección dorsal, lateral y ventral (Fig. 75 C). La expansión ventral y lateral ocurre por detrás de los pliegues pleuropericárdicos. Al inicio estos pliegues se aprecian como pequeñas crestas que se proyectan hacia el interior de una cavidad torácica primitiva sin divisiones (Fig. 7-5 C). Con la expansión de los pulmones, el mesodermo de la pared corporal produce dos componentes (Fig. 7-6): (1) la pared definitiva del tórax y (2) las membranas pleuropericárdicas, que son extensiones de los pliegues pleuropericárdicos que albergan a las venas cardinales comunes y los nervios frénicos. De manera subsecuente, el descenso del corazón y los cambios de posición del seno venoso desplazan a las venas cardinales comunes hacia la línea media y las membranas pleuropericárdicas son arrastradas de un modo que recuerda a lo que ocurre con el mesenterio (Fig. 7-6 A). Por último, se fusionan una con otra y con la raíz de los pulmones, con lo que la cavidad torácica queda dividida en la cavidad pericárdica definitiva y las dos cavidades pleurales (Fig. 7-6 B). Las membranas pleuropericárdicas dan origen al pericardio fibroso del adulto. FORMACIÓN DEL DIAFRAGMA Si bien las cavidades pleurales están separadas de la cavidad pericárdica, se ERRNVPHGLFRVRUJ 173 ERRNVPHGLFRVRUJ mantienen comunicadas con la cavidad abdominal (peritoneal) por medio de los conductos pericardioperitoneales (Fig. 7-5 B). Al avanzar el desarrollo, la abertura entre las futuras cavidades pleural y la peritoneal queda cerrada de manera parcial por estructuras con configuración de media luna, los pliegues pleuroperitoneales, que se proyectan al interior del extremo caudal de los canales pericardioperitoneales (Fig. 7-7 A). Para la séptima semana, los pliegues se adelgaan para dar origen a las membranas pleuroperitoneales, que crecen en dirección medial para fusionarse con el mesenterio del esófago, que forma los pilares del diafragma en torno a la aorta (Fig. 7-7 A, B). Las membranas pleuroperitoneales siguen creciendo hasta fusionarse una con otra y cubrir por completo el tabique transverso (Fig. 7-7 B, C). La región central de estas membranas fusionadas da origen al tendón central del diafragma, en tanto su periferia constituye el tejido conectivo que funge como andamiaje y guía para los mioblastos en migración (Fig. 7-7 C). Estas células musculares se originan a partir de los segmentos cervicales tres a cinco (C3-C5) para generar a la musculatura del diafragma. La inervación del diafragma depende de los nervios frénicos, que derivan de las ramas primarias ventrales de los nervios espinales, que conducen fibras motoras y sensitivas y también se originan de C3 a C5. La razón por la que las células musculares y las fibras nerviosas de los segmentos cervicales pueblan e inervan el diafragma es que la región cervical es el sitio de origen del desarrollo diafragmático en la cuarta semana. Más adelante, en la sexta semana, el crecimiento diferencial, por el que la parte dorsal del embrión (cerebro y columna vertebral) incrementa su tamaño en mayor medida que su porción ventral, hace que el diafragma se desplace en sentido ventral y caudal hasta alcanzar su ubicación final, situación que explica el gran trayecto que deben recorrer los nervios frénicos hasta llegar a su destino. FIGURA 7-7 Desarrollo del diafragma. A. Los pliegues pleuroperitoneales aparecen al inicio de la quinta semana. B. Al llegar la séptima semana, las membranas pleuroperitoneales crecen sobre el tabique transverso, se fusionan con el mesenterio del esófago y siguen extendiéndose una en dirección de la otra. C. Corte transversal en el cuarto mes del desarrollo. Las membranas pleuroperitoneales se han fusionado y formaron el tendón central del diafragma. En la periferia proveen el tejido conectivo de ERRNVPHGLFRVRUJ 174 ERRNVPHGLFRVRUJ sostén para las células musculares que migran provenientes de los segmentos cervicales tres a cinco (C3 a C5). Correlaciones clínicas Hernias diafragmáticas La hernia diafragmática congénita, una de las malformaciones más frecuentes en el recién nacido (1/2 000), puede deberse a la falta de longitud del intestino anterior, que mantiene al estómago en la región torácica. Al inicio, el tubo intestinal se mantiene estrechamente unido a la pared corporal dorsal (Fig. 7-1 D), pero el adelgazamiento de su fijación mesodérmica en esta región permite la formación del mesenterio dorsal. Este mesenterio mantiene suspendido al tubo intestinal dentro de la cavidad corporal (Fig. 7-1 E) y le permite elongarse. De no formarse el mesenterio, el intestino permanece unido a la pared corporal y esto impide su crecimiento normal, lo que trae consigo la protrusión del estómago por el diafragma hacia la cavidad torácica. Un mecanismo más frecuente para la formación de las hernias diafragmáticas se ocasiona cuando las células musculares fallan en migrar hacia alguna de las membranas pleuroperitoneales, lo que da origen a una región debilitada, con la herniación subsecuente de los órganos abdominales hacia la cavidad torácica (Fig. 7-8). La causa principal de deficiencia muscular parece relacionarse con los fibroblastos de las membranas pleuroperitoneales, que no proveen un aparato de sostén o una guía apropiados para la migración de los mioblastos. Sea cual fuere el origen, los defectos más graves permiten que los órganos abdominales como el estómago, intestinos, hígado y el bazo, o todos en conjunto, entren a la cavidad torácica. Entre 85 y 90% de los defectos graves ocurre en el lado izquierdo como consecuencia de la incapacidad de las células musculares para invadir de manera apropiada esta región y poblarla (Fig. 7-8 A). La presencia de órganos abdominales en la cavidad torácica inhibe el crecimiento de los pulmones y causa hipoplasia de estos órganos, lo que a menudo tiene como consecuencia la muerte del recién nacido. En ciertos casos el tejido muscular no se desarrolla en otras regiones más pequeñas del diafragma, lo que determina la existencia de sitios adicionales para la formación de hernias. A menudo estas hernias más pequeñas se forman en la región paraesternal y un saco peritoneal pequeño con asas intestinales puede ingresar al tórax, entre las regiones esternal y costal del diafragma (Fig. 7-8 A). En ocasiones estas anomalías de menor dimensión pueden no identificarse sino hasta una fase posterior de la vida. Se piensa que otra variedad de hernia diafragmática de menor dimensión, la hernia esofágica, pudiera ser producto del acortamiento congénito del tubo intestinal en la región distal del esófago. Este defecto representa una forma ERRNVPHGLFRVRUJ 175 ERRNVPHGLFRVRUJ más leve de acortamiento intestinal que el antes mencionado. FIGURA 7-8 Hernia diafragmática congénita. A. Cara abdominal del diafragma, en que se aprecia un defecto amplio en la membrana pleuroperitoneal. B. Herniación de las asas intestinales y parte del estómago hacia la cavidad pleural izquierda. A menudo el corazón y el mediastino son desplazados hacia la derecha, y el pulmón izquierdo se comprime. C. Radiografía de un recién nacido con un defecto amplio en el lado izquierdo del diafragma. Las vísceras abdominales ingresaron al tórax por el defecto. En resumen, el diafragma deriva de las estructuras siguientes: Las dos membranas pleuroperitoneales forman el tendón central del diafragma y proveen un andamiaje de tejido conectivo para las células musculares que migran hacia el interior desde la periferia. Componentes musculares derivados de los somitas en los segmentos cervicales tres a cinco El mesenterio del esófago, del que se desarrollan los pilares del diafragma RESUMEN Al final de la tercera semana el tubo neural se está elevando y cerrando en la región dorsal, mientras el tubo intestinal se enrolla y cierra en la zona ventral para dar origen a “un tubo sobre otro”. El mesodermo mantiene unidos los tubos y el mesodermo de la placa lateral se divide para formar una capa visceral (esplácnica) asociada con el intestino y una capa parietal (somática), que junto con el ectodermo suprayacente da origen a los pliegues de la pared lateral del cuerpo. El espacio comprendido entre las capas visceral y parietal del mesodermo de la placa lateral corresponde a la cavidad corporal primitiva (Fig. 7-1). Cuando los pliegues de la pared lateral del cuerpo se desplazan en dirección ventral y se fusionan en la línea media, la cavidad corporal se cierra, ERRNVPHGLFRVRUJ 176 ERRNVPHGLFRVRUJ salvo en la región del pedículo de fijación (Figs. 7-1 y 7-2). En ese sitio el tubo intestinal se mantiene unido al saco vitelino por medio del conducto del saco (vitelino). Los pliegues de las paredes laterales del cuerpo también llevan el amnios consigo, de modo que éste circunda al embrión y se extiende sobre el pedículo de fijación, que se convierte en el cordón umbilical (Figs. 7-1 D y 7-2 D). La falla del cierre de la pared ventral del tronco da origen a defectos de la pared ventral del cuerpo, como ectopia cordis, gastrosquisis, y extrofia de la vejiga y la cloaca (Fig. 7-3). El mesodermo parietal dará origen a la hoja parietal de las membranas serosas que recubren el exterior (las paredes) de las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica. La capa visceral formará la hoja visceral de las membranas serosas, que revisten a los pulmones, el corazón y los órganos abdominales. Estas capas están en continuidad en la raíz de cada uno de los órganos en su cavidad respectiva (esta relación es similar al aspecto que se crea cuando se hunde un dedo [órgano] en un globo inflado: la parte del globo que rodea al dedo [órgano] corresponde a la capa visceral, en tanto el resto del globo sería la capa somática o parietal. El espacio intermedio [ocupado por el aire del globo] representa la “cavidad primitiva”. Las dos paredes del globo están en contacto en la base [raíz] del dedo). En la cavidad abdominal esas capas forman el peritoneo que rodea al intestino, que queda así suspendido de algunos puntos de la pared corporal por hojas serosas dobles llamadas mesenterios (Fig. 7-1 E). Los mesenterios permiten el paso de vasos, nervios y linfáticos hacia los órganos. Al inicio el tubo intestinal que se extiende desde el extremo caudal del intestino anterior y abarca todo el intestino posterior se mantiene suspendido de la pared dorsal del cuerpo por medio del mesenterio dorsal (Fig. 7-1 E). Sólo existe mesenterio ventral, que deriva del tabique transverso, en la región terminal del esófago, el estómago y la porción proximal del duodeno (v. el Cap. 15). El diafragma divide la cavidad corporal en cavidades torácica y peritoneal. Se desarrolla a partir de tres componentes: (1) las membranas pleuroperitoneales que constituyen el tendón central del diafragma y también su tejido conectivo periférico, que genera la estructura de sostén y guía para las células musculares que migran, (2) el mesenterio dorsal del esófago que constituye los pilares, y (3) los componentes musculares de los somitas de los niveles cervicales C3 a C5 (Fig. 7-7). Puesto que el desarrollo del diafragma inicia en un sitio ubicado frente a los segmentos cervicales C3 a C5 y las células musculares diafragmáticas se originan a partir de los somitas de estos segmentos, el nervio frénico, que inerva al diafragma, también surge a partir de estos segmentos de la médula espinal (C3, C4 y C5 son los que dan vida al diafragma). Las hernias diafragmáticas congénitas que implican un defecto de la membrana pleuroperitoneal en el lado izquierdo son frecuentes. La cavidad torácica es dividida por las membranas pleuropericárdicas en una cavidad pericárdica y dos cavidades pleurales para los pulmones (Fig. 76). ERRNVPHGLFRVRUJ 177 ERRNVPHGLFRVRUJ Problemas a resolver 1. Un recién nacido no puede respirar y muere poco después. La autopsia revela un defecto diafragmático amplio en el lado izquierdo, con el estómago y el intestino ubicados en el lado izquierdo del tórax. Ambos pulmones muestran hipoplasia intensa. ¿Cuál es la base embrionaria de este defecto? 2. Un niño nace con un defecto amplio a un lado del cordón umbilical. La mayor parte del intestino grueso y delgado protruyen por el defecto, y carece de cubierta amniótica. ¿Cuál es la base embrionaria de esta anomalía, y debe usted sospechar la presencia de otras malformaciones concomitantes? 3. Explique la razón por la cual el nervio frénico, por el que pasan las fibras motoras y sensitivas hasta el diafragma, se origina de los segmentos cervicales cuando la mayor parte de la estructura que inerva se ubica en el tórax. ¿A partir de qué segmentos cervicales se origina el nervio? ERRNVPHGLFRVRUJ 178 ERRNVPHGLFRVRUJ DESARROLLO DEL FETO El periodo desde el inicio de la novena semana hasta el nacimiento se conoce como periodo fetal. Se caracteriza por la maduración de los tejidos y los órganos, y el crecimiento rápido del cuerpo. La longitud del feto suele indicarse como longitud cefalocaudal (LCC; “altura sentado”) o como longitud vérticetalón (LVT), la medida desde el vértice del cráneo hasta el talón (“altura de pie”). Estas medidas, que se expresan en centímetros, se correlacionan con la edad del feto en semanas o meses (Cuadro 8-1). El crecimiento en longitud es en particular intenso durante el tercero, cuarto y quinto meses, en tanto el incremento de peso es más notorio durante los últimos dos meses de la gestación. En general, se considera que la gestación dura 280 días, esto es, 40 semanas a partir del día de inicio del último periodo menstrual normal (fecha de última regla, FUR) o, con más precisión, 266 días o 38 semanas después de la fecundación. Para el propósito de la discusión siguiente, la edad se calcula a partir del momento de la fecundación y se expresa en semanas o meses de calendario. Cuadro 8-1 Crecimiento en longitud y peso durante el periodo fetal Edad (semanas) 9–12 13–16 17–20 21–24 25–28 29–32 33–36 37–38 LCC (cm) 5–8 9–14 15–19 20–23 24–27 28–30 31–34 35–36 LCC, longitud cefalocaudal. ERRNVPHGLFRVRUJ 179 Peso (g) 10–45 60–200 250–450 500–820 900–1300 1400–2100 2200–2900 3000–3400 ERRNVPHGLFRVRUJ Cambios mensuales Uno de los cambios más llamativos que ocurre durante la vida fetal es la disminución relativa de la velocidad del crecimiento de la cabeza en comparación con el resto del cuerpo. Al inicio del tercer mes, alrededor de la mitad de la LCC corresponde a la cabeza (Figs. 8-1 y 8-2). Al inicio del quinto mes el tamaño de la cabeza corresponde a cerca de una tercera parte de la LVT, y al momento del nacimiento se aproxima a una cuarta parte de la LVT (Fig. 82). Así, con el paso del tiempo el crecimiento del cuerpo se acelera pero el de la cabeza se enlentece. Durante el tercer mes (semanas 9 a 12) la cara adquiere un aspecto más humano (Figs. 8-3 y 8-4). Los ojos, que al inicio se orientan en dirección lateral, se desplazan hacia la región ventral de la cara, y los pabellones auriculares comienzan a acercarse a su posición definitiva a ambos lados de la cabeza (Fig. 8-3). Las extremidades alcanzan su longitud proporcional respecto del resto del cuerpo, si bien las extremidades inferiores aún son un poco más cortas y tienen un desarrollo un tanto menor que las extremidades superiores. Se identifican centros de osificación primarios en los huesos largos y el cráneo a la semana 12. De igual modo, en esta misma semana se desarrollan los genitales externos, a tal grado que puede determinarse el sexo del feto mediante exploración externa (ultrasonido). Durante la sexta semana las asas intestinales se hernian hacia el cordón umbilical y lo distienden, pero a la semana 12 ya han retornado a la cavidad abdominal. Al final del tercer mes puede provocarse una actividad refleja en fetos abortados, lo que revela actividad muscular. Durante los meses cuarto y quinto (semanas 16 a 20) el feto se elonga con rapidez (Fig. 8-5 y Cuadro 8-1), y al final de la primera mitad de la vida intrauterina la LCC es de alrededor de 15 cm, casi la mitad de la longitud total del neonato. El peso del feto se incrementa poco durante este periodo, y al final del quinto mes es aún inferior a 500 g. El feto está cubierto por un vello fino, denominado lanugo; las cejas y el pelo de la cabeza también son visibles. Durante el quinto mes la madre puede percibir los movimientos del feto. ERRNVPHGLFRVRUJ 180 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-1 Feto de 9 semanas. Obsérvese el gran tamaño de la cabeza en comparación con el del resto del cuerpo. El saco vitelino y el conducto vitelino elongado se visualizan en la cavidad coriónica. Obsérvese también el cordón umbilical y la herniación de las asas intestinales. Una de las caras del corion tiene muchas vellosidades (corion frondoso), en tanto la otra es casi lisa (corion leve). Durante la segunda mitad de la vida intrauterina el peso aumenta en grado considerable, en particular durante los últimos 2.5 meses, cuando se gana alrededor de 50% del peso del recién nacido a término (alrededor de 3 200 g). Durante el sexto mes la piel del feto tiene una tonalidad rojiza y un aspecto arrugado debido a la carencia de tejido conectivo subyacente. Un feto que nace en forma temprana durante el sexto mes tiene gran dificultad para sobrevivir. Si bien varios sistemas orgánicos pueden funcionar, el sistema respiratorio y el sistema nervioso central no se han diferenciado lo suficiente, y la coordinación entre los dos sistemas no está aún bien establecida. Entre los 6.5 y los 7 meses el feto tiene una LCC aproximada de 25 cm y pesa cerca de 1100 g. Si nace en ese momento, el recién nacido tiene una probabilidad de 90% de sobrevivir. Algunos de los eventos del desarrollo que ocurren durante los primeros 7 meses se indican en el Cuadro 8-2. ERRNVPHGLFRVRUJ 181 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-2 Tamaño de la cabeza en comparación con el resto del cuerpo en distintas fases del desarrollo. ERRNVPHGLFRVRUJ 182 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-3 Feto de 11 semanas. El cordón umbilical sigue mostrando prominencia en su base, por efecto de la herniación de las asas intestinales. El cráneo de este feto carece de sus contornos lisos normales. Los dedos de manos y pies están bien desarrollados. ERRNVPHGLFRVRUJ 183 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-4 Feto de 12 semanas dentro del útero. Obsérvese la piel en extremo delgada y los vasos sanguíneos subyacentes. La cara tiene todas las características del humano, pero los pabellones auriculares son aún primitivos. Los movimientos inician en este periodo, pero no suelen ser percibidos por la madre. ERRNVPHGLFRVRUJ 184 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-5 Feto de 18 semanas conectado con la placenta por medio del cordón umbilical. La piel del feto es delgada por la carencia de grasa subcutánea. Obsérvese la placenta, con sus cotiledones y el amnios. Cuadro 8-2 Horizontes de desarrollo durante la vida fetal Evento Aparición de las papilas gustativas Deglución Movimientos respiratorios Movimientos de succión Percepción de algunos sonidos Edad (semanas) 7 10 14-16 24 24-26 Ojos sensibles a la luza aEl 82 reconocimiento de la forma y el color se desarrolla en el periodo posnatal. Durante los últimos 2 meses el feto desarrolla sus contornos redondeados como consecuencia del depósito de grasa subcutánea (Fig. 8-6). Al final de la vida intrauterina la piel está cubierta por una sustancia lipídica blanquecina (vérnix caseosa) compuesta por productos de secreción de las glándulas sebáceas. ERRNVPHGLFRVRUJ 185 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-6 Feto de 7 meses. Este feto habría podido sobrevivir. Sus contornos son redondos, como consecuencia del depósito de grasa subcutánea. Obsérvese el aspecto espiralado del cordón umbilical. Al final del noveno mes el cráneo alcanza la circunferencia mayor entre todas las partes del cuerpo, un hecho importante en relación con su paso por el canal del parto. Al momento del nacimiento el peso de un neonato normal es de 3 000 a 3 400 g, su LCC es de alrededor de 36 cm y su LVT se aproxima a 50 cm. Sus características sexuales están bien definidas y los testículos deben estar dentro de las bolsas escrotales. Fecha probable del parto La fecha probable del parto corresponde con mayor precisión a 266 días, o 38 semanas, tras la fecundación. El ovocito suele ser fecundado en el transcurso de 12 h de la ovulación; sin embargo, los espermatozoides depositados en el aparato reproductor hasta 6 días antes de la ovulación pueden sobrevivir para fecundar a los ovocitos. De este modo, la mayor parte de las concepciones ocurre cuando el coito tiene lugar en un periodo de 6 días antes de la ovulación. Una mujer embarazada suele consultar a su obstetra cuando no presenta dos sangrados menstruales sucesivos. En ese momento el recuerdo del coito suele ser vago, y puede comprenderse con facilidad que resulte difícil determinar el día de la fecundación. El obstetra calcula la fecha probable de parto agregando 280 días o 40 semanas al primer día de la FUR. En mujeres con ciclos menstruales regulares ERRNVPHGLFRVRUJ 186 ERRNVPHGLFRVRUJ de 28 días este método es bastante preciso, pero cuando los ciclos son irregulares puede incurrirse en cálculos erróneos sustanciales. Una dificultad adicional se presenta cuando la mujer presenta sangrado alrededor de 14 días tras la fecundación, como consecuencia de la actividad erosiva del blastocisto durante la implantación (v. el Cap. 4, “Día 13”, p. 53). Por ende, no siempre es fácil determinar el día del parto. La mayor parte de los fetos nace en el transcurso de 10 a 14 días de la fecha probable de parto. Si nacen antes de la semana 38 se les considera prematuros; si nacen después de la semana 42 se les considera posmaduros. En ocasiones es necesario calcular la edad de un embrión o un feto pequeño. Mediante la combinación de los datos de la FUR con la longitud, el peso y otras características morfológicas del feto típicas de un mes específico del desarrollo, puede hacerse un cálculo razonable de la edad del feto. Un instrumento valioso para hacer este cálculo es el ultrasonido, que puede aportar una medición precisa (con diferencia de 1 a 2 días) de la LCC durante las semanas 7 a 14. Las mediciones de uso común durante las semanas 16 a 30 son el diámetro biparietal, la circunferencia cefálica y la abdominal, y la longitud del fémur. El cálculo preciso del tamaño y la edad del feto es importante para el control del embarazo, en particular si la madre tiene una pelvis pequeña o el producto tiene un defecto congénito. Correlaciones clínicas Peso bajo al nacer Existe una variación considerable en cuanto a la longitud y el peso del feto y, en ocasiones, estos valores no corresponden con la edad calculada del feto en meses o semanas. Casi todos los elementos que influyen sobre la longitud y el peso están determinados por factores genéticos, pero los de tipo ambiental también juegan un papel importante. El peso promedio de un neonato es de 2 500 a 4 000 g, con una longitud de 51 cm. El concepto de peso bajo al nacer (PBN) hace referencia a un peso inferior a 2 500 g, de manera independiente a la edad de gestación. Muchos recién nacidos pesan menos de 2 500 g debido a que son prematuros (nacidos antes de las 37 semanas de la gestación). En contraste, los conceptos de restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y pequeño para la edad de gestación (PEG) toman en consideración la edad gestacional. RCIU es un concepto que se aplica a los neonatos que no alcanzan su crecimiento intrauterino óptimo. Estos recién nacidos son pequeños por cuestiones patológicas y tienen riesgo de una mala evolución. Aquéllos que son PEG tienen un peso al nacer inferior al percentil 10 para su edad gestacional. Estos neonatos pueden ser pequeños por cuestiones patológicas (pudieran haber cursado con RCIU) o pueden serlo por constitución ERRNVPHGLFRVRUJ 187 ERRNVPHGLFRVRUJ (saludables pero de menor tamaño). El reto es diferenciar las dos condiciones, de tal modo que los recién nacidos saludables pero pequeños no sean sometidos a los protocolos de alto riesgo que se aplican a los neonatos con RCIU. Alrededor de uno de cada 10 neonatos cursó con RCIU, por lo que enfrenta un riesgo más alto de problemas neurológicos, malformaciones congénitas, aspiración de meconio, hipoglucemia, hipocalciemia y síndrome de dificultad respiratoria. Estos recién nacidos también tienen complicaciones a largo plazo: en otras palabras, lo que ocurre en el útero no queda ahí y las exposiciones adversas que pudo haber enfrentado el feto pudieran predisponerlo a problemas de salud a lo largo de su vida. Por ejemplo, se ha demostrado que los neonatos con RCIU tienen un riesgo más alto de desarrollar un trastorno metabólico siendo adultos, como obesidad, hipertensión, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 (lo que se denomina hipótesis de Barker). La incidencia de RCIU es más alta en neonatos de raza negra que en caucásicos. Entre los factores etiológicos están anomalías cromosómicas, teratógenos, infecciones congénitas (rubeola, citomegalovirus, toxoplasmosis y sífilis), salud materna deficiente (hipertensión, nefropatía y cardiopatía), condición nutricional y nivel socioeconómico de la madre, consumo materno de tabaco, alcohol y otras drogas, insuficiencia placentaria y partos múltiples (p. ej., gemelos, trillizos). El factor principal de promoción del crecimiento durante el desarrollo antes y después del nacimiento es el factor tipo 1 de crecimiento parecido a insulina (insulin-like growth factor 1, IGF-1), que tiene actividad mitogénica y anabólica. Los tejidos fetales expresan IGF-1 y sus niveles séricos se correlacionan con el crecimiento fetal. Las mutaciones del gen IGF1 dan origen a RCIU, y este retraso del crecimiento persiste durante la vida extrauterina. En contraste con el periodo prenatal, el crecimiento posnatal depende de la hormona del crecimien to (growth hormone, GH). Esta hormona se une a su receptor (GHR) y activa una vía de transducción de señales que desencadena la síntesis y la secreción de IGF-1. Las mutaciones del RGH dan origen a enanismo tipo Laron, que se caracteriza por talla baja intensa y, en ocasiones, escleróticas azules. Estos individuos muestran RCIU escaso o nulo debido a que la síntesis de IGF-1 no depende de la GH durante el desarrollo fetal. MEMBRANAS FETALES Y PLACENTA La placenta es el órgano que facilita el intercambio de nutrientes y gases entre los compartimientos materno y fetal. Al tiempo que inicia la novena semana del desarrollo se incrementan las demandas fetales de nutrientes y otros factores, lo que induce cambios importantes en la placenta. El más importante entre estos es ERRNVPHGLFRVRUJ 188 ERRNVPHGLFRVRUJ el incremento del área de superficie entre los componentes maternos y fetales para facilitar el intercambio. La disposición de las membranas fetales también se modifica al tiempo que aumenta la producción de líquido amniótico. Cambios en el trofoblasto El componente fetal de la placenta deriva del trofoblasto y del mesodermo extraembrionario (corion); el componente materno deriva del endometrio uterino. Al inicio del segundo mes el trofoblasto se caracteriza por un gran número de vellosidades secundarias y terciarias, que determinan su aspecto radial (Fig. 8-7). Las vellosidades de anclaje se extienden desde el mesodermo de la placa coriónica hasta la cápsula citotrofoblástica. La superficie de las vellosidades está formada por el sincitio, que se localiza sobre una capa de células citotrofoblásticas, que a su vez cubren un núcleo de mesodermo vascularizado (Fig. 8-8 A, C). El sistema capilar que se desarrolla en el núcleo de los troncos de la vellosidad entran pronto en contacto con los capilares de la placa coriónica y el pedículo de fijación, lo que da origen al sistema vascular extrembrionario. ERRNVPHGLFRVRUJ 189 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-7 Embrión humano al inicio del segundo mes del desarrollo. En el polo embrionario las vellosidades son abundantes y están bien formadas; en el polo anembrionario son escasas y poco desarrolladas. La sangre materna llega a la placenta por las arterias espirales del útero. La erosión de estos vasos sanguíneos maternos para liberar la sangre hacia los espacios intervellosos (Figs. 8-7 y 8-8) se logra mediante la invasión endovascular de las células citotrofoblásticas. Estas células, liberadas de los extremos de las vellosidades de anclaje (Figs. 8-7 y 8-8), invaden los extremos terminales de las arterias espirales, donde sustituyen a las células del endotelio materno en las paredes de los vasos sanguíneos, creando vasos híbridos que contienen células tanto fetales como maternas. Para llevar a cabo este proceso, las células del citotrofoblasto sufren una transición epitelioendotelial. La invasión de las arterias espirales, por las células del citotrofoblasto, transforma a estos vasos de pequeño calibre y con resistencia elevada en estructuras de mayor diámetro y resistencia baja, que pueden aportar mayores cantidades de sangre materna a los espacios intervellosos (Figs. 8-7 y 8-8). En los meses siguientes se desarrollan a partir de las vellosidades troncales extensiones pequeñas numerosas y se extienden a manera de vellosidades libres hacia los espacios lacunares o intervellosos circundantes. Al inicio estas vellosidades libres recién formadas son primitivas (Fig. 8-8 C), pero para el inicio del cuarto mes desaparecen las células del citotrofoblasto y algunas del tejido conectivo. El sincitio y la pared endotelial de los vasos sanguíneos son entonces las únicas capas que separan a las circulaciones materna y fetal (Fig. 88 B, D). A menudo el sincitio se adelgaza en gran medida, y trozos grandes que contienen varios núcleos pueden desprenderse dentro de las lagunas de sangre intervellosas. Estos trozos, conocidos como nudos sincitiales, ingresan a la circulación materna y suelen degradarse sin generar síntomas. La desaparición de células citotrofoblásticas avanza de las vellosidades más pequeñas a las de mayor tamaño, y si bien siempre persisten algunas en las vellosidades grandes que no participan en el intercambio entre las dos circulaciones. ERRNVPHGLFRVRUJ 190 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-8 Estructura de las vellosidades en distintas fases del desarrollo. A. Durante la cuarta semana. El mesodermo extraembrionario penetra la vellosidad troncal en dirección a la placa decidual. B. Durante el cuarto mes. En muchas vellosidades pequeñas la pared de los capilares está en contacto directo con el sincitio. C, D. Crecimiento de la vellosidad, que se aprecia en (A) y (B). Correlaciones clínicas Preeclampsia La preeclampsia es un trastorno que se caracteriza por hipertensión y proteinuria en la madre, como consecuencia de una perfusión menor en los órganos, y ocurre en cerca de 5% de los embarazos. La condición puede evolucionar a la eclampsia, que se caracteriza por crisis convulsivas. La preeclampsia inicia en forma súbita, en cualquier momento desde la semana 20 de gestación hasta el término, y puede inducir retraso del crecimiento fetal, muerte fetal o muerte de la madre. De hecho, la preeclampsia es la causa principal de mortalidad materna en Estados Unidos y se revierte por completo tras el nacimiento. Sin embargo, el nacimiento demasiado temprano pone al feto en riesgo de desarrollar complicaciones por el parto pretérmino. A pesar de los muchos años de investigación, la causa de la preeclampsia se ERRNVPHGLFRVRUJ 191 ERRNVPHGLFRVRUJ desconoce. La enfermedad parece ser un trastorno trofoblástico relacionado con una diferenciación fallida o incompleta de las células del citotrofoblasto, muchas de las cuales no sufren una transformación epitelioendotelial normal. Como consecuencia, generan una invasión rudimentaria de los vasos sanguíneos. El mecanismo por el que estas anomalías celulares desencadenan hipertensión y otros problemas es incierto. Factores de riesgo para la preeclampsia son que la mujer la haya desarrollado en un embarazo previo, sea primigesta (primer embarazo), padezca obesidad, tenga antecedentes familiares de preeclampsia, exista gestación múltiple (dos o más productos) y presente afecciones médicas, como hipertensión y diabetes. La preeclampsia también ocurre a menudo en mujeres con mola hidatiforme (v. el Cap. 4, p. 57), en cuyo caso se desarrolla en una fase temprana de la gestación. CORION FRONDOSO Y DECIDUA BASAL En las primeras semanas del desarrollo las vellosidades cubren toda la superficie del corion (Fig. 8-7). Al tiempo que la gestación avanza las vellosidades en el polo embrionario siguen creciendo y se extienden, dando origen al corion frondoso (corion arbóreo). Las vellosidades en el polo abembrionario se degeneran y para el tercer mes este lado del corion, conocido ahora como corion leve, es liso (Figs. 8-9 y 8-10 A). La diferencia entre los polos embrionario y el abembrionario del corion también se ve reflejada en la estructura de la decidua, la capa funcional del endometrio, que se expulsa durante el parto. La decidua ubicada sobre el corion frondoso, llamada decidua basal, está integrada por una capa compacta de células grandes, las células deciduales, que contienen grandes cantidades de lípidos y glucógeno. Esta capa, la placa decidual, mantiene una unión estrecha con el corion. La capa de decidual ubicada sobre el polo abembrionario es la decidua capsular (Fig. 8-10 A). Con el crecimiento de la vesícula coriónica esta capa se distiende y degenera. De manera subsecuente el corion leve entra en contacto con la pared uterina (decidua parietal) en el lado opuesto del útero y ambos se fusionan (Figs. 8-10, 8-11 y 8-12), con lo que se oblitera la cavidad uterina. De ahí que la única porción del corion que participa en el proceso de intercambio sea el corion frondoso que, junto con la decidua basal, constituye la placenta. De manera similar, la fusión del amnios y el corion para formar la membrana amniocoriónica oblitera la cavidad coriónica (Fig. 8-10 A, B). Es esta membrana la que se rompe durante el trabajo de parto (rotura de la fuente). ERRNVPHGLFRVRUJ 192 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-9 Embrión de 6 semanas. El saco amniótico y la cavidad coriónica se abrieron para exponer al embrión, y se aprecia el aspecto arborescente del trofoblasto en el polo embrionario, que contrasta con las vellosidades pequeñas en el polo abembrionario. Obsérvese el pedículo de fijación y el saco vitelino, con su conducto vitelino en extremo largo. ESTRUCTURA DE LA PLACENTA Al inicio del cuarto mes (final de la semana 12) la placenta tiene dos componentes: (1) una porción fetal, formada por el corion frondoso, y (2) una porción materna, formada por la decidua basal (Fig. 8-10 B). En el lado fetal la placenta está limitada por la placa coriónica (Fig. 8-13); en el lado materno está limitada por la decidua basal, de la que la placa decidual tiene una incorporación más íntima a la placenta. En la zona de unión, células del trofoblasto y deciduales se entremezclan. Esta zona, que se caracteriza por células deciduales y sincitiales gigantes, es rica en material extracelular amorfo. Para este momento la mayor parte de las células del citotrofoblasto se ha degenerado. Entre la placa coriónica y la decidual se ubican los espacios intervellosos, que están ocupados por sangre materna. Derivan de las lagunas del sincitiotrofoblasto y están cubiertos por sincitio de origen fetal. Las vellosidades arbóreas crecen hacia el interior de las lagunas hemáticas intervellosas (Figs. 8-8 y 8-13). Durante el cuarto y quinto meses la decidua forma varios tabiques deciduales, que se proyectan hacia el interior de los espacios intervellosos, pero ERRNVPHGLFRVRUJ 193 ERRNVPHGLFRVRUJ no alcanzan la placa coriónica (Fig. 8-13). Estos tabiques tienen un núcleo de tejido materno, pero su superficie está cubierta por una capa de células sincitiales, de tal modo que siempre existe una capa de estas células que separa la sangre materna en las lagunas intervellosas del tejido fetal de las vellosidades. Como consecuencia de la formación de estos tabiques, la placenta queda dividida en varios compartimientos o cotiledones (Fig. 8-14). Debido a que los tabiques de la decidua no alcanzan la placa coriónica se mantiene el contacto entre los espacios intervellosos en los distintos cotiledones. Como consecuencia del crecimiento continuo del feto y la expansión del útero, la placenta también crece. El aumento de su área de superficie casi es paralelo al del útero en expansión, y durante el embarazo cubre alrededor de 15 a 30% de la superficie interna del útero. El incremento del grosor de la placenta es producto de la arborización de las vellosidades existentes y no se debe a una penetración adicional de la estructura en los tejidos maternos. FIGURA 8-10 Relación de las membranas fetales con la pared del útero. A. Final del segundo mes. Obsérvese el saco vitelino dentro de la cavidad coriónica, entre el amnios y el corion. En el polo abembrionario las vellosidades han desaparecido (corion leve). B. Final del tercer mes. El amnios y el corion se fusionaron, y la cavidad uterina queda obliterada por la fusión del corion leve y la decidua parietal. ERRNVPHGLFRVRUJ 194 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-11 Feto de 19 semanas en su posición natural dentro del útero; se aprecian el cordón umbilical y la placenta. la cavidad uterina está obliterada. En la pared del útero existe una tumoración grande, un mioma. Placenta a término Al término, la placenta tiene configuración discoide y un diámetro de 15 a 25 cm, con cerca de 3 cm de grosor, y pesa entre 500 y 600 g. Tras el parto se desprende de la pared uterina y, alrededor de 30 min después del nacimiento del feto es expulsada de la cavidad uterina junto con las membranas fetales (alumbramiento). Cuando se observa la cara materna de la placenta pueden reconocerse con claridad entre 15 y 20 regiones ligeramente abultadas, los cotiledones, cubiertos por una capa delgada de decidua basal (Fig. 8-14B). Entre los cotiledones existen surcos formados por los tabiques deciduales. La cara fetal de la placenta está cubierta en su totalidad por la placa coriónica. Varias arterias y venas de gran calibre, los vasos coriónicos, convergen hacia el cordón umbilical (Fig. 8-14A). El corion, a su vez, está cubierto por el amnios. El sitio de fijación del cordón umbilical suele ser excéntrico y en ocasiones incluso marginal. Sin embargo, con poca frecuencia se inserta en las membranas coriónicas fuera de la placenta (inserción velamentosa). Circulación placentaria La sangre materna llega a los cotiledones por 80 a 100 arterias espirales que perforan la placa decidual e ingresan a los espacios intervellosos a intervalos ERRNVPHGLFRVRUJ 195 ERRNVPHGLFRVRUJ más o menos regulares (Fig. 8-13). La presión en estas arterias impulsa la sangre hasta sitios profundos de los espacios intervellosos y baña a las numerosas vellosidades pequeñas del árbol velloso con sangre oxigenada. Al tiempo que la presión disminuye, la sangre vuelve a fluir de la placa coriónica hacia la decidua, sitio en que ingresa a las venas endometriales (Fig. 8-13). Así, la sangre de las lagunas intervellosas regresa a la circulación materna por las venas endometriales. FIGURA 8-12 Feto de 23 semanas dentro del útero. Algunas porciones de la pared del útero y el amnios se han retirado para mostrar al feto. En la parte posterior se aprecian vasos placentarios que convergen hacia el cordón umbilical. El cordón umbilical está enredado bajo tensión en torno al abdomen, lo que quizá generaba la posición fetal anómala dentro del útero (posición pélvica). ERRNVPHGLFRVRUJ 196 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-13 La placenta en la segunda mitad del embarazo. Los cotiledones están separados de manera parcial por los tabiques deciduales (maternos). La mayor parte de la sangre intervellosa regresa a la circulación materna por las venas endometriales. Una fracción menor ingresa a los cotiledones vecinos. Los espacios intervellosos están cubiertos por sincitio. FIGURA 8-14 Placenta a término. A. Cara fetal. La placa coriónica y el cordón umbilical están cubiertos por el amnios. B. Cara materna en que se observan los cotiledones. En una zona se retiró la decidua. La cara materna de la placenta siempre se revisa con cuidado tras el alumbramiento y, a menudo, pueden identificarse uno o más cotiledones con aspecto blanquecino debido a la formación excesiva de material fibrinoide y el infarto de algún grupo de lagunas intervellosas. En conjunto, los espacios intervellosos de una placenta madura alojan alrededor de 150 mL de sangre, que se recambia alrededor de tres o cuatro veces por minuto. Esta sangre se desplaza siguiendo las vellosidades coriónicas, que tienen un área de superficie de 4 a 14 m². A pesar de esto, el intercambio placentario no tiene lugar en todas las vellosidades, sino sólo en aquéllas cuyos vasos sanguíneos fetales están en contacto íntimo con la membrana sincitial que los cubre. En estas vellosidades el sincitio a menudo tiene un borde en cepillo constituido por microvellosidades numerosas, que incrementan en gran medida el área de superficie y, en consecuencia, la velocidad de intercambio entre la circulación materna y la fetal (Fig. 8-8 D). La membrana placentaria, que separa la sangre materna de la fetal, al inicio está compuesta por cuatro capas: ERRNVPHGLFRVRUJ 197 ERRNVPHGLFRVRUJ (1) la cubierta endotelial de los vasos sanguíneos fetales, (2) el tejido conectivo en el núcleo de la vellosidad, (3) la capa citotrofoblástica, y (4) el sincitio (Fig. 8-8 C). A partir del cuarto mes la membrana placentaria se adelgaza debido a que la cubierta endotelial de los vasos entra en contacto íntimo con la membrana sincitial, lo que eleva en gran medida la velocidad de intercambio (Fig. 8-8 D). En ocasiones denominada barrera placentaria, la membrana placentaria no es una barrera verdadera, ya que muchas sustancias la atraviesan con libertad. Puesto que la sangre materna en los espacios intervellosos está separada de la sangre fetal por un derivado coriónico, la placenta humana se considera de tipo hemocorial. Normalmente, no existe mezcla de la sangre materna con la fetal. Sin embargo, cifras bajas de células hemáticas fetales en ocasiones escapan por defectos microscópicos de la membrana placentaria. Correlaciones clínicas Eritroblastosis fetal e hidropesía fetal Debido a que algunas células sanguíneas del feto escapan por la barrera placentaria, existe el potencial de que desencadenen una respuesta mediada por anticuerpos por parte del sistema inmunitario materno. La base de esta respuesta es el hecho de que existen más de 400 antígenos eritrocitarios identificados, y si bien la mayor parte de ellos no causa problemas durante el embarazo, algunos pueden estimular una respuesta de anticuerpos en la madre contra las células sanguíneas del feto. Este proceso es un ejemplo de isoinmunización, y si la respuesta materna es suficiente, los anticuerpos atacan y destruyen los eritrocitos fetales, lo que da origen a la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido. Esta enfermedad era llamada antes eritroblastosis fetal debido a que en ciertos casos la hemólisis intensa estimulaba en gran medida la producción fetal de células sanguíneas llamadas eritroblastos. Sin embargo, este grado de anemia sólo se observa en pocos casos, de tal modo que el concepto de enfermedad hemolítica del feto y el recién nacido resulta más apropiado. En casos raros, la anemia es tan intensa que se desarrolla hidropesía fetal (edema y acumulación de fluidos en las cavidades corporales), lo que provoca la muerte del feto (Fig. 8-15). Los casos más graves son causados por antígenos del sistema de grupo sanguíneo CDE (Rhesus). El antígeno D o Rh es el más peligroso debido a que puede inducir inmunización tras una sola exposición, que ocurre en forma más temprana y con mayor intensidad en cada embarazo sucesivo. La respuesta de anticuerpos materna ocurre en los casos en que el feto es D (Rh) positivo y la madre es D (Rh) negativo, y se desencadena cuando los eritrocitos fetales ingresan al sistema materno por existir pequeñas regiones de hemorragia en la superficie de las vellosidades placentarias o durante el nacimiento. Esta condición puede prevenirse mediante la identificación del Rh en la sangre materna en la ERRNVPHGLFRVRUJ 198 ERRNVPHGLFRVRUJ primera consulta prenatal y la detección de anticuerpos anti-D para determinar si sufrió sensibilización previa. En las mujeres con Rh negativo sin anticuerpos anti-D, las recomendaciones incluyen el tratamiento con inmunoglobulina anti Rh a las 28 semanas de gestación; dar seguimiento en los casos en que pudiera haber existido mezcla de la sangre fetal con la materna (p. ej., tras una amniocentesis o un aborto); y tras el parto si se detecta que el neonato es Rh positivo. Desde la introducción de la inmunoglobulina anti-Rh en 1968, la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido casi se ha eliminado en Estados Unidos. Los antígenos del grupo sanguíneo ABO también pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos, pero sus efectos son mucho más leves que los producidos por el grupo CDE. Alrededor de 20% de todos los recién nacidos tiene incompatibilidad ABO con la madre, pero sólo 5% desarrolla afectación clínica. A estos recién nacidos se les puede tratar de manera eficaz tras el nacimiento. FIGURA 8-15 Hidropesía fetal por acumulación de fluidos en los tejidos fetales. Función placentaria ERRNVPHGLFRVRUJ 199 ERRNVPHGLFRVRUJ Las funciones principales de la placenta son (1) intercambio de productos metabólicos y gases entre el torrente sanguíneo de la madre y el feto, y (2) producción de hormonas. Intercambio de gases El intercambio de gases—como oxígeno, dióxido de carbono y monóxido de carbono—se logra mediante difusión simple. Al término, el feto extrae entre 20 y 30 mL de oxígeno por minuto a partir de la circulación materna, e incluso una interrupción breve de la provisión de oxígeno resulta letal para el feto. El flujo de sangre placentaria es fundamental para la provisión de oxígeno, toda vez que la cantidad de oxígeno que llega al feto depende de su aporte, no de su difusión. Intercambio de nutrientes y electrolitos El intercambio de nutrientes y electrolitos, como aminoácidos, ácidos grasos libres, carbohidratos y vitaminas, es rápido y se incrementa al tiempo que avanza el embarazo. Transferencia de anticuerpos maternos La competencia inmunológica comienza a desarrollarse en una fase tardía del primer trimestre, momento en que el feto sintetiza todos los componentes del complemento. Las inmunoglobulinas corresponden casi en su totalidad a inmunoglobulina G (IgG) materna, que comienza a transferirse de la madre al feto alrededor de las 14 semanas. De este modo, el feto adquiere inmunidad pasiva contra distintas enfermedades infecciosas. Los neonatos comienzan a sintetizar su propia IgG, pero no alcanzan las concentraciones del adulto sino hasta los 3 años de edad. Producción de hormonas Al final del cuarto mes la placenta sintetiza progesterona en cantidades suficientes para mantener el embarazo si el cuerpo lúteo es eliminado o no funciona en forma apropiada. Con toda probabilidad, las hormonas se sintetizan en el sincitiotrofoblasto. Además de progesterona, la placenta produce cantidades crecientes de hormonas estrogénicas, entre las que predomina el estriol, hasta justo antes del final del embarazo, en que se alcanza el nivel máximo. Estos niveles altos de estrógenos estimulan el crecimiento uterino y el desarrollo de las glándulas mamarias. Correlaciones clínicas ERRNVPHGLFRVRUJ 200 ERRNVPHGLFRVRUJ La barrera placentaria Las hormonas esteroideas maternas atraviesan con facilidad la placenta. Otras hormonas, como la tiroxina, sólo lo hacen a baja velocidad. Algunos progestágenos sintéticos atraviesan con rapidez la placenta y pueden masculinizar a los fetos femeninos. Incluso más peligroso era el uso del estrógeno sintético dietilestilbestrol (DES), que atraviesa con facilidad la placenta. Este compuesto induce carcinoma de células claras de la vagina y anomalías en el cuello uterino, el útero y los testículos en quienes son expuestos al compuesto durante la vida intrauterina (v. el Cap. 9). Si bien la barrera placentaria a menudo se considera un mecanismo protector contra factores que causan daño, muchos virus—como el de rubeola, citomegalovirus, coxsackie, viruela, varicela, sarampión y poliomielitis— atraviesan la placenta sin dificultad. Una vez en el feto, algunos virus causan infección, misma que puede inducir muerte celular y defectos congénitos (v. el Cap. 9). Desafortunadamente, la mayor parte de los fármacos y sus metabolitos atraviesa la placenta sin dificultad y muchos provocan daño grave al embrión (v. el Cap. 9). Además, el consumo materno de heroína y cocaína puede generar habituación en el feto. Durante los primeros 2 meses del embarazo el sincitiotrofoblasto también produce gonadotropina coriónica humana (hCG), que mantiene al cuerpo lúteo. Esta hormona es excretada por la madre en la orina, y en las fases tempranas de la gestación su presencia se aprovecha como indicador del embarazo. Otra hormona que sintetiza la placenta es la somatomamotropina (antes denominada lactógeno placentario). Es una sustancia similar a la hormona del crecimiento que da al feto prioridad para utilizar la glucosa de la sangre materna, y determina en la madre un estado de algún modo diabetogénico. También promueve el desarrollo mamario para la producción láctea. AMNIOS Y CORDÓN UMBILICAL La línea oval que define el amnios al reflejarse sobre el ectodermo embrionario (unión amnioectodérmica) constituye el anillo umbilical primitivo. Al final de la quinta semana de desarrollo las estructuras siguientes pasan por el anillo (Fig. 8-16 A, C): (1) el pedículo de fijación, que contiene el alantoides y los vasos sanguíneos umbilicales, que corresponden a dos arterias y una vena; (2) el pedículo vitelino (conducto vitelino), acompañado de los vasos sanguíneos vitelinos; y (3) el conducto que conecta la cavidad intraembrionaria con la extraembrionaria (Fig. 8-16 C). El saco vitelino en sí ocupa un espacio en la cavidad coriónica, esto es, el ubicado entre el amnios y la placa coriónica (Fig. ERRNVPHGLFRVRUJ 201 ERRNVPHGLFRVRUJ 8-16 B). Durante el desarrollo posterior, la cavidad amniótica crece con rapidez a expensas de la cavidad coriónica, y el amnios comienza a envolver los pedículos conectores y del saco vitelino, adosándolos y dando origen al cordón umbilical primitivo (Fig. 8-16 B). En su porción distal, el cordón contiene el pedículo del saco vitelino y los vasos sanguíneos umbilicales. En un sitio proximal aloja algunas asas intestinales y el remanente del alantoides (Fig. 8-16 B, D). El saco vitelino, ubicado dentro de la cavidad coriónica, está conectado con el cordón umbilical mediante su pedículo. Al final del tercer mes el amnios se ha expandido de tal modo que entra en contacto con el corion y oblitera la cavidad coriónica (Fig. 8-10 B). El saco vitelino suele contraerse entonces y se oblitera en forma gradual. Durante un periodo la cavidad abdominal es demasiado pequeña para las asas intestinales que se desarrollan con rapidez, y algunas de ellas son desplazadas hacia el espacio extraembrionario en el cordón umbilical. Estas asas intestinales expulsadas constituyen una hernia umbilical fisiológica (v. el Cap. 15). Casi al final del tercer mes las asas son atraídas hacia el interior del embrión y la cavidad del cordón se oblitera. Cuando el alantoides y el conducto vitelino con sus vasos sanguíneos también se obliteran, lo único que se conserva en el cordón son los vasos sanguíneos umbilicales circundados por la gelatina de Wharton. Este tejido, rico en proteoglucanos, actúa como capa protectora para los vasos sanguíneos. Las paredes de las arterias son musculares y contienen muchas fibras elásticas, que contribuyen a la constricción y contracción rápida de los vasos sanguíneos umbilicales una vez que se pinza el cordón. ERRNVPHGLFRVRUJ 202 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-16 A. Embrión de 5 semanas en que se aprecian las estructuras que pasan por el anillo umbilical primitivo. B. Cordón umbilical primitivo de un embrión de 10 semanas. C. Corte transversal al nivel del anillo umbilical. D. Corte transversal del cordón umbilical primitivo en que se aprecian las asas intestinales que protruyen dentro del cordón. CAMBIOS PLACENTARIOS AL FINAL DEL EMBARAZO Al final de la gestación varios cambios en la placenta pueden revelar una disminución del intercambio entre las dos circulaciones. Entre estos cambios están (1) un incremento del tejido fibroso en el núcleo de la vellosidad, (2) el engrosamiento de las membranas basales de los capilares fetales, (3) cambios obliterantes en los capilares de las vellosidades y (4) depósito de material fibrinoide sobre la superficie de las vellosidades en la zona de unión y en la placa coriónica. La formación excesiva de material fibrinoide a menudo induce el infarto de alguna laguna intervellosa o incluso de todo un cotiledón. El cotiledón adquiere entonces un aspecto blanquecino. LÍQUIDO AMNIÓTICO ERRNVPHGLFRVRUJ 203 ERRNVPHGLFRVRUJ La cavidad amniótica está ocupada por líquido claro acuoso que es producido en parte por las células amnióticas, pero deriva ante todo de la sangre materna. La cantidad de líquido se incrementa desde cerca de 30 mL a las 10 semanas de gestación hasta 450 mL a las 20 semanas, y 800 a 1000 mL a las 37 semanas. Durante los primeros meses del embarazo el embrión está suspendido por el cordón umbilical dentro de este líquido, que actúa como una almohadilla protectora. El líquido (1) amortigua los movimientos bruscos, (2) impide la adhesión del embrión al amnios y (3) permite los movimientos fetales. El líquido amniótico es sustituido cada 3 h. Desde el inicio del quinto mes el feto deglute su propio líquido amniótico, y se calcula que bebe alrededor de 400 mL al día, cerca de la mitad del volumen total. A partir del quinto mes la orina del feto se mezcla a diario con el líquido amniótico, si bien es en mayor medida agua debido a que la placenta actúa como órgano de intercambio para los desechos metabólicos. Durante el parto la membrana amniocoriónica forma una cuña hidrostática, que ayuda a dilatar el conducto cervical. Correlaciones clínicas Anomalías del cordón umbilical Al momento del nacimiento el cordón umbilical tiene entre 1 y 2 cm de diámetro y de 50 a 60 cm de longitud. Es tortuoso, lo que genera el aspecto de nudos falsos. La longitud de un cordón coincide con el grado de movimiento intrauterino del feto, y se han observado cordones cortos en trastornos del movimiento fetal y en la constricción intrauterina. Un cordón en extremo largo puede enredarse en el cuello del feto, por lo general sin mayor riesgo, en tanto uno corto puede generar dificultades durante el parto al tirar la placenta y ejercer tensión sobre su sitio de fijación en el útero. Por lo general, existen dos arterias y una vena en el cordón umbilical. Sin embargo, uno de cada 200 neonatos presenta arteria umbilical única y tiene un riesgo aproximado de 20% de tener defectos cardiacos y vasculares adicionales. La falta de una arteria pudiera derivar de su falta de formación (agenesia) o de su degeneración en una fase temprana del desarrollo. Bridas amnióticas En ocasiones, los desgarros del amnios dan origen a bridas amnióticas, que pueden enredarse en una parte del feto, en particular las extremidades y los dedos. Los resultados pueden ser amputaciones, constricciones perimetrales y otras anomalías, entre ellas deformidades craneofaciales (Fig. 8-17). El origen de las bridas se desconoce. Líquido amniótico Hidramnios y polihidramnios son términos que se utilizan para describir el ERRNVPHGLFRVRUJ 204 ERRNVPHGLFRVRUJ exceso de líquido amniótico (1500 a 2000 mL), en tanto oligohidramnios hace referencia a la disminución de su volumen (< 400 mL). Estas dos condiciones se relacionan con un incremento de la incidencia de defectos congénitos. El polihidramnios es ante todo idiopático (35%) o tiene causas como la diabetes materna (25%) y malformaciones congénitas, entre ellas defectos del sistema nervioso central (p. ej., anencefalia) y gastrointestinales (atresias, como la esofágica), que impiden que el feto degluta el líquido. El oligohidramnios es poco frecuente y puede derivar de la agenesia renal. La carencia de líquido en la cavidad amniótica puede constreñir al feto, o bien el líquido puede ser tan escaso que el feto no puede “inhalarlo”, lo que trae consigo hipoplasia pulmonar. La rotura prematura de membranas (RPM) en el embarazo de término se refiere a la que ocurre antes del inicio de las contracciones uterinas, y afecta a 10% de los embarazos. La RPM pretérmino se presenta antes de las 37 semanas de embarazo, se observa en 3% de los embarazos y es una causa frecuente de trabajo de parto previo al término. Las causas de la RPM se desconocen, pero entre sus factores de riesgo están una gestación previa con producto prematuro o RPM, raza negra, tabaquismo, infecciones y polihidramnios grave. FIGURA 8-17 Anomalías en las extremidades causadas por bridas amnióticas. A. Anillo de constricción en la extremidad. B. Amputación digital (primer ortejo) y constricción perimetral (segundo ortejo). MEMBRANAS FETALES EN GEMELOS ERRNVPHGLFRVRUJ 205 ERRNVPHGLFRVRUJ La frecuencia del embarazo múltiple (p. ej., gemelos, trillizos) se ha incrementado en grado sustancial en los años recientes y ahora corresponde a más de 3% de todos los nacimientos de productos vivos en Estados Unidos. La frecuencia de gestaciones gemelares se elevó hasta 32.6 por 1 000 nacimientos en 2008. Las causas de este incremento son dos: el aumento de la edad de las mujeres al momento del nacimiento de sus hijos y el mayor uso de tratamientos para fecundidad, entre ellos las tecnologías para reproducción asistida (TRA). Gemelos dicigóticos Alrededor de 90% de los gemelos son dicigóticos, o fraternos, y su incidencia se incrementa con la edad materna (se duplica a los 35 años), y con los procedimientos de fecundidad, entre ellos las TRA. Derivan de la liberación simultánea de dos ovocitos y su fecundación por espermatozoides distintos. Debido a que los dos cigotos tienen constitución genética distinta, los gemelos no tienen mayor semejanza que la de dos hermanos o hermanas. Pudieran o no ser de distinto sexo. Los cigotos se implantan de manera independiente en el útero y cada uno suele desarrollar su propia placenta, amnios y saco coriónico (Fig. 8-18 A). Sin embargo, en ocasiones las dos placentas están tan juntas que se fusionan. De manera similar, las paredes de los sacos coriónicos pueden entrar en contacto estrecho y fusionarse (Fig. 8-18 B). En ocasiones cada gemelo dicigótico posee eritrocitos de dos tipos (mosaicismo eritrocitario), lo que revela que la fusión de las dos placentas fue tan íntima que se intercambiaron eritrocitos. Gemelos monocigóticos El segundo tipo de gemelos, que se desarrolla a partir de un solo óvulo fecundado, son los gemelos monocigóticos o idénticos. La frecuencia con que se conciben gemelos monocigóticos es de tres o cuatro por 1 000. Derivan de la división del cigoto, que puede ocurrir en distintas fases del desarrollo. Se piensa que la separación más temprana ocurre en la etapa bicelular, en cuyo caso se desarrollan dos cigotos independientes. Los blastocistos se implantan de manera independiente y cada embrión cuenta con su propia placenta y saco coriónico (Fig. 8-19 A). Si bien la disposición de las membranas placentarias de estos gemelos se asemeja a la de los dicigóticos, estos pueden reconocerse como elementos del par monocigótico por su gran similitud en cuanto al grupo sanguíneo, huellas digitales, sexo y aspecto externo, como el color de los ojos y el cabello. La división del cigoto suele ocurrir en la fase temprana del blastocisto. La masa celular interna se divide en dos grupos independientes de células dentro del mismo blastocele (Fig. 8-19 B). Los dos embriones cuentan con una placenta y una cavidad coriónica compartidas, pero con cavidades amnióticas independientes (Fig. 8-19 B). En casos infrecuentes la separación ocurre en la fase de disco bilaminar, justo antes de la aparición de la línea primitiva (Fig. 8ERRNVPHGLFRVRUJ 206 ERRNVPHGLFRVRUJ 19 C). Esta división da origen a la formación de dos embriones con una sola placenta, con un saco coriónico y uno amniótico. Si bien los gemelos tienen una sola placenta, la irrigación sanguínea suele estar bien equilibrada. Si bien los trillizos son raros (alrededor de uno por cada 7 600 embarazos), el nacimiento de cuatrillizos, quintillizos y otros embarazos múltiples son incluso más raros. En años recientes los nacimientos múltiples han sido más frecuentes en mujeres que reciben gonadotropinas (fármacos para la fecundidad) por anovulación. PARTO (NACIMIENTO) Durante las primeras 34 a 38 semanas de la gestación el miometrio no responde a las señales para el parto (nacimiento). Durante las últimas 2 a 4 semanas del embarazo, no obstante, este tejido pasa por una fase de transición para prepararse para el inicio del trabajo de parto. Por último, esta fase termina con el engrosamiento del miometrio en el fondo uterino, y su reblandecimiento y adelgazamiento de su tercio inferior y el cérvix. El trabajo de parto mismo se divide en tres fases: (1) borramiento (adelgazamiento y acortamiento) y dilatación del cuello uterino (esta etapa termina cuando el cérvix alcanza su dilatación completa), (2) expulsión del feto y (3) alumbramiento (expulsión de la placenta y las membranas fetales). La fase 1 es producto de las contracciones uterinas que comprimen al saco amniótico contra el conducto cervical a manera de cuña; en caso de existir rotura de membranas, la presión la ejerce la parte presentada del feto, por lo general la cabeza. La fase 2 también es facilitada por contracciones uterinas, pero la fuerza más importante la genera la presión intraabdominal creciente por la contracción de los músculos abdominales. En la fase 3 se requieren contracciones uterinas y se ve facilitada por el incremento de la presión intraabdominal. Al tiempo que el útero se contrae, su fondo contrae y da origen a la disminución progresiva de su cavidad, al tiempo que su región inferior se expande, lo que dirige la fuerza. Las contracciones suelen iniciar con 10 min de diferencia; luego, durante la segunda fase del trabajo de parto, pueden ocurrir con menos de 1 min de diferencia y duran entre 30 y 90 segundos. Su desarrollo intermitente resulta esencial para la sobrevivencia del feto, ya que tienen fuerza suficiente para comprometer el flujo sanguíneo uteroplacentario hacia el feto. ERRNVPHGLFRVRUJ 207 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-18 Desarrollo de los gemelos dicigóticos. Por lo regular, cada embrión cuenta con su ERRNVPHGLFRVRUJ 208 ERRNVPHGLFRVRUJ propio saco amniótico, saco coriónico y placenta (A), pero en ocasiones las placentas se fusionan (B). Cada embrión suele recibir una cantidad suficiente de sangre, pero en ocasiones la formación de anastomosis amplias permite la derivación de más sangre hacia uno de los gemelos. FIGURA 8-19 Relaciones potenciales de las membranas fetales en gemelos monocigóticos. A. La división ocurre en la fase bicelular, y cada embrión cuenta con su propia placenta, cavidad amniótica y cavidad coriónica. B. División de la masa celular interna para formar dos grupos completamente separados. Los dos embriones comparten la placenta y el saco coriónico, pero cuentan con cavidades amnióticas independientes. C. División de la masa celular interna en una etapa tardía del desarrollo. Los embriones comparten la placenta, y las cavidades amniótica y coriónica. ERRNVPHGLFRVRUJ 209 ERRNVPHGLFRVRUJ Correlaciones clínicas Anomalías relacionadas con los gemelos Los embarazos gemelares tienen una incidencia elevada de mortalidad y morbilidad perinatales, así como un mayor riesgo de nacimiento pretérmino. Alrededor de 60% de los gemelos nace antes del término y también muestra una incidencia alta de PBN. Estos dos factores determinan que los embarazos gemelares sean de alto riesgo, y se relacionen con una tasa de mortalidad tres veces superior a la de las gestaciones únicas. La incidencia de los embarazos gemelares pudiera ser mucho más alta que la identificada en el momento del parto, debido a que se conciben gemelos con más frecuencia que con la que nacen. Muchos gemelos mueren antes del nacimiento y algunos estudios indican que sólo en 29% de las mujeres con embarazos gemelares se obtienen de hecho dos productos. El concepto de gemelo evanescente hace referencia a la muerte de un feto. Su desaparición, que ocurre durante el primer trimestre o al inicio del segundo trimestre, puede derivar de su resorción o la formación de un feto papiráceo (Fig. 8-20). Otro problema que determina una mayor mortalidad entre los gemelos es el síndrome de transfusión fetofetal, que ocurre en 15% de las gestaciones monocigóticas monocoriales. En este trastorno se forman anastomosis vasculares placentarias, que en la mayor parte de las ocasiones tienen distribución equilibrada en las placentas monocoriales, de tal modo que un gemelo recibe la mayor parte del flujo sanguíneo y el del otro muestra compromiso. Como consecuencia un gemelo es de mayor tamaño que el otro (Fig. 8-21). La evolución es mala, y en 50 a 70% de los casos mueren ambos productos. En etapas posteriores del desarrollo la división parcial del nodo y la línea primitivos pueden dar origen a la formación de gemelos unidos. Estos gemelos se clasifican con base en la naturaleza y el grado de su unión (Figs. 8-22 y 8-23). En ocasiones los gemelos monocigóticos están conectados sólo por un puente cutáneo o hepático común. El tipo de gemelos que se forma depende del momento y el grado al cual ocurren las anomalías del nodo y la línea. La expresión inapropiada de genes, como el goosecoid, también pueden dar origen a gemelos unidos. Muchos gemelos unidos han sobrevivido, entre ellos los famosos Chang y Eng, que estaban unidos por el abdomen y viajaron a Inglaterra y a Estados Unidos para hacer exhibiciones alrededor de 1850. Por último se establecieron en Carolina del Norte, donde se dedicaron al trabajo de granja y tuvieron 21 hijos con sus dos esposas. ERRNVPHGLFRVRUJ 210 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-20 Feto papiráceo. Un gemelo es de mayor tamaño y el otro fue comprimido y sufrió momificación, de lo que deriva el término papiráceo. En los pares hermano y hermana de gemelos dicigóticos, la testosterona del feto masculino puede afectar el desarrollo del femenino. Así, las mujeres de estos pares tienden a tener un mayor crecimiento mandibular, dientes de mayor tamaño, mejor desempeño en pruebas de habilidad espacial y a jugar mejor con la pelota que la mayor parte de sus compañeras. Su tendencia a casarse es 15% menor y muestran problemas de fecundidad, por lo que tienen 25% menos hijos. ERRNVPHGLFRVRUJ 211 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-21 Gemelos monocigóticos con síndrome de transfusión fetofetal. Las anastomosis vasculares placentarias generaron un flujo sanguíneo desequilibrado hacia los dos fetos. FIGURA 8-22 Gemelos toracópagos, pigópagos y craneópagos (pagus, unidos). Los gemelos unidos sólo pueden ser separados si no comparten órganos vitales. ERRNVPHGLFRVRUJ 212 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-23 Ejemplos de gemelos unidos. A. Dicéfalos (dos cabezas). B. Craneópagos (unidos por la cabeza). Correlaciones clínicas Nacimiento pretérmino Los factores que desencadenan el trabajo de parto se desconocen y pueden implicar la “suspensión del mantenimiento del embarazo” en que desaparecen los factores que respaldan la gestación (p. ej., hormonas), o bien la inducción activa por factores estimulantes que tienen como blanco al útero. Es probable que estén implicados componentes de ambos fenómenos. Desafortunadamente, la falta de conocimiento en torno a estos factores ha limitado el avance en la prevención del nacimiento pretérmino. El nacimiento pretérmino (que ocurre antes de que se completen 37 semanas de gestación), del que se obtienen neonatos prematuros, se identifica en cerca de 12% de los nacimientos en Estados Unidos y es la causa principal de mortalidad infantil, al tiempo que contribuye también en grado significativo a la morbilidad en este grupo de edad. Puede deberse a RPM pretérmino, inicio precoz del trabajo de parto o complicaciones gestacionales en que se requiere el nacimiento antes del término. Entre sus factores de riesgo están nacimiento ERRNVPHGLFRVRUJ 213 ERRNVPHGLFRVRUJ pretérmino previo, raza negra, gestaciones múltiples, infecciones como las de tipo periodontal y la vaginosis bacteriana, e índice de masa corporal materno bajo. RESUMEN El periodo fetal se extiende desde la novena semana de gestación hasta el nacimiento, y se caracteriza por el crecimiento rápido del organismo y la maduración de los sistemas orgánicos. El crecimiento longitudinal es en particular impactante durante el tercer, el cuarto y el quinto meses (alrededor de 5 cm por mes), en tanto el incremento ponderal es más intenso durante los últimos 2 meses de la gestación (alrededor de 700 g por mes; Cuadro 8-1, p. 106). La mayor parte de los neonatos pesa entre 2 700 y 4 000 g al nacer. Se considera que los neonatos que pesan menos de 2 500 g tienen peso bajo al nacer y los que pesan menos de 1 500 g tienen peso muy bajo al nacer. El RCIU es un concepto que se aplica a los neonatos que no alcanzan el tamaño potencial determinado por su genética y son pequeños por cuestiones patológicas. Este grupo difiere del de los recién nacidos sanos pero con peso inferior al percentil 10 para su edad gestacional, que se clasifican como PEG. Un cambio impactante es la disminución relativa de la velocidad de crecimiento de la cabeza. En el tercer mes corresponde a casi la mitad de la LCC. Al quinto mes el tamaño de la cabeza corresponde a cerca de una tercera parte de la LVT y al nacer es sólo un cuarto de ésta (Fig. 8-2). Durante el quinto mes los movimientos fetales son percibidos con claridad por la madre, y el feto está cubierto por vello fino y corto. Un feto que nace durante el sexto mes o al inicio del séptimo mes del embarazo tiene dificultad para sobrevivir, ante todo debido a que el sistema respiratorio y el sistema nervioso central no se han diferenciado en grado suficiente. En general, la duración del embarazo para un feto maduro se considera de 280 días, o 40 semanas tras la FUR, o de manera más precisa, 266 días o 38 semanas después de la fecundación. La placenta está constituida por dos componentes: (1) una porción fetal, que corresponde al corion frondoso o velloso, y (2) una porción materna, que deriva de la decidua basal. El espacio entre la placa coriónica y la placa decidual está ocupado por lagunas intervellosas de sangre materna. Las vellosidades arborescentes (tejido fetal) crecen hacia el interior de las lagunas de sangre materna y están bañados por ella. La circulación fetal en todo momento se mantiene separada de la circulación materna por (1) una membrana sincitial (un derivado del corion) y (2) células endoteliales de los capilares fetales. Así, la placenta humana es de tipo hemocorial. Las lagunas intervellosas de la placenta con desarrollo completo contienen cerca de 150 mL de sangre materna, que se recambia tres o cuatro veces por minuto. El área de superficie de las vellosidades varía entre 4 y 14 m², lo que ERRNVPHGLFRVRUJ 214 ERRNVPHGLFRVRUJ facilita el intercambio entre la madre y el hijo. Las funciones principales de la placenta son (1) intercambio de gases; (2) intercambio de nutrientes y electrolitos; (3) transmisión de anticuerpos maternos que proveen al feto inmunidad pasiva; (4) producción de hormonas como progesterona, estradiol y estrógeno (además, sintetiza hCG y somatomamotropina); y (5) destoxificación de algunos fármacos. El amnios es una bolsa amplia que contiene líquido amniótico, en el que el feto está suspendido unido a su cordón umbilical. El fluido (1) amortigua los movimientos bruscos, (2) permite el movimiento fetal y (3) impide la adhesión del embrión al amnios. El feto deglute el líquido amniótico, mismo que se absorbe en el intestino y es eliminado a través de la placenta. El feto emite orina hacia el líquido amniótico, no obstante es ante todo agua. El volumen excesivo de líquido amniótico (polihidramnios) se relaciona con la anencefalia y la atresia esofágica, en tanto su volumen insuficiente (oligohidramnios) se vincula con la agenesia renal. El cordón umbilical, revestido por el amnios, contiene (1) dos arterias umbilicales, (2) una vena umbilical y (3) gelatina de Wharton, que funge como una almohadilla protectora para los vasos. Las membranas fetales en gemelos varían con base en su origen y el momento de su formación. Dos terceras partes de los gemelos son dicigóticos o fraternos; cuentan con dos sacos amnióticos, dos sacos coriónicos y dos placentas, que en ocasiones se fusionan. Los gemelos monocigóticos suelen tener dos sacos amnióticos, un saco coriónico y una placenta. En el caso de los gemelos unidos, en que los fetos no se separan por completo, existe un saco amniótico, uno coriónico y una placenta. Las señales que dan inicio al parto (nacimiento) no se conocen bien, pero la preparación para el trabajo de parto suele iniciar entre las 34 y las 38 semanas. El trabajo de parto mismo está constituido por tres fases: (1) borramiento y dilatación del cuello uterino, (2) expulsión del feto y (3) alumbramiento (expulsión de la placenta y las membranas fetales). Problemas a resolver 1. Un ultrasonido realizado a los 7 meses de gestación muestra una cavidad amniótica demasiado amplia (acumulación de líquido). ¿Cómo se denomina esta condición y cuáles son sus causas? 2. En una fase avanzada de su embarazo, una mujer se da cuenta de que quizá estuvo expuesta a tolueno en su sitio de trabajo durante la tercera semana de la gestación, pero le dice a una compañera que no está preocupada por su bebé debido a que la placenta lo protege de los factores tóxicos, al actuar como una barrera. ¿Está ella en lo correcto? ERRNVPHGLFRVRUJ 215 ERRNVPHGLFRVRUJ MALFORMACIONES CONGÉNITAS Defecto del nacimiento, malformación congénita y anomalía congénita son conceptos sinónimos que se utilizan para describir trastornos estructurales, conductuales, funcionales y metabólicos presentes al nacer. Los términos que se usan para describir el estudio de estos trastornos son teratología (del griego, teratos, monstruo) y dismorfología. Las anomalías estructurales mayores se identifican en cerca de 3% de los nacidos vivos, y los defectos congénitos son una causa importante de mortalidad infantil, al generar alrededor de 25% de las muertes en esta población. Representan la quinta causa de pérdida potencial de vida antes de los 65 años y constituyen un factor importante de discapacidades. La frecuencia de defectos congénitos se puede encontrar en todas las poblaciones del mundo, sin importar etnia, raza, región geográfica, etc. Las causas de los defectos congénitos caen dentro de tres categorías: las que se deben a factores ambientales (15%), las causadas por factores genéticos (30%) y las que derivan de una interacción del ambiente con la susceptibilidad genética de la persona. La mayor parte de los defectos congénitos pertenece a esta última categoría (55%), y en casi todas estas malformaciones congénitas se desconocen detalles en torno a su origen (Fig. 9-1). Las malformaciones menores afectan a cerca de 15% de los neonatos. Estas anomalías estructurales, como la microtia (pabellones auriculares pequeños), las máculas pigmentadas y las hendiduras palpebrales cortas, no generan por sí mismas daño a la salud pero, en ciertos casos, se relacionan con de fectos mayores. Por ejemplo, los neonatos con una anomalía menor tienen un riesgo de 3% de presentar otra mayor; los que padecen dos anomalías menores tienen un riesgo de 10%, y en aquellos con tres o más anomalías menores el riesgo se eleva a 20%. Así, las anomalías menores fungen como indicadores para el diagnóstico de defectos subyacentes más graves. En particular, las anomalías del oído se reconocen con facilidad y sugieren otros defectos, al tiempo que se observan en casi todos los niños con malformaciones sindrómicas. ERRNVPHGLFRVRUJ 216 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 9-1 Gráfica de pastel que muestra la contribución de distintos factores a la generación de defectos congénitos. Cerca de 15% tiene etiología ambiental pura, como fármacos, contaminantes ambientales, enfermedades infecciosas y afecciones maternas, como diabetes, fenilcetonuria, obesidad, etc.; en 30% la causa es sólo genética, como anoma lías cromosómicas y mutaciones de un solo gen; por último, 55% es multifactorial e implica interaccio nes entre genes y teratógenos. En este último grupo también se incluyen los defectos congénitos de origen desconocido. Tipos de anomalías Muchas malformaciones ocurren durante la formación de estructuras, por ejemplo, en el periodo de la organogénesis que se extiende desde el inicio de la tercera semana hasta el final de la octava semana de gestación (Fig. 9-2). Pueden traer consigo la ausencia completa o parcial de una estructura, o alteraciones de su configuración normal. Las malformaciones derivan de factores ambientales, genéticos o ambos, que actúan de manera independiente o conjunta. Se piensa que los factores teratogénicos que ocurren antes de la tercera semana siguen la regla del todo o el nada: ya sea que el embrión muera o se aborte de manera espontánea, o que su velocidad de crecimiento disminuya pero se recupere y no muestre efectos secundarios. Si bien esta afirmación es válida para muchos factores que influyen sobre el desarrollo normal, es importante señalar que el establecimiento de los ejes corporales de desarrollo ocurre desde una fase tardía de la primera semana, en la etapa del blastocisto (v. el Cap. 3, p. 44), y que una gran variedad de defectos congénitos puede deberse a la interrupción de la señalización celular durante la determinación de los ejes cráneo-caudal e izquierda-derecha (v. el Cap. 5, p. 60, y el Cap. 13, p. 179). Así, el periodo crítico en que se genera la mayor parte de los defectos congénitos estructurales se extiende desde el momento de la fecundación hasta la octava ERRNVPHGLFRVRUJ 217 ERRNVPHGLFRVRUJ semana de la gestación (Fig. 9-2). En el periodo que sigue a la octava semana y hasta el nacimiento la exposición a un factor tóxico no suele producir defectos estructurales, debido a que los sistemas orgánicos ya se formaron y se rebasó el periodo crítico. Sin embargo, la diferenciación de los órganos, en particular el cerebro, aún es sensible durante este periodo y pueden afectarse. Por lo tanto, no existe algún momento de la gestación que sea segura en relación con los teratógenos (Fig. 9-2). Las disrupciones dan origen a alteraciones morfológicas de estructuras ya formadas, y se deben a procesos destructivos. Los accidentes vasculares que determinan defectos transversos en las extremidades y otros producidos por bandas amnióticas son ejemplos de factores destructivos que generan disrupciones (Fig. 9-3). FIGURA 9-2 Gráfica que relaciona los periodos de la gestación con los riesgos de defectos congénitos inducidos. Muchas malformaciones se inducen en el periodo embrionario (periodo de organogénesis) durante la tercera a la octava semana (área azul). Sin embargo, los embriones también son sensibles durante las primeras dos semanas, en que se establecen los ejes cráneo-caudal e izquierda-derecha, y puede inducirse casi cualquier tipo de defecto congénito en este periodo (área amarilla). Después de la octava semana inicia el periodo fetal y se extiende hasta el término. Durante este periodo disminuye el riesgo de que se presenten defectos estructurales macroscópicos, no obstante puede ocurrir afectación de los sistemas orgánicos. Por ejemplo, el cerebro sigue diferenciándose durante el periodo fetal, de tal modo que la exposición a tóxicos puede desencadenar discapacidades para el aprendizaje o de tipo intelectual. El hecho de que la mayor parte de los defectos congénitos se desarrolle antes de la octava semana obliga a establecer estrategias preventivas para los defectos congénitos antes de la concepción. Desafortunadamente, la mayor parte de las mujeres no acude a una primera consulta prenatal sino hasta la octava semana, esto es, después del periodo crítico para la prevención de la mayor parte de los defectos congénitos. ERRNVPHGLFRVRUJ 218 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 9-3 Defectos provocados por bridas amnióticas, como ejemplos de disrupciones. A. Paladar hendido. B. Amputación de ortejos. C. Amputación de dedos de las manos. Las tiras de amnios pueden deglutirse o quedar enredadas en torno a estructuras, lo que produce defectos por disrupción. El origen de las bridas de tejido amniótico se desconoce. Las deformaciones son consecuencia de fuerzas mecánicas que moldean una parte del feto durante un periodo prolongado. Por ejemplo, el pie equino varo aducto se debe a la compresión dentro de la cavidad amniótica (Fig. 9-4). Las deformaciones también afectan al sistema musculoesquelético y pueden ser reversibles tras el nacimiento. Un síndrome es un grupo de anomalías que ocurren juntas y tienen una causa común específica. Este término indica que se estableció un diagnóstico y que se conoce el riesgo de recurrencia. En contraste, una asociación es la presentación no aleatoria de dos o más anomalías que se presentan juntas con más frecuencia que por el simple azar, pero cuya causa no se ha identificado. Un ejemplo es la asociación VACTERL (anomalías vertebrales, atresia anal, defectos cardiacos, fístula traqueoesofágica, anomalías renales y defectos en las extremidades). Si bien no constituyen un diagnóstico, las asociaciones son importantes debido a que el reconocimiento de uno o más de sus componentes conduce a la búsqueda de otras pertenecientes al grupo. ERRNVPHGLFRVRUJ 219 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 9-4 Posición anómala de las extremidades inferiores y pie equino varo aducto, como ejemplos de deformaciones. Estos defectos pudieran deberse a oligohidramnios (líquido amniótico escaso). Factores ambientales Hasta el inicio de la década de 1940 se asumía que los defectos congénitos se debían ante todo a factores hereditarios. Cuando N. Gregg descubrió que la rubeola que afectaba a la madre durante una fase temprana del embarazo generaba anomalías en el embrión, se hizo evidente que las malformaciones congénitas en el humano también podían derivar de factores ambientales. En 1961, las observaciones de W. Lenz vincularon los defectos de las extremidades con el sedante talidomida, y dejaron claro que los fármacos podían atravesar la placenta y producir defectos congénitos (Fig. 9-5). Desde entonces muchos agentes se han identificado como teratógenos (factores que causan defectos congénitos; Cuadro 9-1, p. 132). Principios de teratología Se han definido los factores que determinan la capacidad de un agente para producir defectos congénitos, y se han constituido en los principios de la teratología. Incluyen los siguientes: ERRNVPHGLFRVRUJ 220 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 9-5 A, B. Ejemplos de focomelia. Estos defectos de las extremidades se caracterizan por la pérdida de los huesos largos de la extremidad. A menudo eran producidos por el fármaco talidomida. 1. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto de la concepción, y el modo en que su composición genética interactúa con el ambiente. El genoma materno también es importante en relación con el metabolismo de los fármacos, la resistencia a la infección, así como otros procesos bioquímicos y moleculares que afectan al embrión. 2. La susceptibilidad a la teratogénesis varía de acuerdo con la etapa del desarrollo del embrión en que se produce la exposición. Muchos defectos congénitos son inducidos durante la tercera a la octava semanas de gestación, que corresponde al periodo de la embriogénesis (organogénesis). Los sistemas orgánicos se establecen y desarrollan durante este periodo, y cada uno puede tener una o más fases de susceptibilidad. Por ejemplo, el paladar hendido puede ser inducido en la etapa del blastocisto (día 6), durante la gastrulación (día 14), en la fase temprana de yemas de las extremidades (quinta semana) o cuando se están formando las crestas palatinas (séptima semana). De igual modo, es importante señalar que no todos los defectos se inducen entre la tercera y la octava semanas. Casi cualquier tipo de malformación puede ser inducida durante el establecimiento de los ejes corporales que tiene lugar durante la primera semana. De igual modo, otros defectos pueden producirse después de las 8 semanas, en particular los que afectan el cerebro y dan origen a discapacidades para el aprendizaje y de tipo motor (Fig. 9-2). Así, no existe alguna fase del desarrollo que sea del todo segura. 3. Las manifestaciones del desarrollo anómalo dependen de la dosis y la ERRNVPHGLFRVRUJ 221 ERRNVPHGLFRVRUJ duración de la exposición a un teratógeno. 4. Los teratógenos actúan de maneras específicas (mecanismos) sobre las células y los tejidos en desarrollo, para desencadenar una embriogénesis anormal (patogénesis). Los mecanismos pueden implicar la inhibición de un proceso bioquímico o molecular específico; la patogénesis puede implicar la muerte celular, la disminución de la proliferación celular u otros fenómenos celulares. 5. Las manifestaciones del desarrollo anormal por efecto del teratógeno son muerte, malformaciones, retraso de crecimiento y trastornos funcionales. Agentes infecciosos Entre los agentes infecciosos que inducen defectos al nacimiento (Cuadro 9-1) se encuentran distintos virus. Los defectos congénitos debidos a la rubeola durante el embarazo (síndrome de rubeola congénita) solían ser un problema importante, no obstante el desarrollo y la aplicación amplia de la vacuna casi han eliminado las malformaciones congénitas por esta causa. El citomegalovirus es una amenaza grave. A menudo la madre carece de síntomas, pero los efectos sobre el feto pueden ser devastadores. La infección puede causar enfermedad grave al nacer y en ocasiones es letal. Por otra parte, algunos neonatos son asintomáticos al nacer, pero desarrollan anoma lías más tarde, como pérdida auditiva, disfunción visual y discapacidad intelectual. Cuadro 9-1 Teratógenos relacionados con malformaciones humanas Teratógeno Malformaciones congénitas Agentes infecciosos Virus de la rubeola Cataratas, glaucoma, defectos cardiacos, sordera, anomalías dentales Citomegalovirus Microcefalia, disfunción visual, discapacidad intelectual, muerte fetal Virus de herpes simple Microoftalmia, microcefalia, displasia retiniana Virus de la varicela Cicatrización cutánea, hipoplasia de las extremidades, discapacidad intelectual, atrofia muscular Toxoplasmosis Hidrocefalia, calcificaciones cerebrales, microoftalmia Sífilis Discapacidad intelectual, sordera Agentes físicos Rayos X Microcefalia, espina bífida, paladar hendido, anomalías de las extremidades Hipertermia Anencefalia, espina bífida, discapacidad intelectual Agentes químicos ERRNVPHGLFRVRUJ 222 ERRNVPHGLFRVRUJ Talidomida Anomalías de las extremidades, malformaciones cardiacas Aminopterina Anencefalia, hidrocefalia, labio y paladar hendidos Difenilhidantoína (fenitoína) Síndrome fetal por hidantoína: defectos faciales, discapacidad intelectual Ácido valproico Defectos del cierre del tubo neural; anomalías cardiacas, craneofaciales y de las extremidades Trimetadiona Paladar hendido, defectos cardiacos, anomalías urogenitales y esqueléticas Topiramato Labio hendido, paladar hendido o ambos Litio Malformaciones cardiacas Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Malformaciones cardiacas, defectos del cierre del tubo neural, atresia anal, fisuras faciales y muchos otros defectos Ondansetrón Fisuras faciales, defectos cardiacos Opioides (codeína, hidrocodona, oxicodona) Defectos del cierre del tubo neural, anomalías cardiacas, gastrosquisis Anfetaminas Labio y paladar hendidos, defectos cardiacos Warfarina Anomalías esqueléticas (hipoplasia nasal, displasia puntiforme de las epífisis) Inhibidores de la ECA Retraso del crecimiento, muerte fetal Mofetil micofenolato o micofenolato de mofetilo Labio y paladar hendidos, anomalías cardiacas, microtia, microcefalia Alcohol SAF, hendiduras palpebrales pequeñas, hipoplasia maxilar, defectos cardiacos, discapacidad intelectual Isotretinoína (vitamina A) Embriopatía por isotretinoína: pabellones auriculares dismórficos pequeños, hipoplasia mandibular, fisura palatina, anomalías cardiacas Solventes industriales Aborto espontáneo, prematuridad, bajo peso al nacer, anomalías cardiacas, craneofaciales y defectos del cierre del tubo neural Mercurio orgánico Síntomas neurológicos similares a los de la parálisis cerebral Plomo Retraso del crecimiento, trastornos neurológicos Hormonas Agentes androgénicos Masculinización de genitales femeninos: fusión de los labios, hipertrofia del clítoris (etisterona, noretisterona) Dietilestilbestrol (DES) Malformación de útero, tubas uterinas y tercio superior de la vagina, cáncer vaginal, malformación testicular Diabetes materna Malformaciones diversas; las más frecuentes son los defectos cardiacos y del cierre del tubo neural ERRNVPHGLFRVRUJ 223 ERRNVPHGLFRVRUJ Obesidad materna Defectos del cierre del tubo neural y cardiacos, onfalocele ECA, enzima convertidora de angiotensina; SAF, síndrome alcohólico fetal. Los virus del herpes simple y la varicela pueden causar defectos congénitos. Las anomalías inducidas por el virus del herpes son raras y, por lo general, la infección se transmite al neonato durante el nacimiento, lo que le genera enfermedad grave y, en ocasiones, la muerte. La infección intrauterina por varicela desencadena cicatrización cutánea, hipoplasia en extremidades, y malformaciones en ojos y sistema nervioso central. La presencia de defectos congénitos tras la infección prenatal por varicela es rara y depende del momento en que ocurre la infección. Entre los neonatos de mujeres infectadas antes de las 13 semanas de gestación, 0.4% muestra malformación, en tanto el riesgo se incrementa hasta 2% en aquéllos cuyas madres sufren la infección entre las semanas 13 y 20 de la gestación. El virus Zika induce síndrome congénito por Zika tras la transmisión del virus de la madre infectada al feto. La infección que ocurre al final del primer trimestre (semanas 7 a 12) es la que tiene más probabilidad de dañar al feto, si bien se han identificado anomalías tras infecciones incluso a las 18 semanas. Cerca de 30% de los embarazos en los que las mujeres tienen resultados positivos para el virus muestra efectos adversos. La infección es transmitida ante todo por mosquitos, pero se han informado casos de transmisión sexual. La infección por virus Zika produce un patrón único de defectos congénitos en los niños afectados, que incluye (1) microcefalia intensa con sobreposición de suturas craneales, piel redundante en el cuero cabelludo y en la parte posterior de la cabeza, y prominencia del hueso occipital (Fig. 9-6); (2) adelgazamiento de la corteza cerebral con giros anormales y calcificaciones subcorticales; (3) microoftalmia y coloboma; (4) contracturas articulares (artrogriposis), y (5) secuelas neurológicas, entre ellas defectos motores y cognitivos. El blanco celular del virus son las células progenitoras neurales, que presentan disminución de sus tasas de proliferación e incremento de muerte celular tras la infección. El virus Zika se descubrió en 1947 en el bosque de Zika en Uganda, pero se documentaron pocos efectos en humanos hasta que en 2007 se presentó un número elevado de casos de enfermedad febril leve en habitantes de varias islas del Sur del Pacífico, en que se confirmó al virus como agente causal. Este brote fue seguido por otro de 2013 a 2016 en un gran número de islas de la misma región y, en estos casos, algunos individuos desarrollaron síndrome de GuillainBarré. En 2015 el virus llegó a América, primero a Brasil y de manera subsecuente al Sur de Estados Unidos. Una vez que el virus llegó a Brasil se identificó un número creciente de neonatos con microcefalia, y se confirmó la relación entre la infección materna por Zika y este defecto congénito específico. Mediante análisis retrospectivo se identificaron casos de microcefalia en algunas de las islas del Sur del Pacífico. ERRNVPHGLFRVRUJ 224 ERRNVPHGLFRVRUJ Otras infecciones virales e hipertermia Al parecer no se producen malformaciones tras la infección materna por virus de sarampión, parotiditis, hepatitis, poliomielitis, echovirus, coxsackie o influenza, pero algunas de estas infecciones pueden desencadenar aborto espontáneo o muerte fetal, o bien transmitirse al feto. Por ejemplo, el virus coxsackie B puede inducir incremento del aborto espontáneo, en tanto sarampión y parotiditis pueden provocar aumento de las tasas de muerte fetal temprana y tardía, así como sarampión y parotiditis neonatales. En la hepatitis B existe una tasa elevada de transmisión al feto, que desarrolla hepatitis intrauterina y neonatal, mientras los virus de la hepatitis A, C y E rara vez se transmiten por vía transplacentaria. Los echovirus parecen no generar daño al feto. De igual modo, no existe evidencia de que la vacunación contra cualquiera de estas enfermedades dañe al feto. Un factor que complica la situación y se relaciona con estos y otros agentes infecciosos, es que casi todos son pirógenos (generadores de fiebre), y la elevación de la temperatura corporal (hipertermia) por fiebre o quizá fuentes externas, como los baños en tina con agua caliente y saunas, es teratogénica. De manera característica, las temperaturas altas afectan la neurulación y originan defectos del cierre del tubo neural, como anencefalia y espina bífida. FIGURA 9-6 Lactantes en quienes se observan los efectos de la infección por virus Zika en una fase temprana de la gestación. A. Microcefalia. B. Pliegues por exceso de piel cabelluda, que se deben a las dimensiones reducidas del cráneo. La toxoplasmosis puede inducir defectos congénitos. Carne mal cocida, heces de animales domésticos, en particular de gatos, y suelo contaminado con heces pueden contener al protozoario parásito Toxoplasma gondii. Una característica peculiar de la infección fetal por toxoplasmosis corresponde a las calcificaciones cerebrales. Otras características que pueden existir al momento del nacimiento son microcefalia (cabeza pequeña), macrocefalia (cabeza grande) o hidrocefalia (incremento del líquido cefalorraquídeo dentro del cerebro). De manera similar a lo que ocurre con el citomegalovirus, los neonatos que parecen normales al nacer pudieran desarrollar más tarde disfunción visual, pérdida auditiva, crisis convulsivas y discapacidad intelectual. ERRNVPHGLFRVRUJ 225 ERRNVPHGLFRVRUJ Radiación La radiación ionizante provoca la muerte de las células en proliferación rápida, de tal modo que es un teratógeno potente capaz de producir casi cualquier tipo de defecto congénito, lo que depende de la dosis y la etapa de desarrollo en que se encuentra el producto al momento de la exposición. La radiación por explosiones nucleares también es teratogénica. Entre las sobrevivientes que se encontraban embarazadas al momento de las explosiones de las bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki, 28% tuvo aborto espontáneo, 25% tuvo neonatos que fallecieron durante el primer año de la vida y 25% tuvo hijos con defectos congénitos graves, entre otros del sistema nervioso central. De manera similar, la explosión del reactor nuclear en Chernóbil, que liberó hasta 400 veces la cantidad de radiación que las bombas nucleares, también tuvo como consecuencia un incremento de las anomalías congénitas en toda la región. La radiación también es un agente mutagénico y puede desencadenar alteraciones genéticas en las células germinales, con lo que se podrían originar malformaciones subsecuentes. Medicamentos y agentes químicos El papel de los agentes químicos y los fármacos (medicamentos) en la generación de anomalías en el humano es difícil de valorar por dos razones: (1) casi todos los estudios son retrospectivos y dependen de la memoria de la madre para identificar el antecedente de exposición, y (2) las embarazadas toman muchos medicamentos. Un estudio de los National Institutes of Health encontró que en Estados Unidos las embarazadas tomaban en promedio cuatro medicamentos durante el embarazo. Sólo 20% de las gestantes no utilizó fármacos durante el embarazo. Incluso ante este uso amplio de fármacos durante el embarazo se dispone de información insuficiente para juzgar la seguridad de alrededor de 90% de estas sustancias durante la gestación. Por otra parte, un número más bien escaso, entre muchos medicamentos utilizados durante el embarazo, se ha identificado de manera indudable como teratógeno. Un ejemplo es la talidomida, un fármaco usado para eliminar la náusea y como somnífero. En 1961, en Alemania Occidental se observó que la frecuencia de amelia y meromelia (ausencia total o parcial de las extremidades), una anomalía rara que solía ser heredada, había aumentado en forma súbita (Fig. 9-5). Esta observación condujo al análisis de los antecedentes prenatales de los niños afectados y al descubrimiento de que muchas de las madres habían tomado talidomida en una fase temprana del embarazo. La relación causal entre la talidomida y la meromelia se descubrió sólo porque esta anomalía era demasiado inusual. Si el defecto hubiera sido más común, como el paladar hendido o las malformaciones cardiacas, la relación con el fármaco pudiera haberse pasado por alto con facilidad. El descubrimiento de que un medicamento como la talidomida podía atravesar la placenta y provocar defectos congénitos fue revolucionario, y fue un paso directo a la ciencia de la teratología y la fundación de la Teratology ERRNVPHGLFRVRUJ 226 ERRNVPHGLFRVRUJ Society. En la actualidad aún se usa la talidomida como agente inmunomodulador en el tratamiento de personas con SIDA y otras enfermedades con componente inmunitario, como lepra, lupus eritematoso y enfermedad de injerto contra huésped. Siguen presentándose de fectos en las extremidades en los fetos expuestos al fármaco, pero ahora se sabe que también produce otras malformaciones. Entre ellas se encuentran malformaciones cardiacas, fisuras orofaciales, discapacidad intelectual, autismo, así como defectos de los sistemas urogenital y gastrointestinal. Se ha demostrado que la isotretinoína, un análogo de la vitamina A, causa un patrón característico de malformaciones conocido como embriopatía por isotretinoína. El fármaco se prescribe para el tratamiento del acné quístico y otras dermatosis crónicas, pero es muy teratogénico y puede producir casi cualquier tipo de malformación. Incluso los retinoides tópicos, como el etretinato, tienen potencial de inducir anomalías. La vitamina A misma puede ser teratogénica en dosis altas, de acuerdo con estudios en animales y el hecho de que la isotretinoína sea un compuesto estrechamente relacionado. La dosis precisa de vitamina A con potencial de causar daño es controversial (> 10 000 o > 25 000 UI), pero la que por lo común contienen los multivitamínicos (2 000 a 8 000 UI) es inferior a estas cifras, y para alcanzarla se requeriría que la mujer tomara más de un multivitamínico por día. Otros fármacos con potencial teratogénico son los anticonvulsivos difenilhidantoína (fenitoína), ácido valproico y trimetadiona, que se administran a mujeres con trastornos convulsivos. De manera específica, la trimetadiona y la difenilhidantoína dan origen a un gran número de anomalías que constituyen patrones dismorfogénicos específicos, conocidos como síndrome por trimetadiona y síndrome fetal por hidantoína. Las fisuras faciales son en particular frecuentes en estos síndromes. El anticonvulsivo ácido valproico incrementa el riesgo de varias malformaciones, entre ellas comunicación interauricular (CIA), paladar hendido, hipospadias, polidactilia y craneosinostosis, no obstante el riesgo más alto se relaciona con la espina bífida, un defecto del cierre del tubo neural. La carbamazepina, otro anticonvulsivo, también se ha vinculado con aumento del riesgo de defecto del cierre del tubo neural y quizá otros tipos de malformaciones. Incluso medicamentos anticonvulsivos más recientes como el topiramato aumentan el riesgo de labio hendido, con o sin fisura palatina. Un factor que genera confusión en estas pacientes es el hecho de que requieren estos fármacos para prevenir las crisis convulsivas. Sin embargo, debido a su potencial teratogénico, el tipo de medicamento que utilizan y su dosis deben analizarse para permitir la mejor evolución para la mujer y su hijo. Se sospecha que los fármacos antipsicóticos y ansiolíticos (tranquilizantes mayores y menores respectivamente) inducen malformaciones congénitas. Los antipsicóticos fenotiazina y litio han sido señalados como teratógenos. Si bien existe conflicto en cuanto a la evidencia de la capacidad teratogénica de las fenotiazinas, está mejor documentada una asociación entre el litio y los defectos cardiacos congénitos, en particular la anomalía de Ebstein (v. el Cap. 13, p. ERRNVPHGLFRVRUJ 227 ERRNVPHGLFRVRUJ 198), no obstante, el riesgo es bajo. Entre los fármacos antidepresivos, los que actúan como inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram, se han vinculado con defectos congénitos múltiples mediante estudios epidemiológicos, quizá por el papel que desempeña la serotonina en la determinación del eje izquierda-derecha (lateralidad; v. el Cap. 5, p. 63). El corazón es en particular sensible debido a su lateralidad compleja y se han observado muchos tipos de defectos cardiacos en neonatos de mujeres que recibían estos fármacos. Incluso malformaciones de la línea media, como defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido y atresia anal, se han asociado con la exposición a estos fármacos, que según estudios en animales son consecuencia de la alteración de la señalización coordinada esencial para la determinación de los ejes cráneo-caudal e izquierda-derecha del embrión (v. el Cap. 5, p. 60, y el Cap. 13, p. 179). La exposición prenatal a este tipo de medicamentos también se ha relacionado con un aumento del riesgo de depresión y ansiedad durante la adolescencia. El ondansetrón se desarrolló para prevenir la náusea y el vómito tras la terapia del cáncer y la cirugía, pero se ha convertido en un fármaco popular, si bien de uso no autorizado, para prevenir la náusea y el vómito relacionados con el embarazo. Alrededor de 70 a 85% de las embarazadas sufre náusea y vómito y, en ciertos casos, estos síntomas pueden ser severos. El ondansetrón es eficaz para el control de estos síntomas, pero existe evidencia reciente que sugiere que el medicamento puede originar fisuras faciales y defectos cardiacos si se utiliza durante las primeras semanas del embarazo, en que suelen presentarse la náusea y el vómito. Los medicamentos opioides, como codeína, hidrocodona y oxicodona, se utilizan para tratar el dolor intenso y en años recientes se ha incrementado tanto su uso como su consumo excesivo. Los estudios epidemiológicos confirman una relación entre el uso de estos fármacos y los defectos del cierre del tubo neural, los de tipo cardiaco y la gastrosquisis (un defecto de la pared abdominal). El mofetil micofenolato es un fármaco inmunosupresor que se utiliza para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. El uso del medicamento durante el embarazo ha generado aborto espontáneo y defectos congénitos, entre ellos labio y paladar hendidos, microtia (orejas pequeñas), microcefalia y defectos cardiacos. El anticoagulante warfarina es teratogénico. Los recién nacidos de madres con exposición al fármaco durante el primer trimestre muestran anomalías esqueléticas, entre ellas hipoplasia nasal, anomalías de las epífisis anormales de huesos largos e hipoplasia de las extremidades. En contraste, el anticoagulante heparina no parece ser teratogénico. Los fármacos antihipertensivos que inhiben a la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) inducen retraso del crecimiento, disfunción renal, muerte fetal y oligohidramnios si la exposición ocurre durante el segundo o tercer trimestres. Los efectos de la exposición a estos compuestos durante el primer trimestre no están bien definidos. ERRNVPHGLFRVRUJ 228 ERRNVPHGLFRVRUJ También se ha recomendado cautela en relación con varios compuestos más que pudieran dañar al embrión o al feto. Resaltan entre estos propiltiouracilo y yoduro de potasio (bocio y discapacidad intelectual), estreptomicina (pérdida auditiva), sulfonamidas (kernicterus), el antidepresivo imipramina (defectos de las extremidades), tetraciclinas (anomalías en huesos y dientes), anfetaminas (fisuras orales y anomalías cardiovasculares) y quinina (pérdida auditiva). Drogas ilícitas, alcohol y tabaco Uno de los problemas de la sociedad actual es el efecto del uso materno de drogas de consumo social, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), la fenciclidina (PCP) o “polvo de ángel”, la marihuana, la cocaína, el alcohol y el tabaco, sobre el desarrollo embrionario y fetal. En el caso del LSD se han informado anomalías de las extremidades y malformaciones del sistema nervioso central. Una revisión amplia de más de 100 publicaciones, no obstante, condujo a la conclusión de que el LSD puro utilizado en dosis moderadas no es teratogénico y no causa daño genético. Una carencia similar de evidencia concluyente de teratogenicidad se describe para la PCP. El consumo de cocaína se ha vinculado con trabajo de parto prematuro, retraso del crecimiento intrauterino y aborto espontáneo. De igual modo, se han observado malformaciones cardiacas, genitourinarias y cerebrales en neonatos de mujeres que consumieron cocaína, y pudiera tener efectos a largo plazo sobre la conducta. Una dificultad para definir los efectos de la droga es el hecho que las mujeres que consumen cocaína a menudo utilizan también otras sustancias, en particular alcohol. Existe una asociación bien documentada entre el consumo materno de alcohol y las anomalías congénitas, y puesto que su uso es amplio, la incidencia de defectos congénitos relacionados con esta sustancia es alta. Por ejemplo, se calcula que la incidencia del síndrome alcohólico fetal (SAF) es de dos a nueve neonatos por 1 000 nacimientos, en tanto el del trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF) es de 24 a 48 neonatos por 1 000 nacimientos. Debido a que el alcohol puede inducir un espectro amplio de defectos, que varían desde la discapacidad intelectual hasta las anomalías estructurales del cerebro (microcefalia, holoprosencefalia), la cara y el corazón, se utiliza el concepto de TEAF para hacer referencia a cualquier defecto vinculado con el alcohol. El SAF representa el extremo grave del espectro. Entre los criterios que se requieren para el diagnóstico de SAF se encuentran disminución del crecimiento (< percentil 10), disminución de la circunferencia cefálica (percentil 10) y dos de tres características faciales clave (hendiduras palpebrales cortas, hipoplasia del filtrum, labio superior fino). Además, los individuos afectados siempre cursan con algunos trastornos cognitivos y pudieran tener defectos congénitos estructurales (Fig. 9-7). El trastorno del neurodesarrollo relacionado con el alcohol (TNRA) hace referencia a los casos en que existe evidencia de afectación del sistema nervioso central que no cumple los criterios diagnósticos para SAF. La incidencia de SAF y TNRA juntos se calcula de uno de cada 100 ERRNVPHGLFRVRUJ 229 ERRNVPHGLFRVRUJ nacidos vivos. Por otra parte, el alcohol es la causa principal de discapacidad intelectual. Se desconoce la cantidad de alcohol necesaria para inducir un problema del desarrollo. La dosis y el momento del consumo durante la gestación son críticos, pero es probable que no exista un nivel “seguro”. Incluso el consumo intenso ocasional (> 5 bebidas por ocasión) en una fase crítica del desarrollo parece incrementar el riesgo de defectos congénitos, en particular fisuras orofaciales. FIGURA 9-7 Características faciales de una niña con síndrome alcohólico fetal, que incluye desarrollo deficiente del filtrum, labio superior fino, depresión del puente nasal, nariz pequeña y aplanamiento del macizo facial medio. Evidencia científica reciente sugiere que en algunos casos el alcohol actúa como un teratógeno al generar una regulación negativa sobre la señalización mediada por Sonic hedgehog al interferir con la unión de esta proteína con el colesterol. A su vez, esta regulación negativa da origen a un desarrollo cerebral anómalo y a la muerte de las células de la cresta neural, que son esenciales para el desarrollo craneofacial normal. La marihuana (tetrahidrocannabinol) se ha vinculado con una evolución adversa variable del embarazo, ya sea que se fume o ingiera. Algunos estudios han confirmado su relación con el aumento de la anencefalia, un defecto del cierre del tubo neural, si la droga se consume durante las primeras cuatro semanas del embarazo. Otros estudios han demostrado una asociación entre el ERRNVPHGLFRVRUJ 230 ERRNVPHGLFRVRUJ uso de marihuana y el aumento de los defectos del neurodesarrollo, como trastorno por déficit de atención/ hiperactividad, discapacidades para el aprendizaje y disfunción de la memoria. La droga también pudiera causar parto prematuro y peso bajo al nacer. El tabaquismo se ha vinculado con un aumento del riesgo de fisuras orofaciales (labio leporino y paladar hendido) y es un factor de riesgo moderado para los defectos cardiacos, entre ellos transposición de los grandes vasos, CIA, estenosis pulmonar y persistencia del tronco arterioso. También contribuye a la restricción del crecimiento intrauterino, al parto prematuro, los abortos espontáneos y al óbito fetal. Tras el nacimiento se observa mayor riesgo de peso bajo al nacer, síndrome de muerte súbita infantil, asma e infecciones respiratorias superiores. Hormonas AGENTES ANDROGÉNICOS En el pasado a menudo se utilizaban durante el embarazo progestágenos sintéticos, con el fin de prevenir el aborto. Los progestágenos etisterona y noretisterona tienen actividad androgénica considerable y se han informado muchos casos de masculinización de los genitales en embriones femeninos. Las anomalías consisten en hipertrofia del clítoris con grados variables de fusión de los pliegues labioescrotales. SUSTANCIAS CON ACTIVIDAD ENDOCRINA Las sustancias con actividad endocrina son agentes exógenos que interfieren con las acciones reguladoras normales de las hormonas que controlan los procesos del desarrollo. Las más de las veces estos agentes interfieren con la acción del estrógeno por medio de su receptor, y generan anomalías del desarrollo del sistema nervioso central y del aparato reproductor. Desde hace algún tiempo se sabe que el estrógeno sintético dietilestilbestrol (DES), que se utilizaba para prevenir el aborto, incrementa la incidencia de carcinoma vaginal y del cuello uterino en mujeres expuestas in utero al medicamento. Por otra parte, un porcentaje alto de estas mujeres cursa con disfunción reproductiva, debida en parte por malformaciones congénitas del útero, de las tubas uterinas y del tercio superior de la vagina. Los embriones masculinos expuestos in utero también pueden afectarse, como lo evidencia el incremento de las malformaciones de los testículos y las anomalías del semen en estos individuos. En contraste con las mujeres, sin embargo, en los varones no aumenta el riesgo de carcinomas del aparato reproductor. En la actualidad los estrógenos de origen ambiental generan inquietud, y se están realizando estudios numerosos para determinar sus efectos previos al nacimiento. La disminución del conteo espermático y la mayor incidencia de cáncer testicular, hipospadias y otras anomalías en el aparato reproductor humano, junto a las anomalías documentadas del sistema nervioso central ERRNVPHGLFRVRUJ 231 ERRNVPHGLFRVRUJ (masculinización del cerebro femenino y feminización del masculino) en otras especies con exposiciones ambientales intensas, han generado conciencia en torno a la posible existencia de efectos dañinos generados por estos agentes. Muchos se forman a partir de productos químicos utilizados con fines industriales y de pesticidas. ANTICONCEPTIVOS ORALES Las píldoras anticonceptivas, que contienen estrógenos y progestágenos, parecen tener un potencial teratogénico bajo. No obstante, debido a que otras hormonas, como el DES, producen anomalías, el uso de anticonceptivos orales debe suspenderse si se sospecha embarazo. CORTISONA El trabajo experimental ha demostrado en forma repetida que la cortisona que se inyecta a ratones y conejos en ciertas fases del embarazo induce un porcentaje elevado de paladar hendido en sus productos. Algunos estudios epidemiológicos recientes también sugieren que las mujeres que reciben corticoesteroides durante el embarazo cursan con un aumento modesto del riesgo de tener un hijo con una fisura orofacial. Fecundación in vitro La evidencia derivada de varios estudios indica que las técnicas para fecundación in vitro se relacionan con un incremento de los defectos congénitos y que estas tasas son más altas cuando se utilizan procedimientos de inyección intracitoplásmica de espermatozoide (ICSI). Por otra parte, cualquier tratamiento para la infecundidad, ya sea la inducción química de la ovulación o la fecundación in vitro, se vincula con un mayor riesgo de mortinatos, peso bajo al nacer y prematuridad. Enfermedad materna DIABETES Los trastornos del metabolismo de los carbohidratos durante el embarazo en mujeres diabé ticas determinan una incidencia alta de óbito fetal, muertes neonatales, neonatos macrosómicos y malformaciones congénitas. El riesgo de anomalías congénitas en neonatos de mujeres con diabetes pregestacional (diabetes que se diagnostica antes de el embarazo; tanto tipo 1 [dependiente de insulina] como tipo 2 [no dependiente de insulina]) es de tres a cuatro veces el de los recién nacidos cuyas madres no padecen diabetes, y se han informado cifras incluso de 80% en recién nacidos de mujeres diabéticas con enfermedad de larga evolución. Se observa aumento del riesgo para distintas malformaciones, entre ellas defectos del cierre del tubo neural y cardiopatía congénita. También existe un riesgo más alto de disgenesia caudal (sirenomelia; ERRNVPHGLFRVRUJ 232 ERRNVPHGLFRVRUJ v. la Fig. 5-8, p. 66). Los factores responsables de estas anomalías no se han identificado; no obstante, la evidencia sugiere que las concentraciones alteradas de glucosa desempeñan algún papel, y que la insulina no es teratogénica. En este sentido existe una correlación importante entre la gravedad y la duración de la enfermedad en la madre y la incidencia de malformaciones. De igual modo el control estricto de las concentraciones de glucosa en la madre des de antes de la concepción y su mantenimiento durante la gestación disminuye la incidencia de malformaciones hasta la observada en la población general. El riesgo de defectos al nacer relacionado con la diabetes gestacional (diabetes que se diagnostica por vez primera durante el embarazo) es menos claro y algunos estudios, mas no todos, muestran un incremento discreto del riesgo. Dado que el inicio de la diabetes gestacional ocurre tras el periodo crítico para la inducción de defectos congénitos estructurales (semanas 3 a 8 de la gestación), algunos investigadores han sugerido que cualquier incremento observado del riesgo puede derivar del hecho de que algunas mujeres en quienes se diagnostica diabetes gestacional quizá padecían diabetes antes de la concepción; no obstante, no se les había detectado. FENILCETONURIA Las mujeres con fenilcetonuria (PKU), en quienes existe deficiencia o disminución de la enzima hidroxilasa de fenilalanina que determina un incremento de las concentraciones séricas de ese aminoácido, se encuentran en riesgo de tener neonatos con discapacidad intelectual, microcefalia y defectos cardiacos. Las mujeres con PKU, que llevan una dieta baja en fenilalanina desde antes de la concepción y la respetan durante el embarazo, permiten que el riesgo para su neonato se reduzca hasta el observado en la población general. Deficiencias nutricionales Si bien se ha comprobado que muchas deficiencias nutricionales, en particular las vitamínicas, son teratogénicas en animales de laboratorio, la evidencia de la causa y los efectos específicos en el humano es más difícil de documentar. Un ejemplo corresponde al cretinismo endémico, que deriva de la deficiencia de yodo, y se caracteriza por un desarrollo mental y un crecimiento físico deficientes. Evidencia reciente también señala que las dietas con deficiencia de metilos alteran la expresión de los genes con impronta y pudieran dar origen a defectos congénitos y ciertas enfermedades, como el cáncer en la vida posnatal. Por último, estudios recientes muestran que la nutrición materna deficiente antes y durante el embarazo contribuye al bajo peso al nacer y los defectos congénitos, y que la inanición durante la gestación se asocia con un incremento de dos a tres veces la incidencia de esquizofrenia en los hijos. Obesidad ERRNVPHGLFRVRUJ 233 ERRNVPHGLFRVRUJ La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en Estados Unidos y casi se duplicó en los últimos 15 años. Entre 2007 y 2008 más de una tercera parte de las mujeres en edad reproductiva padecía obesidad (índice de masa corporal >30). La obesidad previa al embarazo se relaciona con la duplicación del riesgo de tener un neonato con algún defecto del cierre del tubo neural. La etiología del fenómeno no se ha identificado, pero pudiera vincularse con las alteraciones del metabolismo materno re lacionadas con la glucosa, la insulina u otros factores. La obesidad previa al embarazo también intensifica el riesgo de tener un recién nacido con un defecto cardiaco, onfalocele y anomalías con génitas múltiples. Hipoxia La hipoxia induce malformaciones congénitas en una gran variedad de experimentos en animales. Queda por confirmar si esto mismo es válido para los humanos. Si bien los niños nacidos a gran altitud relativa suelen tener menor peso y ser más pequeños que los que nacen cerca o al nivel del mar, no se ha observado algún incremento de la incidencia de malformaciones congénitas. Además, las mujeres con cardiopatía cianótica a menudo tienen neonatos pequeños, pero por lo general sin malformaciones congénitas evidentes. Metales pesados Hace varios años los investigadores de Japón observaron que cierto número de mujeres que llevaban dietas integradas ante todo por pescado tenía hijos con síntomas neurológicos múltiples similares a los de la parálisis cerebral. La exploración adicional reveló que el pescado contenía una concentración excesiva de mercurio orgánico, que era desechado por grandes industrias en la bahía de Minamata y otras aguas costeras de Japón. Muchas de las mujeres no mostraban síntomas, lo que revela que el feto es más sensible al mercurio que la madre. En Estados Unidos se hicieron observaciones similares cuando se alimentaron cerdos con semilla de maíz tratada con un fungicida que contenía mercurio, y después la carne fue consumida por mujeres embarazadas. Del mismo modo, en Irak, varios miles de recién nacidos fueron afectados una vez que sus madres consumieron granos tratados con fungicidas mercuriales. Correlaciones clínicas Prevención de los defectos congénitos Muchos defectos congénitos pueden prevenirse. Por ejemplo, el enriquecimiento de la sal con yodo elimina la discapacidad intelectual y las deformidades óseas que derivan del cretinismo. El mantenimiento de las mujeres con diabetes o PKU bajo un control metabólico estricto previo a la concepción disminuye la incidencia de defectos congénitos en sus neonatos. El uso de complementos de folato reduce la incidencia de defectos del cierre del tubo neural, como la espina ERRNVPHGLFRVRUJ 234 ERRNVPHGLFRVRUJ bífida y la anencefalia, y también disminuye el riesgo de anomalías inducidas por la hipertermia. Evitar el consumo de alcohol durante todas las fases del embarazo reduce la incidencia de defectos al nacer. Un componente esencial de todas las estrategias de prevención es la implementación de las intervenciones antes de la concepción. Es importante que los médicos que prescriben medicamentos a mujeres en edad reproductiva contemplen la posibilidad de que exista embarazo, a la par del potencial teratógeno de los compuestos. Cientos de niños han nacido con defectos congénitos graves producidos por retinoides (embriopatía por isotretinoína), compuestos utilizados para el tratamiento del acné quístico (isotretinoína). Debido a que las pacientes con acné suelen ser jóvenes y pueden tener actividad sexual, estos agentes deben utilizarse con cautela. El plomo se ha relacionado con un incremento de los abortos, retraso del crecimiento y trastornos neurológicos. Teratogénesis mediada por el varón Diversos estudios han indicado que la exposición a sustancias químicas y agentes de otros tipos, como etilnitrosourea y radiación, pueden inducir mutaciones en las células germinales masculinas. Investigaciones epidemiológicas han vinculado la ocupación paterna y las exposiciones ambientales a mercurio, plomo, solventes, alcohol, tabaquismo y otros compuestos con el aborto espontáneo, el peso bajo al nacer y los defectos congénitos. La edad paterna avanzada es un factor para el incremento del riesgo de ciertos tipos de defectos congénitos estructurales, síndrome de Down y mutaciones autosómicas dominantes de novo. En relación con las mutaciones, los hombres transmiten un mayor número de mutaciones a sus hijos que las mujeres, y la edad del padre es el factor dominante en la determinación del número de mutaciones de novo en los niños. Así, la edad a la cual los hombres se reproducen puede afectar en gran medida la tasa de cambio genómico en la población, de tal modo que a mayor edad del varón el riesgo de tener descendencia con alguna mutación es mayor. Incluso la transmisión de la toxicidad mediada por el padre es posible por medio del líquido seminal y por la contaminación en el entorno del hogar causada por productos químicos llevados a casa por el padre en su ropa desde el sitio de trabajo. DIAGNÓSTICO PRENATAL El perinatólogo tiene varias estrategias para valo rar el crecimiento y el desarrollo del feto in utero, entre ellos ultrasonido, análisis del suero materno, amniocentesis y muestreo de las vellosidades coriónicas (MVC). Combinadas, estas técnicas están diseñadas para detectar malformaciones, anomalías genéticas, crecimiento fetal general y complicaciones del embarazo, como anomalías placentarias o uterinas. El objetivo general de estas pruebas es aportar, a las mujeres en riesgo, información que les dé oportunidad para tomar decisiones informadas en cuanto a su embarazo. Así, el uso y desarrollo de terapias in utero ha favorecido la creación de un nuevo concepto en medicina en ERRNVPHGLFRVRUJ 235 ERRNVPHGLFRVRUJ el que ahora el feto se convierte en paciente. Ultrasonografía La ultrasonografía es una técnica relativamente no invasiva que recurre a ondas de sonido de alta frecuencia que se reflejan desde los tejidos para generar imágenes. La exploración puede realizarse vía abdominal o vaginal, y en la segunda se obtienen imágenes de mayor resolución (Fig. 9-8). De hecho, la técnica, que surgió en la década de 1950, ha avanzado hasta el grado en que es posible detectar el flujo sanguíneo en los vasos de gran calibre, el movimiento de las válvulas cardiacas, y el flujo de líquido por la tráquea y los bronquios. La técnica es segura y de uso frecuente, por lo que alrededor de 80% de las embarazadas en Estados Unidos se somete al menos a un estudio de este tipo. FIGURA 9-8 Ejemplos de la eficacia del ultrasonido para la obtención de imágenes del embrión y el feto. A. Un embrión de 6 semanas. B. Vista lateral de la cara del feto. C. Mano. D. Pies. Parámetros importantes que revela el ultrasonido incluyen características de la edad y el crecimiento del feto; presencia o ausencia de anomalías congénitas; condición del ambiente uterino, incluida la cantidad de líquido amniótico (Fig. 9-9 A); implantación placentaria y flujo sanguíneo umbilical, y presencia de gestaciones múltiples (Fig. 9-9 B). Todos estos factores se analizan para determinar las estrategias apropiadas para el control del embarazo. La determinación de la edad fetal y su crecimiento son cruciales para planear ERRNVPHGLFRVRUJ 236 ERRNVPHGLFRVRUJ el control del embarazo, en particular en fetos con peso bajo. De hecho, los estudios demuestran que la detección y el control mediante ultrasonido en las gestaciones de fetos con peso bajo permitieron reducir 60% la tasa de mortalidad respecto de un grupo que no se sometió a este tipo de control. La edad y el crecimiento del feto se valoran con base en la longitud cráneo-caudal entre las semanas 5 y 10 de la gestación. Después de ese momento se recurre a medidas combinadas —entre ellas el diámetro biparietal, longitud del fémur y circunferencia abdominal (Fig. 9-10). La medición repetida de estos parámetros incrementa la capacidad para determinar el grado de crecimiento fetal. FIGURA 9-1 A. Imagen de ultrasonido en que se observa la posición del cráneo del feto y la ubicación de la aguja al interior de la cavidad amniótica (flecha) durante una amniocentesis. B. Gemelos. El ultrasonido revela la presencia de dos sacos gestacionales (S). ERRNVPHGLFRVRUJ 237 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 9-10 Imágenes de ultrasonido en que se muestran las mediciones utilizadas para valorar el crecimiento embrionario y fetal. A. Longitud cráneo-caudal en un feto de 10 semanas y 6 días. B. Circunferencia cefálica y diámetro biparietal (20 semanas). C. Circunferencia abdominal (20 semanas). D. Longitud del fémur (20 semanas). Las malformaciones congénitas que pueden identificarse mediante ultrasonido son los defectos del tubo neural, anencefalia y espina bífida (v. el Cap. 18); defectos de la pared abdominal, como onfalocele y gastrosquisis (v. el Cap. 15); de igual modo, los defectos cardiacos (v. el Cap. 13) y faciales, entre ellos el labio y el paladar hendidos (v. el Cap. 17). El ultrasonido también puede utilizarse para identificar el síndrome de Down y otras anomalías relacionadas con los cromosomas, por medio de un parámetro denominado grosor del pliegue de la nuca o translucencia nucal. Esta prueba implica la medición del espacio translúcido ubicado en la región posterior del cuello del embrión, sitio en que se acumula líquido cuando existen síndrome de Down y otras anomalías, en particular los defectos cardiacos. El estudio se realiza entre las 11 y las 14 semanas de la gestación. La información que se obtiene con este estudio, combinada con las pruebas de marcadores en suero materno y la edad de la madre, que en conjunto permiten hacer un cálculo de riesgo para este síndrome. Así, con base en esta valoración del riesgo, una mujer puede decidir si desea someterse a pruebas invasivas, como la amniocentesis, que permitirían un diagnóstico definitivo. Amniocentesis ERRNVPHGLFRVRUJ 238 ERRNVPHGLFRVRUJ Durante la amniocentesis se inserta una aguja a través del abdomen hasta la cavidad amniótica (que se identifican mediante ultrasonido; Fig. 9-9 A), y se extraen alrededor de 20 a 30 mL de líquido. Por la cantidad de líquido que se requiere, el procedimiento no suele realizarse antes de las 14 semanas de gestación, en que existe un volumen suficiente que evita poner en riesgo al feto. Estudios recientes sugieren que el riesgo de pérdida fetal relacionada con este procedimiento es bajo, de uno en 300 a 500, pero puede ser incluso inferior si lo realizan profesionales y centros con gran experiencia en la técnica. El líquido obtenido se analiza para identificar factores bioquímicos, como alfa-fetoproteína (AFP) y acetilcolinesterasa. Además, pueden recuperarse células fetales, que se desprenden hacia el líquido amniótico, y utilizarse para cariotipificación en metafase y otros análisis genéticos (v. el Cap. 2). Desafortunadamente las células obtenidas no se dividen con rapidez, por lo que debe recurrirse a cultivos celulares con mitógenos para obtener células en metafase suficientes para el análisis. Así, los resultados están disponibles una o dos semanas tras el procedimiento. Una vez que se obtienen los cromosomas, pueden identificarse alteraciones cromosómicas importantes, como translocaciones, roturas, trisomías o monosomías. Con tinciones especiales (Giemsa) y técnicas de alta resolución pueden identificarse patrones de bandeo cromosómico. Por otra parte, con los avances recientes en biología molecular pueden llevarse a cabo análisis moleculares más sofisticados mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y ensayos de genotipificación, que han incrementado el grado de detección de anomalías genéticas. Muestreo de vellosidades coriónicas El MVC implica la inserción de una aguja a través del abdomen o la vagina hasta alcanzar la masa placentaria y aspirar alrededor de 5 a 30 mg de tejido velloso. Las células pueden analizarse de inmediato, pero la precisión de los resultados es limitada debido a la frecuencia elevada de errores cromosómicos en la placenta normal. Así, las células del núcleo mesenquimatoso se aíslan mediante tripsinización de la capa externa de trofoblasto y se cultivan. Por efecto del gran número de células que se obtiene, sólo se requieren entre dos y tres días de cultivo para permitir el análisis genético. Así, el tiempo necesario para la caracterización genética del feto es menor en comparación con la amniocentesis. El riesgo de pérdida del embarazo relacionada con el procedimiento cuando el MVC es realizado por un profesional experimentado parece aproximarse al de la amniocentesis. Sin embargo, existen indicios de que el procedimiento conlleva un riesgo más alto de incremento de los defectos en extremidades, en particular de los dedos. Cordocentesis o muestreo percutáneo de sangre umbilical La cordocentesis o muestreo percutáneo de sangre umbilical (MPSU) es la técnica que se prefiere para obtener sangre fetal. Puede utilizarse en la semana ERRNVPHGLFRVRUJ 239 ERRNVPHGLFRVRUJ 14 y se realiza mediante la inserción de una aguja hasta el cordón umbilical, bajo guía con ultrasonido. Las muestras de sangre aportan célu las para un análisis citogenético rápido y se utilizan para diagnosticar enfermedades hematológicas. La técnica tiene una incidencia un poco más alta de pérdida fetal que la amniocentesis. Las pruebas diagnósticas prenatales invasivas, como la amniocentesis, el MVC y el MPSU se reservan para embarazos de alto riesgo. Entre los factores que determinan un riesgo más alto en la mujer se encuentran los siguientes: Edad avanzada (35 años o más) Antecedente familiar de problema genético, como haber tenido un hijo con síndrome de Down o algún defecto del cierre del tubo neural Presencia de enfermedad materna, como diabetes Ultrasonido o prueba para detección en suero con resultado anormal Pruebas para detección en el suero materno La búsqueda de marcadores bioquímicos relacionados con la condición fetal condujo al desarrollo de pruebas de detección en el suero materno. Una de las primeras pruebas de este tipo fue la cuantificación de las concentraciones séricas de AFP. La AFP se sintetiza por lo común en el hígado fetal, alcanza una concentración máxima alrededor de las 14 semanas, y se “fuga” hacia la circulación materna (AFP en suero materno) a través de la placenta. Así, las concentraciones de AFP se incrementan en el suero materno durante el segundo trimestre y después de la semana 30 de gestación comienzan a mostrar declinación constante. Cuando existen defectos del tubo neural y varias anomalías más, entre ellas onfalocele, gastrosquisis, distrofia vesical, síndrome de bridas amnióticas, teratoma sacrococcígeo y atresia intestinal, las concentraciones de AFP se elevan en el líquido amniótico y en el suero materno. En otros casos, las concentraciones de AFP disminuyen, como en el síndrome de Down, la trisomía 18, las anomalías de los cromosomas sexuales y la triploidía. La cuantificación de AFP, combinada con el análisis de otros marcadores del segundo trimestre (p. ej., gonadotropina coriónica humana [hCG], estriol libre e inhibina A) en el suero materno, puede aumentar la tasa de detección de defectos congénitos. Debido a que estos análisis son para “detección” y no permiten establecer un diagnóstico definitivo, los resultados positivos requieren una confirmación adicional mediante técnicas invasivas, como la amniocentesis. Estudios para detección prenatal no invasivos En la actualidad es posible aislar células fetales y ADN a partir de la sangre materna, con el objetivo de detectar anomalías genéticas. Las células fetales atraviesan la barrera placentaria desde las semanas 4 a 6 de la gestación y pueden analizarse mediante hibridización in situ con florescencia (FISH) y técnicas de reaccion en cadena de la polimerasa (PCR). Sin embargo, el ERRNVPHGLFRVRUJ 240 ERRNVPHGLFRVRUJ aislamiento de un número suficiente de células a partir de la sangre materna ha sido complejo. En fecha más reciente los investigadores se concentraron en la obtención de fragmentos libres circulantes de ADN (cell-free DNA, ADNlc [libre de celulas]), que se originan de las células del trofoblasto placentario que sufren apoptosis. Este ADNcl comprende entre 5 y 50% de todo el ADNcl en el plasma materno y puede aislarse y secuenciarse, lo que permite obtener secuencias genómicas fetales completas. En consecuencia, la prueba tiene mayor especificidad y valor predictivo para la detección de aneuploidía (trisomía 13, 18, 21) que las pruebas de detección estándar. En la actualidad este estudio sólo se utiliza para detección, de tal modo que un resultado positivo se confirma luego mediante MVC o amniocentesis. Sin embargo, muchos investigadores consideran que la prueba sustituirá por último a estos procedimientos invasivos. TERAPIA FETAL Transfusión fetal En los casos en que existe anemia fetal producida por anticuerpos maternos o de otras causas, pueden realizarse transfusiones de sangre al feto. Se recurre al ultrasonido para guiar la inserción de la aguja hasta la vena del cordón umbilical, y se hace una transfusión directa de sangre al feto. Tratamiento médico fetal Los fármacos para tratar infecciones, arritmias cardiacas fetales, compromiso de la función tiroidea y otros problemas médicos suelen administrarse a la madre y llegan al compartimiento fetal tras atravesar la placenta. Sin embargo, en algunos casos puede recurrirse a la administración directa de agentes al feto mediante inyección intramuscular en la región glútea o por la vena umbilical. Cirugía fetal Como consecuencia de los avances en el ultrasonido y los procedimientos quirúrgicos se ha hecho posible operar a los fetos. A pesar de esto, debido a los riesgos que implica para la madre, el feto y los embarazos subsecuentes, los procedimientos sólo se realizan en centros con equipos bien entrenados y sólo una vez que no existe alternativa razonable. Existen dos tipos de cirugías fetales: cirugía fetal abierta, en que se expone el útero y se abre para hacer un procedimiento directo en el feto; y cirugía fetoscópica, en que se realizan incisiones pequeñas en la pared abdominal de la madre y su útero. La cirugía abierta se realiza entre las semanas 18 y 30 de la gestación y se utiliza para reparar defectos del tubo neural, anomalías cardiacas, hernias diafragmáticas y otros trastornos. La intervención quirúrgica en el caso de los defectos del tubo neural (Fig. 9-11) ha permitido la disminución de la incidencia de dependencia ERRNVPHGLFRVRUJ 241 ERRNVPHGLFRVRUJ de derivaciones ventriculoperitoneales y malformación de Chiari (herniación del cerebelo por el foramen magno), con mejoría de las capacidades motoras y la habilidad para caminar. La principal consecuencia de este tipo de cirugías es el trabajo de parto y el nacimiento prematuros. La tasa mortalidad general es de 6%. La fetoscopia se utiliza para colocar derivaciones cuando existe obstrucción de las vías urinarias, resolver los problemas que generan las bridas amnióticas, eliminar vasos sanguíneos anómalos como los que inducen el síndrome de transfusión fetofetal, y reparar hernias diafragmáticas. Puesto que la técnica es menos invasiva que la cirugía abierta, se relaciona con un riesgo más bajo. FIGURA 9-11 Cirugía abierta en un feto con espina bífida. El útero se incidió y se realiza un procedimiento quirúrgico en el feto. Trasplante de células troncales y terapia génica Debido a que el feto no desarrolla inmunocompetencia antes de las 18 semanas de la gestación, puede ser posible trasplantar tejidos o células antes de este momento sin que exista rechazo. La investigación en este campo se está concentrando en las células troncales hematopoyéticas para el tratamiento de la inmunodeficiencia y los trastornos hematológicos. La terapia génica en los trastornos metabólicos hereditarios, como la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quística, también se está investigando. RESUMEN Se sabe que distintos agentes (Cuadro 9-1, p. 132) y factores genéticos causan malformaciones congénitas, y cerca de 3% de todos los nacidos vivos tiene algún defecto de nacimiento. Entre los agentes que inducen defectos congénitos se encuentran virus, como el de rubeola, Zika y citomegalovirus; radiación; fármacos, como talidomida, aminopterina, anticonvulsivos, antipsicóticos y antidepresivos; drogas de consumo social, como tabaco, ERRNVPHGLFRVRUJ 242 ERRNVPHGLFRVRUJ marihuana y alcohol; hormonas, como el DES; y la diabetes materna. Los efectos de los teratógenos varían con base en el genotipo materno y fetal, la fase del desarrollo en que ocurre la exposición, y la dosis y la duración de la exposición al agente. Muchas malformaciones importantes se producen durante el periodo de embriogénesis (periodo teratogénico; tercera a octava semanas). Sin embargo, un gran número de defectos congénitos puede ser inducido durante el periodo de establecimiento de los ejes corporales en la primera y la segunda semanas (Fig. 9-2). Incluso después de las 8 semanas el feto aún es susceptible, de tal modo que no existe algún periodo de la gestación completamente libre de riesgo. La prevención de muchos defectos congénitos es posible, pero depende de la implementación de medidas profilácticas antes de la concepción, y también de incrementar la conciencia del médico y la mujer en relación con los riesgos. Se dispone de muchas técnicas para valorar el crecimiento y la condición de desarrollo del feto. El ultrasonido permite determinar en forma precisa edad fetal, parámetros de crecimiento, y detectar muchas malformaciones. Las pruebas de detección en el suero materno para cuantificar alfa-fetoproteína (AFP) y otros marcadores permiten identificar la presencia de defectos del tubo neural u otras anomalías. La combinación de estudios de detección en suero materno y el ultrasonido para medir la translucencia nucal en el feto puede utilizarse para identificar el síndrome de Down y algunas otras anomalías relacionadas con los cromosomas. Los estudios de detección en el suero materno se consideran técnicas para detección prenatal no invasiva (TDPNI), que también pueden utilizarse para aislar fragmentos de ADN fetal libre (ADNcl) derivado de las células del trofoblasto placentario que mueren. Estos fragmentos pueden someterse a secuenciación para detectar anomalías genéticas. En la actualidad las TDPNI sólo constituyen una estrategia para detección, lo que implica que un resultado positivo debe ir seguido por un procedimiento más invasivo para confirmar o descartar un diagnóstico. La amniocentesis es un procedimiento invasivo en el que se introduce una aguja en la cavidad amniótica y se extrae una muestra de líquido. Este líquido puede analizarse por medios bioquímicos, y también aporta células para cultivo y análisis genético. El muestreo de vellosidades coriónicas (MVC) implica la aspiración de una muestra tisular en forma directa a partir de la placenta con el fin de obtener células para análisis genético. La cordocentesis (muestreo percutáneo de sangre umbilical [MPSU]) es otra prueba invasiva en la que se utiliza una aguja para extraer sangre a partir del cordón umbilical in utero. Las células hemáticas que se obtienen de este modo pueden utilizarse para el análisis citogenético y diagnosticar trastornos hematológicos. Procedimientos invasivos como la amniocentesis, el MVC y el MPSU se ofrecen a mujeres con un riesgo más alto de tener hijos con alguna anomalía. Entre estos factores de riesgo se encuentran (1) edad materna avanzada (35 años y más); (2) antecedente familiar de anomalías genéticas; (3) enfermedad materna, como diabetes, y (4) anomalías en el ultrasonido o las pruebas para detección en suero. La medicina moderna también ha permitido que el feto se convierta en paciente y pueda recibir ERRNVPHGLFRVRUJ 243 ERRNVPHGLFRVRUJ tratamientos, como transfusiones o fármacos para controlar alguna enfermedad, pueda someterse a cirugía fetal y también a terapia génica. La cirugía fetal puede realizarse mediante dos técnicas: cirugía fetal abierta, en que el útero se incide y se realizan reparaciones de los defectos del tubo neural, las malformaciones cardiacas, las hernias diafragmáticas y otras anomalías, y mediante fetoscopia, que es menos invasiva que la cirugía abierta y conlleva menos riesgos, en que se utiliza un endoscopio para colocar derivaciones, cortar bridas amnióticas y reparar hernias diafragmáticas menos graves. Problemas a resolver 1. La amniocentesis revela elevación de la AFP. ¿Qué trastornos deben incluirse en el diagnóstico diferencial y cómo pudiera establecerse un diagnóstico definitivo? 2. Una mujer de 40 años de edad tiene alrededor de 8 semanas de embarazo. ¿Qué pruebas están disponibles para determinar si su feto tiene síndrome de Down? ¿Qué riesgos y ventajas implica cada técnica? 3. ¿Por qué es importante determinar la condición prenatal del feto? ¿Qué factores maternos o familiares pudieran generar en usted inquietud en torno al bienestar de un feto? 4. ¿Qué factores influyen sobre la acción de un teratógeno? 5. Una mujer joven que está apenas en la tercera semana de la gestación desarrolla fiebre de 40 °C, pero se rehúsa a tomar algún medicamento debido a que teme que pudiera dañar a su embrión. ¿Está en lo correcto? 6. Una mujer joven que planea formar una familia solicita asesoría en torno al ácido fólico y otras vitaminas. ¿Debe tomar algún suplemento y, de ser así, en qué momento y en qué cantidad? 7. Una mujer joven con diabetes dependiente de insulina que desea embarazarse se siente preocupada en cuanto a los posibles efectos dañinos de su enfermedad sobre sus hijos antes del nacimiento. ¿Son válidas sus inquietudes, y qué es lo que usted le recomendaría? ERRNVPHGLFRVRUJ 244 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 245 ERRNVPHGLFRVRUJ El esqueleto axial incluye el cráneo, la columna vertebral, las costillas y el esternón. En general, el sistema esquelético se desarrolla a partir del mesodermo paraxial y el de la placa lateral (capa parietal), así como de la cresta neural. El mesodermo paraxial constituye una serie segmentada de bloques tisulares a cada lado del tubo neural, conocidos como somitómeras en la región de la cabeza y somitas entre la región occipital y la caudal. Los somitas se diferencian en una porción ventromedial, el esclerotoma, y una región dorsolateral, el dermomiotoma. Al final de la cuarta semana las células del esclerotoma se vuelven polimórficas y constituyen un tejido de organización laxa denominado mesénquima, o tejido conectivo embrionario (Fig. 10-1). Es característico que las células del mesénquima migren y se diferencien en formas variadas. Pueden convertirse en fibroblastos, condroblastos u osteoblastos (células formadoras de hueso). La capacidad para formar hueso del mesénquima no se limita a las células del esclerotoma, sino también se identifica en la capa parietal del mesodermo de la placa lateral de la pared corporal. Esta capa de mesodermo integra los huesos de la pelvis y la cintura escapular, las extremidades y el esternón. Las células de la cresta neural en la región de la cabeza también se diferencian en mesénquima y participan en la formación de los huesos de la cara y del cráneo. El resto del cráneo deriva de los somitas occipitales y los somitómeros. En algunos huesos, como ocurre con los huesos planos del cráneo, el mesénquima de la dermis se diferencia directamente en hueso, proceso conocido como osificación intramembranosa (Fig. 10-2). Sin embargo, en la mayor parte de los huesos, entre ellos los de la base del cráneo y las extremidades, las células mesenquimatosas dan primero origen a moldes de cartílago hialino, que luego se convierten en hueso mediante osificación endocondral (Fig. 10-3). En los párrafos siguientes se analiza el desarrollo de las estructuras óseas más importantes y algunas de sus anomalías. CRÁNEO El cráneo puede dividirse en dos partes: el neurocráneo, que forma una cubierta protectora en torno al encéfalo, y el viscerocráneo, que constituye el esqueleto ERRNVPHGLFRVRUJ 246 ERRNVPHGLFRVRUJ de la cara. FIGURA 10-1 Desarrollo del somita. A. Las células del mesodermo paraxial se disponen en torno a una cavidad pequeña. B. Como consecuencia de una mayor diferenciación, las células en la pared ventromedial pierden su disposición epitelial y adquieren características mesenquimatosas. De manera colectiva reciben la denominación esclerotoma. Las células en las regiones ventrolateral y dorsomedial dan origen a células musculares y también migran por debajo del epitelio dorsal remanente (el dermatoma) para integrar el miotoma. FIGURA 10-2 Huesos del cráneo de un feto de 3 meses de edad en que se aprecia la diseminación de ERRNVPHGLFRVRUJ 247 ERRNVPHGLFRVRUJ las espículas óseas a partir de los centros de osificación primaria en los huesos planos de esta estructura. FIGURA 10-3 Formación de hueso endocondral. A. Las células del mesénquima comienzan a condensarse y diferenciarse en condrocitos. B. Los condrocitos forman un molde cartilaginoso para el futuro hueso. C, D. Los vasos sanguíneos invaden el centro del molde cartilaginoso llevando consigo osteoblastos (células negras) y limitando a las células condrocíticas en proliferación a los extremos (epífisis) de los huesos. Los condrocitos ubicados en la región media del hueso (diáfisis) sufren hipertrofia y apoptosis al tiempo que mineralizan la matriz circundante. Los osteoblastos se unen a la matriz mineralizada y depositan matrices óseas. Más adelante, al tiempo que los vasos sanguíneos invaden las epífisis, se forman centros de osificación secundarios. El crecimiento los huesos se mantiene por medio de la proliferación de los condrocitos en las placas de crecimiento. ERRNVPHGLFRVRUJ 248 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-4 Estructuras esqueléticas de la cabeza y la cara. El mesénquima para estas estructuras deriva de la cresta neural (azul), el mesodermo paraxial (somitas y somitómeros) (rojo) y el mesodermo de la placa lateral (amarillo). Neurocráneo El neurocráneo se divide por conveniencia en dos porciones: (1) su porción membranosa, constituida por huesos planos que rodean al encéfalo a manera de bóveda, y (2) la porción cartilaginosa o condrocráneo, que forma los huesos de la base del cráneo. Neurocráneo membranoso La porción membranosa del cráneo deriva de las células de la cresta neural y del mesodermo paraxial, como se indica en la figura 10-4. El mesénquima de estas dos fuentes recubre el encéfalo y sufre osificación intramembranosa. La consecuencia es la formación de diversos huesos planos y membranosos que se caracterizan por la presencia de espículas óseas similares a agujas. Estas espículas de manera progresiva irradian desde los centros de osificación primaria hacia la periferia (Fig. 10-2). Con el crecimiento durante la vida fetal y posnatal, los huesos membranosos ganan tamaño mediante la aposición de capas nuevas en su superficie externa, así como por la resorción osteoclástica simultánea en su cara interna. Cráneo del neonato Al nacer, los huesos planos del cráneo están separados uno de otro por bandas angostas de tejido conectivo, las suturas. En los sitios en que se reúnen más de dos huesos, las suturas son amplias y se denominan fontanelas (Fig. 10-5). La más prominente entre ellas es la fontanela anterior, que se ubica en el sitio en que se encuentran los dos huesos parietales y los dos frontales. Las suturas y las fontanelas permiten a los huesos del cráneo superponerse (moldeamiento) durante el parto. Poco después del nacimiento los huesos membranosos recuperan su posición original y el cráneo se aprecia grande y redondo. De hecho, el tamaño de la bóveda es grande en comparación con la región facial pequeña (Fig. 10-5 B). Varias suturas y fontanelas siguen siendo membranosas durante un periodo considerable tras el nacimiento, lo que permite a los huesos de la bóveda seguir creciendo para dar cabida al crecimiento posnatal del encéfalo. Si bien un niño de 5 a 7 años de edad casi ha alcanzado su capacidad craneal total, algunas suturas permanecen abiertas hasta la edad adulta. En los primeros años tras el nacimiento la palpación de la fontanela anterior puede dar información valiosa en torno a si la osificación del cráneo procede con normalidad o si la presión intracraneal es normal. En la mayor parte de los casos la fontanela anterior se cierra a los 18 meses de edad, en tanto la fontanela posterior lo hace entre los 1 y 2 meses de edad. ERRNVPHGLFRVRUJ 249 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-5 Cráneo de un recién nacido, visto desde la parte superior (A) y desde el lado derecho (B). Obsérvense las fontanelas anterior y posterior, así como las suturas. La fontanela posterior se cierra alrededor de 3 meses después del nacimiento; la fontanela anterior se cierra aproximadamente a la mitad del segundo año. Muchas de las suturas desaparecen en la vida adulta. ERRNVPHGLFRVRUJ 250 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-6 Vista dorsal del condrocráneo, o base del cráneo, en el adulto en que se muestran los huesos formados mediante osificación endocondral. Los huesos que forman la región rostral hasta la mitad rostral de la silla turca derivan de la cresta neural y constituyen el condrocráneo precordal (delante de la notocorda) (azul). Los que constituyen la región posterior a este límite derivan del mesodermo paraxial (condrocráneo cordal) (rojo). Neurocráneo cartilaginoso o condrocráneo El neurocráneo cartilaginoso o condrocráneo está constituido al inicio por una serie de cartílagos independientes. Los que se ubican frente al límite rostral de la notocorda, que termina a la altura de la glándula hipófisis en el centro de la silla turca, derivan de las células de la cresta neural. Estos integran el condrocráneo precordal. Los que se localizan en la región posterior a este límite se originan a partir de los esclerotomas occipitales formados por el mesodermo paraxial, y crean el condrocráneo cordal. La base del cráneo se forma cuando estos cartílagos se fusionan y experimentan osificación endocondral (Figs. 10-3 y 106). Viscerocráneo El viscerocráneo, que corresponde a los huesos de la cara, deriva ante todo de los primeros dos arcos faríngeos (v. el Cap. 17). El primer arco da origen a la porción dorsal, el proceso maxilar, que se extiende hacia adelante por debajo de la región del ojo y da origen al maxilar, al hueso cigomático y parte del hueso temporal (Fig. 10-7). La porción ventral, el proceso mandibular, contiene al cartílago de Meckel. El mesénquima en torno al cartílago de Meckel se condensa y presenta osificación intramembranosa para dar origen a la mandíbula. El cartílago de Meckel desaparece, excepto en el ligamento esfenomandibular. El extremo dorsal del proceso mandibular, junto con el del segundo arco faríngeo, da origen más tarde al yunque, el martillo y el estribo (Fig. 10-7). La osificación de los tres huesecillos inicia en el cuarto mes, y los convierte en los primeros huesos en alcanzar la osificación completa. El mesénquima para la formación de los huesos de la cara, incluidos los huesos nasales y lagrimales, deriva de las células de la cresta neural (Fig. 10-4). ERRNVPHGLFRVRUJ 251 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-7 Vista lateral de la cabeza y la región del cuello de un feto de mayor edad, en que se aprecian los derivados de los cartílagos de los arcos que participan en la formación de los huesos de la cara. Al inicio la cara es pequeña en comparación con el neurocráneo. Este aspecto deriva de (1) la ausencia virtual de aire en los senos paranasales y (2) el tamaño pequeño de los huesos, en particular de la mandíbula y el maxilar. Al aparecer las piezas dentales, y con la neumatización de los senos paranasales, la cara pierde sus características infantiles. Correlaciones clínicas Defectos craneofaciales y displasias esqueléticas Células de la cresta neural Las células de la cresta neural que se originan en el neuroectodermo constituyen el esqueleto facial y parte del cráneo. Estas células también integran una población vulnerable al tiempo que salen del neuroectodermo; son a menudo blanco de teratógenos. Por ende, no resulta sorprendente que las anomalías craneofaciales sean defectos congénitos frecuentes (v. el Cap. 17). ERRNVPHGLFRVRUJ 252 ERRNVPHGLFRVRUJ Craneosquisis En algunos casos, la bóveda craneal no se forma (craneosquisis) y el tejido encefálico expuesto al líquido amniótico se degenera, lo que origina anencefalia. La craneosquisis se debe a la falta de cierre del neuroporo anterior (Fig. 10-8 A). Los productos con este tipo de defectos craneales y cerebrales graves no pueden sobrevivir. Los niños con defectos más bien pequeños en el cráneo a través de los cuales las meninges, el tejido cerebral o ambos se hernian (meningocele craneal y meningoencefalocele, respectivamente) (Fig. 10-8 B) pueden recibir un tratamiento exitoso. En estos casos el grado de defectos neurológicos depende del daño sufrido por el tejido cerebral. Craneosinostosis Otra categoría importante de anomalías craneales deriva del cierre prematuro de una o más suturas. Estas anomalías se conocen en forma colectiva como craneosinostosis, que se presenta en 1 de cada 2 500 nacimientos y es una característica de más de 100 síndromes genéticos. La regulación del crecimiento y el cierre de las suturas no se conoce bien, pero pudiera implicar interacciones entre los límites celulares de la cresta neural y el mesodermo. Por ejemplo, las células de la cresta forman los huesos frontales, en tanto el mesodermo paraxial da origen a los huesos parietales y al mesénquima laxo de las suturas coronales. Por otra parte, las células de la cresta migran entre los huesos parietales y constituyen la primera porción de la sutura sagital. La señalización molecular en estos límites regula la proliferación y la diferenciación celulares. Por ejemplo, el gen EFNB1 codifica a la efrina B1, un ligando de los receptores EphB, que hace que las células se repelan, una especie de actividad antiadherente importante para evitar el cierre prematuro de las suturas. Las mutaciones de pérdida de función del EFNB1 inducen el síndrome craneofrontonasal, que se caracteriza por la sinostosis de la sutura coronal con hipertelorismo. La proliferación de las células de la cresta neural en los huesos frontales está regulada en parte por los factores de transcripción MSX2 y TWIST1, que actúan en cooperación por vías paralelas. Las mutaciones del gen MSX2 causan craneosinostosis tipo Boston, que puede afectar varias suturas, en tanto las mutaciones del gen TWIST1 desencadenan el síndrome de Saethre-Chotzen, en que existen sinostosis de la sutura coronal y polidactilia. FIGURA 10-8 A. Feto con anencefalia. Los pliegues neurales craneales no se elevan y fusionan, lo que deja abierto al neuroporo anterior. El cráneo nunca se forma y el tejido cerebral se degenera. B. Feto con meningocele. Esta anomalía, más bien frecuente, puede repararse con éxito. Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y los receptores de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR) desempeñan papeles importantes en casi todo el desarrollo esquelético. Existen muchos miembros de la familia del FGF y sus receptores. Juntos regulan ERRNVPHGLFRVRUJ 253 ERRNVPHGLFRVRUJ eventos celulares, entre ellos proliferación, diferenciación y migración. La señalización se encuentra mediada por sus receptores, que son receptores transmembrana de cinasa de tirosina, cada uno de los cuales cuenta con tres dominios extracelulares para inmunoglobulina, un segmento transmembrana y un dominio de cinasa de tirosina citoplásmico. El FGFR1 y el FGFR2 se coexpresan en las regiones preóseas y precartilaginosas, entre ellas las estructuras craneofaciales; el FGFR3 se expresa en las placas de crecimiento del cartílago de los huesos largos y en la región occipital. En general, el FGFR2 intensifica la proliferación, en tanto el FGFR1 promueve la diferenciación osteogénica; el papel del FGFR3 es incierto. Las mutaciones de estos receptores, que a menudo implican tan solo la sustitución de un aminoácido, se han vinculado con tipos específicos de craneosinostosis (FGFR1, FGFR2 y FGFR3) y varias formas de displasia esquelética (FGFR3) (Cuadro 10-1). El aspecto del cráneo depende de las suturas que se cierran de manera prematura. El cierre temprano de la sutura sagital (57% de los casos) determina la expansión frontal y occipital, y el cráneo se vuelve alargado y estrecho (escafocefalia) (Fig. 10-9). El cierre prematuro de las suturas coronales (20 a 25% de los casos) da lugar a un cráneo acortado, deformidad que se denomina braquicefalia (Fig. 10-10 A). Si las suturas coronales sufren cierre prematuro en un solo lado el resultado es un aplanamiento asimétrico del cráneo llamado plagiocefalia (Fig. 10-10 B, C). Por mucho, las causas más comunes de craneosinostosis son genéticas (Cuadro 10-1). Otras causas son deficiencia de vitamina D, exposición a teratógenos como difenilhidantoína, retinoides, ácido valproico, metotrexato y ciclofosfamida, y factores intrauterinos que limitan el crecimiento del feto, como oligohidramnios y embarazos múltiples. Displasias esqueléticas La acondroplasia (ACH), la variedad más frecuente de displasia esquelética (1/20 000 nacidos vivos), afecta ante todo los huesos largos (Fig. 10-11 A). Otros defectos esqueléticos son un cráneo grande (megalocefalia) con una región facial media pequeña (Fig. 10-11 B), dedos cortos y curvatura espinal acentuada. La ACH se hereda como un rasgo autosómico dominante, y 90% de los casos aparece de manera esporádica por mutaciones nuevas. La displasia tanatofórica es la forma neonatal letal más frecuente de displasia esquelética (1/40 000 nacidos vivos). Existen dos tipos; ambos son autosómicos dominantes. El tipo I se caracteriza por fémures cortos y curvos, con o sin cráneo en trébol; los individuos con enfermedad tipo II tienen fémures rectos y relativamente largos, con una deformidad craneal en trébol intensa que deriva de la craneosinostosis (Fig. 10-12). Otro término para designar al cráneo de trébol es kleeblattschädel. Se desarrolla cuando todas las suturas muestran cierre prematuro, lo que hace que el crecimiento cerebral sea factible gracias a las fontanelas anterior y esfenoidal. La hipocondroplasia, otra variedad autosómica dominante de displasia esquelética, parece ser un tipo más leve de ACH. Todos estos tipos de displasias esqueléticas tienen en común mutaciones del FGFR3, que determinan una formación anómala de hueso endocondral, de tal modo que el crecimiento de los huesos largos y la base del cráneo se afectan en gran medida. Displasia esquelética generalizada La disostosis cleidocraneal es un ejemplo de displasia generalizada de los tejidos óseos y dentales que se caracteriza por el cierre tardío de las fontanelas y la disminución de la mineralización de las suturas craneales, lo que origina prominencia (abombamiento) de los huesos frontales, parietales y occipitales (Fig. 10-13). Otras estructuras esqueléticas se afectan también, y a menudo existe ausencia o subdesarrollo de las clavículas. ERRNVPHGLFRVRUJ 254 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 255 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-9 Craneosinostosis que afecta la sutura sagital. A. Lactante con escafocefalia secundaria al cierre temprano de la sutura sagital. Obsérvese la configuración elongada y estrecha de la cabeza, con prominencia de las regiones frontal y occipital. B, C. Reconstrucción 3D mediante tomografía computarizada del cráneo en que se aprecia la configuración elongada y estrecha de la cabeza con abombamiento de las regiones frontal y occipital (B) inducida por el cierre prematuro de la sutura sagital (C). ERRNVPHGLFRVRUJ 256 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-10 Craneosinostosis que afecta las suturas coronales. A. Lactante con braquicefalia secundaria al cierre temprano de las dos suturas coronales. Obsérvese la configuración fusiforme del cráneo, con aplanamiento de las regiones frontal y occipital. B. Paciente con plagiocefalia, que deriva del cierre prematuro de la sutura coronal en uno de los lados del cráneo. C. Reconstrucción 3D mediante tomografía computarizada del cráneo, en que se aprecia la plagiocefalia que deriva del cierre unilateral prematuro de la sutura coronal. ERRNVPHGLFRVRUJ 257 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-11 A. Niña de 9 años de edad con acondroplasia, en quien se aprecia la cabeza grande, las extremidades cortas, los dedos cortos y el abdomen protruyente. B. Vista lateral de la cabeza de la paciente, en que se observa la prominencia de la región frontal y la hipoplasia del macizo facial medio. FIGURA 10-12 Paciente con cráneo en trébol, característico del enanismo tanatofórico o tipo II. La ERRNVPHGLFRVRUJ 258 ERRNVPHGLFRVRUJ configuración del cráneo es consecuencia del crecimiento anómalo de su base, inducida por una mutación del FGFR3, seguida por craneosinostosis. A menudo se encuentran implicadas las suturas sagital, coronal y lambdoidea. FIGURA 10-13 Lactante con disostosis cleidocraneal con displasias esqueléticas generalizadas. Una característica de este trastorno es el cierre tardío de las fontanelas y la disminución de la mineralización en las suturas craneales, de tal modo que la cabeza parece de mayor tamaño debido a la prominencia de los huesos frontal, parietal y occipital. Otras partes del esqueleto se afectan también y, a menudo, las clavículas muestran subdesarrollo o están ausentes, como en este caso. ERRNVPHGLFRVRUJ 259 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-14 Paciente con microcefalia en el que se aprecia el tamaño pequeño de la cabeza, que deriva del hecho de que el encéfalo no creció hasta alcanzar su tamaño normal. Una causa de esta anomalía es la exposición al alcohol in utero. En casi todos los casos la microcefalia se relaciona con discapacidad intelectual relevante. Acromegalia La acromegalia se debe al hiperpituitarismo congénito y a la síntesis excesiva de hormona del crecimiento. Se caracteriza por un crecimiento desproporcionado de cara, manos y pies. En ocasiones induce un crecimiento excesivo y gigantismo más simétricos. Microcefalia La microcefalia suele ser una anomalía en la que el cerebro no se desarrolla y, como consecuencia de ello, el cráneo no se expande (Fig. 10-14). Muchos niños con microcefalia cursan con discapacidad intelectual profunda. VÉRTEBRAS Y COLUMNA VERTEBRAL Las vértebras se forman a partir de las porciones del esclerotoma de los somitas, ERRNVPHGLFRVRUJ 260 ERRNVPHGLFRVRUJ que derivan del mesodermo paraxial (Fig. 10-15 A). Una vértebra típica está constituida por un arco, un foramen o agujero (a través del cual pasa la médula espinal) y un cuerpo vertebrales, apófisis transversas y, por lo general, una apófisis espinosa (Fig. 10-15 B). Durante la cuarta semana las células del esclerotoma migran en torno a la médula espinal y la notocorda para mezclarse con células del somita en el lado opuesto del tubo neural (Fig. 10-15 A). Al tiempo que el desarrollo avanza, la porción del esclerotoma de cada somita también experimenta un proceso denominado resegmentación. Esta ocurre cuando la mitad caudal de cada esclerotoma crece y se fusiona con la mitad cefálica del esclerotoma subyacente (flechas en la Fig. 10-16 A, B). Así, cada vértebra se integra a partir de la combinación de la mitad caudal de un somita y la mitad craneal de su vecino. Como consecuencia de este proceso, los músculos que derivan de la región del miotoma de cada somita quedan unidos a dos somitas adyacentes pasando por encima de los discos intervertebrales, por lo que pueden mover así la columna vertebral. La definición del patrón de la configuración de las distintas vértebras está regulada por los genes HOX. FIGURA 10-15 A. Corte transversal en que se aprecian las regiones en desarrollo de un somita. Las células del esclerotoma se están dispersando para migrar en torno al tubo neural y la notocorda, con el fin de contribuir a la formación vertebral. B. Ejemplo de una vértebra tipo, en que se señalan sus distintos componentes. ERRNVPHGLFRVRUJ 261 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-16 Formación de la columna vertebral en distintas fases del desarrollo. A. En la cuarta semana del desarrollo los segmentos del esclerotoma están separados por tejido intersegmentario menos denso. Obsérvese la posición de los miotomas, las arterias intersegmentarias y los nervios segmentarios. B. Proliferación de la mitad caudal de un esclerotoma, que progresa hacia el mesénquima intersegmentario y la mitad craneal del esclerotoma subyacente (flechas). Obsérvese el aspecto de los discos intervertebrales. C. Las vértebras son formadas por la mitad superior y la inferior de dos esclerotomas adyacentes, así como por el tejido intersegmentario. Los miotomas forman puentes sobre los discos intervertebrales y, de ese modo, pueden mover la columna vertebral. Las células mesenquimatosas ubicadas entre las regiones cefálica y caudal del segmento original del esclerotoma no proliferan sino que ocupan el espacio entre dos cuerpos vertebrales precartilaginosos. De este modo contribuyen a la formación del disco intervertebral (Fig. 10-16 B). Si bien la notocorda involuciona por completo en la región de los cuerpos vertebrales, persiste y crece en la zona del disco intervertebral. Ahí contribuye al núcleo pulposo, que más tarde queda circundado por las fibras periféricas del anillo fibroso. Unidas, estas dos estructuras constituyen el disco intervertebral (Fig. 10-16 C). La resegmentación de los esclerotomas para crear las vértebras definitivas hace que los miotomas formen puentes sobre los discos intervertebrales y esta alteración determina su capacidad para mover la columna (Fig. 10-16 C). Por esta misma causa las arterias intersegmentarias, que se ubican al inicio entre los esclerotomas, transcurren entonces sobre la región media de los cuerpos vertebrales. A pesar de esto, los nervios espinales quedan cerca de los discos intervertebrales y salen de la columna vertebral por los forámenes intervertebrales. Al tiempo que se forman las vértebras, se establecen dos curvaturas primarias en la columna: la curvatura torácica y la sacra. Más adelante se definen dos curvaturas secundarias: la curvatura cervical, al tiempo que el lactante aprende a sostener su cabeza erguida, y la curvatura lumbar, que se forma cuando aquél aprende a caminar. Correlaciones clínicas ERRNVPHGLFRVRUJ 262 ERRNVPHGLFRVRUJ Defectos vertebrales El proceso de formación y reacomodo de los esclerotomas segmentarios en vértebras definitivas es complejo, y es bastante común que dos vértebras adyacentes experimenten fusión asimétrica o falte la mitad de una vértebra, lo que da origen a una escoliosis (curvatura lateral de la columna). De igual modo, el número de vértebras a menudo es superior o inferior a la norma. En la secuencia de Klippel-Feil las vértebras cervicales se fusionan, lo que limita su movilidad y acorta el cuello. Uno de los defectos vertebrales más graves es consecuencia de la fusión imperfecta o la falta de fusión de los arcos vertebrales. Una anomalía de este tipo, conocida como hendidura vertebral (espina bífida), puede afectar tan solo los arcos vertebrales óseos y respetar la médula espinal. En estos casos el defecto óseo está cubierto por piel y no se desarrollan defectos neurológicos (espina bífida oculta). Una anomalía más grave es la espina bífida quística, en que el tubo neural no se cierra, los arcos vertebrales no se forman y el tejido neural queda expuesto. Cualquier defecto neurológico depende del nivel y la extensión de la lesión (Fig. 10-17). Este defecto, que se identifica en 1 de cada 2 500 nacimientos, puede prevenirse en muchos casos mediante la administración de ácido fólico a la mujer antes de la concepción (v. el Cap. 6, p. 79). La espina bífida puede detectarse antes del nacimiento mediante ultrasonido, y si existe exposición del tejido neural la amniocentesis permite detectar niveles altos de α-fetoproteína en el líquido amniótico (v. distintos tipos de espina bífida en la Fig. 6-7, p. 79). FIGURA 10-17 A. Imagen de ultrasonido de un feto de 26 semanas, con espina bífida en la región lumbosacra (asterisco). B. Estudio de ultrasonido en que se aprecia el cráneo de un feto de 26 semanas de gestación que presenta espina bífida. Debido a la configuración del cráneo la imagen se denomina “signo del limón”, y es propia de ciertos casos de este tipo, como consecuencia de la tracción caudal que sufre el cerebro, que modifica la configuración de la cabeza (v. malformación de Arnold-Chiari, p. 323). COSTILLAS Y ESTERNÓN La porción ósea de cada costilla deriva de las células del esclerotoma que permanecen en el mesodermo paraxial y crecen a partir de las apófisis costales de las vértebras torácicas. Los cartílagos costales son formados por células del esclerotoma que migran más allá de la frontera somítica lateral hasta el mesodermo de la placa lateral adyacente (v. en el Cap. 11 una descripción de la frontera somítica lateral). El esternón se desarrolla de manera independiente en la capa parietal del mesodermo de la placa lateral en la pared ventral del cuerpo. Se forman dos bandas esternales en la capa parietal (somática) del mesodermo de la placa lateral a cada lado de la línea media, y más adelante se fusionan para ERRNVPHGLFRVRUJ 263 ERRNVPHGLFRVRUJ constituir moldes cartilaginosos del manubrio, los segmentos del cuerpo y el apéndice xifoides del esternón. Correlaciones clínicas Defectos costales En ocasiones se forman costillas adicionales, por lo general en las regiones lumbar o cervical. Las costillas cervicales se observan en cerca de 1% de la población y suelen encontrarse articuladas con la séptima vértebra cervical. Debido a su ubicación este tipo de costilla puede presionar el plexo braquial o la arteria subclavia, lo que origina distintos grados de anestesia en la extremidad. Defectos esternales La hendidura esternal es un defecto poco frecuente y puede ser completo o afectar cualquiera de los extremos del esternón. Los órganos torácicos se encuentran tan solo cubiertos por piel y teji dos blandos. El defecto surge si las bandas ester nales no crecen hasta unirse en la línea media. También se identifican centros de osificación hipoplásicos y fusión prematura de segmentos esternales, en particular en recién nacidos con defectos cardiacos congénitos (20 a 50%). Se desarrollan centros de osificación múltiples en el manubrio en 6 a 20% de todos los niños, pero son en particular comunes en aquellos con síndrome de Down. Pectus excavatum es la denominación que se da a la depresión esternal con convexidad posterior. Pectus carinatum se refiere al aplanamiento bilateral del tórax con proyección anterior del esternón. La proyección del esternón define un aspecto semejante a la quilla de un barco. Los dos defectos pueden derivar de anomalías del cierre de la pared ventral del cuerpo, o de la formación de los cartílagos costales y el esternón. RESUMEN El sistema esquelético se desarrolla a partir del mesénquima, que deriva de la capa germinal mesodérmica y de la cresta neural. Algunos huesos, como los planos del cráneo, presentan osificación intramembranosa; esto es, las células mesenquimatosas se transforman de modo directo en osteoblastos (Fig. 10-2). En la mayor parte de los huesos, como los largos de las extremidades, el mesénquima se condensa y forma moldes de cartílago hialino de los huesos (Fig. 10-3). Aparecen centros de osificación en estos moldes cartilaginosos y el hueso se forma de manera gradual mediante osificación endocondral. El cráneo está constituido por el neurocráneo y el viscerocráneo (cara). El neurocráneo incluye una porción membranosa, que forma la bóveda craneal, y una porción cartilaginosa, el condrocráneo, que da origen a la base del cráneo. ERRNVPHGLFRVRUJ 264 ERRNVPHGLFRVRUJ Las células de la cresta neural forman la cara, parte de la bóveda craneal y la porción precordal del condrocráneo (la región que se ubica en un sitio rostral a la glándula hipófisis). El mesodermo paraxial constituye el resto del cráneo. La columna vertebral y las costillas se desarrollan a partir de los compartimientos del esclerotoma de los somitas, y el esternón deriva del mesodermo de la pared ventral del cuerpo. Una vértebra definitiva se forma a partir de la condensación de la mitad caudal de un esclerotoma y su fusión con la mitad craneal del esclerotoma subyacente (Fig. 10-16). Entre las muchas anomalías del sistema esquelético están los defectos vertebrales (espina bífida), craneales (craneosquisis y craneosinostosis) y faciales (paladar hendido). Las malformaciones mayores de las extremidades son raras, pero los defectos del radio y los dedos a menudo se vinculan con otras anomalías (síndromes). Problemas a resolver 1. ¿Por qué son importantes las suturas craneales? ¿Están implicadas en alguna anomalía? 2. Explique el origen de la escoliosis como una anomalía vertebral. ¿Qué genes pudieran estar implicados en su desarrollo? ERRNVPHGLFRVRUJ 265 ERRNVPHGLFRVRUJ Excepto por algunos tejidos de músculo liso (v. la p. 164), el sistema muscular se desarrolla a partir de la capa germinal mesodérmica y está integrado por músculo esquelético, liso y cardiaco. El músculo esquelético deriva del mesodermo paraxial, que forma somitas desde la región occipital hasta la sacra, así como los somitómeros en la cabeza. El músculo liso se diferencia a partir del mesodermo visceral (esplácnico) que rodea al intestino y sus derivados, y del ectodermo (músculos pupilares; de las glándulas mamarias y de las glándulas sudoríparas). El músculo cardiaco se forma a partir del mesodermo visceral (esplácnico) que circunda al tubo cardiaco. MUSCULATURA ESQUELÉTICA ESTRIADA La musculatura de la cabeza (v. el Cap. 17) se desarrolla a partir de siete somitómeros que son verticilos —parcialmente segmentados— de células mesenquimales derivadas del mesodermo paraxial (v. el Cap. 6, p. 80). La musculatura del esqueleto axial, la pared corporal y las extremidades derivan de los somitas, que aparecen primero como somitómeros y se extienden desde la región occipital hasta la cola. Inmediatamente luego de la segmentación estos somitómeros pasan por un proceso de epitelización y dan origen a una “esfera” de células epiteliales, en cuyo centro se identifica una cavidad pequeña (Fig. 111 A). La región ventral de cada somita adquiere de nuevo características mesenquimatosas y genera el esclerotoma (Fig. 11-1 B-D), constituido por las células formadoras de hueso que dan origen a las vértebras y las costillas. Las células en la región superior del somita crean el dermatoma y dos regiones formadoras de de músculos, localizadas en los labios (o márgenes) ventro laterales (LVL) y dorsomediales (LDM), respectivamente (Fig. 11-1 B). Células procedentes de estas dos áreas migran y proliferan para producir células musculares en un sitio ventral al dermatoma, y establecen el dermomiotoma (Figs. 11-1 B, C y 11-2). Algunas células de la región LVL también migran hacia la capa parietal adyacente del mesodermo de la placa lateral (Fig. 11-1 B). En ese sitio forman los múscu los infrahioideos, de la pared abdominal (recto del abdomen, oblicuos interno y externo, transverso del abdomen) y de las extremidades. Las células que permanecen en el miotoma forman los músculos ERRNVPHGLFRVRUJ 266 ERRNVPHGLFRVRUJ de la espalda, la cintura escapular y los intercostales (Cuadro 11-1, p. 162). En un principio existe un límite bien definido entre cada somita y la capa parietal del mesodermo de la placa lateral, que se denomina frontera somítica lateral (Fig. 11-1 B). Esta frontera separa dos dominios mesodérmicos en el embrión: 1. El dominio primaxial, que comprende la región que circunda al tubo neural y sólo contiene células derivadas de los somitas (mesodermo paraxial) 2. El dominio abaxial, conformado por la capa parietal del mesodermo de la placa lateral unido a las células somíticas que migraron y cruzaron la frontera somítica lateral Los miocitos que cruzan esta frontera (los provenientes del extremo LVL del miotoma) e ingresan al mesodermo de la placa lateral constituyen a los precursores de las células musculares abaxiales y muchas de las señales de diferenciación que reciben proceden del mesodermo de la placa lateral (Fig. 113); los que permanecen en el mesodermo paraxial sin cruzar la frontera (las células LVL remanentes y todas las LDM) integran a los precursores de las células musculares primaxiales y gran parte de las señales de desarrollo que reciben derivan del tubo neural y la notocorda (Fig. 11-3). De manera independiente a su dominio, cada miotoma está inervado por los nervios raquídeos derivados del mismo segmento que las células musculares. La frontera somítica lateral determina el límite entre la dermis que deriva de los dermatomas en la espalda, y la dermis que se integra a partir del mesodermo de la placa lateral en la pared corporal. También define un límite para el desarrollo de las costillas, de modo tal que los componentes óseos de cada costilla derivan de las células del esclerotoma primaxial, y los componentes cartilaginosos correspondientes que se articulan con el esternón lo hacen de las células del esclerotoma que migran más allá de la frontera somítica lateral (células abaxiales). ERRNVPHGLFRVRUJ 267 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 11-1 Esquemas de cortes transversales que muestran las fases de desarrollo del somita. A. Las células del mesodermo se epitelizan y se disponen en torno a un lumen pequeño. B. Las células de las paredes ventral y medial del somita pierden sus rasgos epiteliales y migran en torno al tubo neural y la notocorda, en tanto otras se dirigen hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. En conjunto estas células constituyen el esclerotoma. Las células en las regiones dorsomedial (LDM) y ventrolateral (LVL) del somita forman a los precursores de los miocitos. Las células de ambas regiones migran por delante del dermatoma para formar el dermomiotoma. Las células LVL también migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral, más allá de la frontera somítica lateral (línea verde). Juntas, las células somíticas y las del mesodermo de la placa lateral, constituyen el dominio del mesodermo abaxial, en tanto el dominio del mesodermo primaxial sólo contiene células somíticas (mesodermo paraxial). C. Las células del dermatoma y los miocitos que se asocian con ellas integran un dermomiotoma. D. El dermomiotoma comienza a diferenciarse. Las células del miotoma contribuyen a la formación de los músculos primaxiales y las células del dermatoma dan origen a la dermis de la espalda. ERRNVPHGLFRVRUJ 268 ERRNVPHGLFRVRUJ INERVACIÓN DE LOS MÚSCULOS DEL ESQUELETO AXIAL La nueva descripción del desarrollo muscular, que se caracteriza por los dominios primaxiales y abaxiales, difiere del concepto previo de las epímeras (músculos de la espalda) y las hipómeras (músculos de las extremidades y de la pared del cuerpo), que se basaba en una definición funcional de la inervación: los músculos epiméricos estaban inervados por las ramas primarias dorsales y los músculos hipoméricos por las ramas primarias ventrales. La nueva descripción toma como base el origen embrionario real de las células musculares a partir de dos poblaciones distintas de precursores de miocitos, las células abaxiales y las primaxiales, y no su inervación. La descripción no niega el hecho de que los músculos epaxiales (por encima del eje; músculos de la espalda) están inervados por las ramas primarias dorsales, mientras que los múscu los hipaxiales (por debajo del eje; de la pared corporal y las extremidades) están inervados por las ramas primarias ventrales (Fig. 114). FIGURA 11-2 Dibujo que muestra la musculatura de la cabeza y el cuello, derivada de los somitómeros y los miotomas que se forman en dirección caudal a partir de la región occipital, en un embrión de 7 semanas. Cuadro 11-1 Origen de los músculos a partir de los precursores abaxiales y primaxiales Primaxiales Abaxiales Región cervical Escalenos Geniohioideo Prevertebrales Infrahioideos Región toracoabdominal Intercostales Pectorales mayor y menor Oblicuo externo Oblicuo interno ERRNVPHGLFRVRUJ 269 ERRNVPHGLFRVRUJ Transverso del abdomen Esternales Recto del abdomen Diafragma pélvico Extremidad superior Romboides Elevador de la escápula Dorsal ancho Músculos distales de las extremidades Todos los músculos de la extremidad inferior Extremidad inferiora a No se ha identificado el origen preciso de los músculos de la región pélvica y la extremidad inferior; no obstante, la mayor parte de ellos (si no todos) es de origen abaxial. FIGURA 11-3 Patrones de expresión de los genes que regulan la diferenciación de los somitas. Las proteínas Sonic hedgehog y noggina, secretadas por la notocorda y la placa basal del tubo neural, inducen a la región ventral del somita a integrar el esclerotoma y expresar PAX1 que, a su vez, controla la condrogénesis y la formación de vértebras. La WNT y las concentraciones bajas de SHH sintetizadas por el tubo neural dorsal activan a PAX3, que delimita el dermatoma. Las proteínas WNT también inducen a la región dorsomedial (LDM) del somita para formar células precursoras musculares y expresar el gen MYF5, específico del músculo. La región dermatómica del somita es inducida para convertirse en dermis por la neurotrofina 3 (NT-3), que secreta el tubo neural dorsal. La acción combinada de las proteínas activadoras WNT y la proteína tipo 4 morfogenética ósea (BMP4) de tipo inhibidor activa la expresión de MyoD en la región LVL para que crear un segundo grupo de precursores de miocitos. ERRNVPHGLFRVRUJ 270 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 11-4 Corte transversal por la mitad del cuerpo de un embrión, que muestra la inervación de la musculatura en desarrollo. Los músculos epaxiales (músculos verdaderos de la espalda) son inervados por las ramas primarias dorsales (posteriores). Los músculos hipaxiales (extremidades y pared corporal) reciben inervación de las ramas primarias ventrales (anteriores). MÚSCULO ESQUELÉTICO Y TENDONES Durante la diferenciación las células precursoras, los mioblastos, se fusionan para formar largas fibras musculares multinucleadas. Pronto aparecen miofibrillas en su citoplasma y para el final del tercer mes se distinguen las estriaciones típicas del músculo esquelético. Un proceso similar ocurre en los siete somitómeros de la región craneal en posición rostral a los somitas occipitales. Sin embargo, los somitómeros nunca se segregan para formar regiones segmentarias reconocibles de esclerotoma y dermomiotoma antes de su diferenciación. Los tendones para el anclaje muscular al hueso derivan de las células del esclerotoma ubicadas en adyacencia a los miotomas en los bordes anterior y posterior de los somitas. El factor de transcripción SCLERAXIS regula el desarrollo de los tendones. REGULACIÓN MOLECULAR DEL DESARROLLO MUSCULAR Los genes que regulan el desarrollo muscular se identificaron en fecha reciente. La proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) y quizá factores de crecimiento de fibroblastos provenientes del mesodermo de la placa lateral, junto con proteínas WNT del ectodermo adyacente, emiten señales para que las células LVL del dermomiotoma expresen el gen MyoD, específico del músculo (Fig. 11-3). La BMP4, que secretan las células del ectodermo, induce la síntesis de proteínas WNT en la región dorsal del tubo neural, en el mismo periodo en que llegan a las células LDM de dermomiotoma concentraciones bajas de la proteína Sonic ERRNVPHGLFRVRUJ 271 ERRNVPHGLFRVRUJ hedgehog, secretada por la notocorda y la placa basal del tubo neural. Juntas, estas proteínas inducen la expresión de los genes MYF5 y MyoD en estas células (obsérvese que la SHH no participa en la determinación de las células LVL). Tanto MyoD como MYF5 codifican a miembros de una familia de factores de transcripción denominados factores reguladores miogénicos, y este grupo de genes participa en la activación de vías para el desarrollo muscular. DESARROLLO DE PATRONES MUSCULARES Los patrones para la formación de los músculos son controlados por el tejido conectivo al cual migran los mioblastos. En la región de la cabeza estos tejidos conectivos derivan de células de la cresta neural; en las regiones cervical y occipital se diferencian a partir del mesodermo somítico, y en la pared corporal y las extremidades se originan de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. MUSCULATURA DE LA CABEZA Todos los músculos voluntarios de la región de la cabeza derivan del mesodermo paraxial (somitómeros y somitas), incluida la musculatura de la lengua, los ojos (excepto la del iris, que se deriva del ectodermo de la copa óptica) y la relacionada con los arcos faríngeos (viscerales; Cuadro 11-2, p. 164 y Fig. 11-2). Los patrones de formación de los músculos de la cabeza están controlados por elementos del tejido conectivo derivados de las células de la cresta neural. MUSCULATURA DE LAS EXTREMIDADES Los primeros indicios de aparición de musculatura en las extremidades se observan en la séptima semana de desarrollo por la condensación de mesénquima cerca de la base de las yemas de las extremidades (Fig. 11-2). El mesénquima deriva de las precursoras de las células musculares provenientes de los somitas, que migran hacia la yema de la extremidad para constituir los músculos. Al igual que en otras regiones, el tejido conectivo determina el patrón de formación de los músculos, y este tejido proviene de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral, que también da origen a los huesos de la extremidad (v. el Cap. 12). Cuadro 11-2 Origen de los músculos craneofaciales Origen mesodérmico Músculos Inervación Somitómeros 1 y 2 Rectos superior, medial, inferior, oblicuo inferior Motor ocular común ERRNVPHGLFRVRUJ 272 ERRNVPHGLFRVRUJ (III) Somitómero 3 Oblicuo superior Troclear (IV) Somitómero 4 Músculos para el cierre de la mandíbula Trigémino (V) Somitómero 5 Recto lateral Abducens (VI) Somitómero 6 Músculos para la apertura de la mandíbula, otros del segundo arco branquial Facial (VII) Somitómero 7 Estilofaríngeo Glosofaríngeo (IX) Somitas 1 y 2 Laríngeos intrínsecos Vago (X) Somitas 2-5a Linguales Hipogloso (XII) a Los somitas 2 a 5 constituyen el grupo occipital (el somita 1 se degenera casi por completo). MÚSCULO CARDIACO El músculo cardiaco se desarrolla a partir del mesodermo visceral que rodea al tubo endotelial del corazón. Los mioblastos se adhieren entre sí mediante uniones especiales que más tarde se convierten en discos intercalares. Las miofibrillas se desarrollan igual que en el músculo esquelético, pero los mioblastos no se fusionan. Al avanzar el desarrollo pueden observarse algunos haces especiales de células musculares, con miofibrillas de distribución irregular. Estos haces, las fibras de Purkinje, conforman el sistema conductor del corazón. MÚSCULO LISO El músculo liso de la aorta dorsal y las grandes arterias deriva del mesodermo de la placa lateral y las células de la cresta neural. En las arterias coronarias el músculo liso se forma a partir de las células proepicárdicas (v. el Cap. 13) y las células de la cresta neural (segmentos proximales). El músculo liso de la pared intestinal y sus derivados es un producto de la capa visceral del mesodermo de la placa lateral que circunda estas estructuras. Sólo los múscu los del esfínter y dilatadores de la pupila, a la vez que el tejido muscular de las glándulas mamarias y las sudoríparas derivan del ectodermo. El factor de respuesta sérico (serum response factor, SRF) es un factor de transcripción responsable de la diferenciación de las células de músculo liso. Este factor sufre regulación positiva por efecto de factores de crecimiento que utilizan vías de fosforilación mediada por cinasas. La miocardina y los factores de transcripción relacionados con la miocardina (MRTF) actúan entonces como coactivadores para potenciar la actividad del SRF, con lo que desencadenan la cascada genética responsable del desarrollo del músculo liso. ERRNVPHGLFRVRUJ 273 ERRNVPHGLFRVRUJ Correlaciones clínicas La ausencia parcial o total de un músculo es frecuente y no suele ser debilitante. Algunos ejemplos son la ausencia parcial o completa del palmar largo, el serrato anterior o el cuadrado femoral. Una anomalía más grave se denomina secuencia de Poland, que afecta a 1 de cada 20 000 individuos y se caracteriza por la ausencia total del pectoral menor y parcial del pectoral mayor (en general, el vientre esternal; Fig. 11-5). El pezón y la areola no se forman o están desplazados y a menudo existen anomalías digitales (sindactilia [fusión de los dedos] y braquidactilia [acortamiento de los dedos]) en el lado afectado. La naturaleza desfigurante de las anomalías puede representar un problema, en especial en las mujeres, en relación con el desarrollo mamario. Al cuadro generado por la ausencia parcial o total de la musculatura abdominal se le denomina síndrome de abdomen en ciruela pasa (Fig. 11-6). Por lo general, la pared abdominal es tan delgada que los órganos se observan a simple vista y se pal pan con facilidad. La anomalía en ocasiones se acompaña de malformaciones de las vías urinarias y la vejiga, incluida la obstrucción uretral. Estas anomalías provocan acumulación de líquido con distensión abdominal secundaria, y su consecuencia es la atrofia de los músculos abdominales. FIGURA 11-5 Secuencia de Poland. Hay ausencia de pectoral menor y de una porción del pectoral mayor en el lado izquierdo del paciente. Obsérvese el desplazamiento del pezón y la areola. El concepto distrofia muscular hace referencia a un grupo de trastornos musculares hereditarios que inducen desgaste muscular progresivo y debilidad. Existe un gran número de enfermedades de este tipo, con la distrofia muscular de Duchenne (DMD) como la más común (1 de cada 4 000 varones nacidos vivos). El trastorno se hereda con un patrón recesivo ligado al X, de modo que los varones se ven afectados con mucha mayor frecuencia que las mujeres. Tanto la DMD como la distrofia muscular de Becker (DMB) se deben a mutaciones del gen de distrofina en el cromosoma X. Sin embargo, en la DMD no se sintetiza distrofina funcional, por lo que la enfermedad es mucho más intensa y tiene un inicio más temprano (< 5 años de edad, en comparación con los 8 a 25 años en que se presenta la DMB). La distrofina es una proteína citoplasmática que forma una parte del complejo proteico que une al citoesqueleto con la matriz extracelular. ERRNVPHGLFRVRUJ 274 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 11-6 Síndrome de abdomen en ciruela pasa: abdomen laxo por la atrofia de la musculatura de la pared abdominal. RESUMEN La mayor parte de los músculos deriva del mesodermo. Los músculos esqueléticos se originan a partir del mesodermo paraxial, que incluye (1) somitas, que dan origen a los músculos del esqueleto axial, la pared corporal y las extremidades, y (2) somitómeros, que forman los músculos de la cabeza. Las células progenitoras de los tejidos musculares provienen de los bordes (labios) ventrolateral (LVL) y dorsomedial (LDM) del dermomiotoma prospectivo. Las células de ambas regiones contribuyen a la formación del miotoma. Algunas células del LVL también migran más allá de la frontera somítica lateral hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. Esta frontera o borde separa dos dominios mesodérmicos del embrión: (1) el dominio primaxial, que circunda al tubo neural y contiene únicamente células derivadas de los somitas (mesodermo paraxial), y (2) el dominio abaxial, constituido por la capa parietal del mesodermo de la placa lateral combinado con células derivadas de los somitas que migran más allá de la frontera hasta alcanzar esta región (Fig. 11-1). Las células precursoras de los músculos abaxiales se diferencian para constituir los músculos infrahioideos, de la pared abdominal (recto abdominal, oblicuos externo e interno, transverso del abdomen) y las extremidades. Las células precursoras de los músculos primaxiales dan origen a los músculos de la espalda, algunos de la cintura escapular y los intercostales (Cuadro 11-1, p. 162). Los músculos de la espalda (músculos epaxiales) están inervados por las ramas primarias dorsales; aquellos de las extremidades y la pared del tronco (músculos hipaxiales) están inervados por las ramas primarias ventrales. Las señales moleculares para la inducción de miocitos derivan de los tejidos adyacentes a sus células precursoras. De este modo, las señales del mesodermo de la placa lateral (BMP) y del ectodermo suprayacente (WNT) inducen a las células LVL, en tanto las señales del tubo neural y la notocorda (SHH y WNT) inducen a las células LDM. El tejido conectivo derivado de los somitas, el mesodermo parietal y la cresta neural (región de la cabeza), constituye una plantilla para el establecimiento de los patrones musculares. Casi todos los músculos lisos y el cardiaco derivan del mesodermo visceral. Los músculos lisos de la pupila, la glándula mamaria y las glándulas sudoríparas se diferencian ERRNVPHGLFRVRUJ 275 ERRNVPHGLFRVRUJ a partir del ectodermo. Problemas a resolver 1. ¿De cuál de las dos regiones del somita se originan las células musculares? ¿Qué región contribuye al dominio del mesodermo abaxial? ¿Qué músculos se desarrollan a partir de los dominios abaxial y primaxial? 2. Al explorar a una recién nacida se descubre que su pezón derecho está desplazado hacia la axila y que el pliegue axilar anterior derecho es casi inexistente. ¿Cuál es su diagnóstico? 3. ¿De qué tipo de tejido depende la definición de los patrones de formación muscular? 4. ¿Cómo explica el hecho de que el nervio frénico, que se origina a partir de los segmentos cervicales 3, 4 y 5, inerve el diafragma en la región torácica? ERRNVPHGLFRVRUJ 276 ERRNVPHGLFRVRUJ CRECIMIENTO Y DESARROLLO DE LAS EXTREMIDADES Las extremidades, que incluyen a la cintura escapular y la pélvica, conforman el esqueleto apendicular. Al final de la cuarta semana de desarrollo las yemas de las extremidades se hacen visibles, a manera de evaginaciones que forman crestas en la pared lateral del cuerpo (Fig. 12-1 A). La extremidad anterior aparece en primer lugar, seguida por la posterior entre 1 y 2 días después. Para la quinta semana las extremidades han alcanzado la fase de yema (Fig. 12-1 B). Al inicio las yemas de las extremidades están constituidas por un núcleo mesenquimatoso que deriva de la capa parietal (somática) del mesodermo de la placa lateral, que formará los huesos y los tejidos conectivos de la extremidad, y que se encuentra cubierto por una capa de ectodermo de células cuboides. El ectodermo que se localiza en el borde distal de la extremidad se engrosa y da origen a la cresta ectodérmica apical (CEA) (Fig. 12-2; v. también la Fig. 12-9 A). Esta cresta ejerce una influencia inductiva sobre el mesénquima adyacente, lo que le lleva a conservarse como una población de células indiferenciadas en proliferación rápida, la zona indiferenciada. Al tiempo que la extremidad crece, las células que se alejan de la influencia de la CEA comienzan a diferenciarse para generar cartílago y músculo. De este modo, el desarrollo de cada extremidad procede en sentido proximal a distal para dar origen a sus tres componentes: estilópodo (húmero y fémur), zeugópodo (radio/cúbito y tibia/peroné) y autópodo (carpo, metacarpo, dedos/tarso, metatarso/ortejos). En embriones de 6 semanas la porción terminal de las yemas de las extremidades se aplanan para formar las placas de las manos y los pies, y se separa del segmento proximal por una constricción perimetral (Fig. 12-1 C). Más adelante, una segunda constricción separa la porción proximal en dos segmentos, y pueden reconocerse entonces las partes principales de las extremidades (Fig. 12-1 D). Los dedos de manos y pies se forman cuando el proceso de apoptosis (muerte celular programada) en la CEA divide esta cresta en cinco partes (Fig. 12-3 A). La formación posterior de los dedos depende de su elongación continua bajo la influencia de los cinco segmentos del ectodermo de la cresta, la condensación del mesénquima para crear los rayos digitales cartilaginosos y la muerte del tejido ubicado entre los radios (Fig. 12-3 B, C). ERRNVPHGLFRVRUJ 277 ERRNVPHGLFRVRUJ El desarrollo de las extremidades superiores e inferiores es similar, excepto porque la morfogénesis de la extremidad inferior ocurre con un retraso aproximado de 1 o 2 días respecto al de la extremidad superior. De igual modo, durante la séptima semana de la gestación las extremidades rotan en direcciones opuestas. La extremidad superior gira 90° lateralmente, de manera que los músculos extensores se apoyan en la superficie lateral y posterior, y los pulgares se extienden lateralmente, mientras que la extremidad inferior gira aproximadamente 90° medialmente, colocando los músculos extensores en la superficie anterior y el dedo gordo medialmente. FIGURA 12-1 Desarrollo de las yemas de las extremidades en embriones humanos. A. A las 4 semanas, evaginaciones a lo largo de la pared corporal lateral dan origen a crestas. B. A las 5 semanas las extremidades alcanzan la fase de yemas. C. A las 6 semanas se forman las placas de las manos y los pies. D. A las 8 semanas están formados los dedos de manos y pies. El desarrollo de las extremidades inferiores es posterior al de las extremidades superiores por una diferencia de 1 o 2 días. FIGURA 12-2 A. Corte longitudinal por la yema de la extremidad de un embrión de pollo, en que se aprecia un núcleo de mesénquima cubierto por una capa de ectodermo, que se engrosa en el extremo distal de la extremidad para formar la cresta ectodérmica apical (CEA). En el humano esto ocurre durante la quinta semana de desarrollo. B. Micrografía de alta resolución del exterior de la extremidad de un embrión de pollo, en que se aprecian el ectodermo y la región especializada denominada CEA en el borde de la extremidad. ERRNVPHGLFRVRUJ 278 ERRNVPHGLFRVRUJ Mientras se establece la configuración externa, el mesénquima de las yemas comienza a condensarse y estas células se diferencian en condrocitos (Fig. 12-4). Para la sexta semana del desarrollo estos condrocitos dan origen a los primeros moldes de cartílago hialino, que anuncian la formación de los huesos de las extremidades (Figs. 12-4 y 12-5). Las articulaciones se forman en las condensaciones cartilaginosas, una vez que se detiene la condrogénesis, y se induce una interzona articular. Las células en esta región aumentan en número y densidad, y a continuación se forma una cavidad articular por apoptosis. Las células circundantes se diferencian en una cápsula articular. Los factores que regulan la ubicación de las articulaciones no están definidos, pero la molécula secretada WNT14 parece ser la señal inductora. FIGURA 12-3 Dibujo esquemático de las manos humanas. A. A los 48 días la apoptosis en la cresta ectodérmica apical (CEA) crea una cresta independiente para cada dedo. B. A los 51 días la apoptosis en los espacios interdigitales produce la separación de los dedos. C. A los 56 días la separación de los dedos es completa. ERRNVPHGLFRVRUJ 279 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-4 A. Extremidad inferior de un embrión al inicio de la sexta semana, que ilustra la formación de los primeros moldes de cartílago hialino. B, C. Serie completa de moldes cartilaginosos al final de la sexta semana y al inicio de la octava semana, de manera respectiva. La osificación de los huesos de las extremidades, osificación endocondral, comienza hacia el final del periodo embrionario. Se identifican centros de osificación primarios en todos los huesos largos de las extremidades a las 12 semanas de desarrollo. A partir del centro primario en el cuerpo o diáfisis del hueso, la osificación endocondral avanza de manera gradual hacia los extremos del molde cartilaginoso (Fig. 12-5). Al momento del nacimiento la diáfisis del hueso suele mostrar osificación completa, pero sus dos extremos, las epífisis, aún son cartilaginosos. Poco después, sin embargo, surgen centros de osificación en las epífisis. De manera temporal se conserva una placa cartilaginosa entre los centros de osificación diafisarios y epifisarios. Esta placa, la placa epifisaria, desempeña un papel importante en el crecimiento longitudinal de los huesos. La osificación endocondral avanza a ambos lados de la placa (Fig. 12-5). Cuando el hueso alcanza su longitud completa, las placas epifisarias desaparecen y las epífisis se fusionan con la diáfisis del hueso. En los huesos largos se identifica una placa epifisaria en cada extremo; en los huesos de menor tamaño, como en las falanges, sólo existe en uno de sus ERRNVPHGLFRVRUJ 280 ERRNVPHGLFRVRUJ extremos; en los huesos irregulares, como las vértebras, existen uno o más centros de osificación primarios, y suelen haber varios centros secundarios. Las articulaciones sinoviales, ubicadas entre un hueso y otro, comienzan a generarse al mismo tiempo que las condensaciones de mesénquima inician el proceso de formación del cartílago. Así, en la región ubicada entre dos primordios óseos en condrificación, la denominada interzona (p. ej., la región entre la tibia y el fémur en la articulación de la rodilla), el mesénquima condensado se diferencia en tejido fibroso denso. Este tejido fibroso compone entonces el cartílago articular, que cubre los extremos de los dos huesos adyacentes; las membrana sinoviales, y los meniscos y ligamentos contenidos en la cápsula articular (p. ej., los ligamentos cruzados anterior y posterior de la rodilla). La cápsula articular misma deriva de las células mesenquimatosas que circundan la región de la interzona. Las articulaciones fibrosas (p. ej., las suturas del cráneo) también se forman a partir de las regiones de interzona, pero en este caso esta última se conserva como una estructura fibrosa densa. FIGURA 12-5 Formación del hueso endocondral. A. Las células del mesénquima comienzan a condensarse y diferenciarse en condrocitos. B. Los condrocitos forman un molde cartilaginoso del futuro hueso. C, D. Los vasos sanguíneos invaden el centro del molde cartilaginoso llevando consigo osteoblastos (células negras) y confinando a las células condrocíticas en proliferación a los extremos (epífisis) de los huesos. Los condrocitos ubicados en la región media del hueso (diáfisis) sufren hipertrofia y apoptosis al tiempo que mineralizan la matriz circundante. Los osteoblastos se unen a la matriz mineralizada y depositan matrices óseas. Más adelante, al tiempo que los vasos sanguíneos ERRNVPHGLFRVRUJ 281 ERRNVPHGLFRVRUJ invaden las epífisis, se forman centros de osificación secundarios. El crecimiento de los huesos se mantiene por medio de la proliferación de los condrocitos en las placas de crecimiento. MUSCULATURA DE LAS EXTREMIDADES La musculatura de las extremidades deriva de las células ventrolaterales de los somitas que migran hacia esas estructuras para constituir los músculos y, al inicio, estos componentes musculares muestran una segmentación que coincide con los somitas de los que derivan (Fig. 12-6). Sin embargo, al elongarse las yemas de las extremidades, el tejido muscular se divide en primer lugar en componentes flexores y extensores (Fig. 12-7), y luego ocurren divisiones y fusiones adicionales, de tal modo que un solo músculo puede ser integrado a partir de más de un segmento original. El patrón muscular complejo que resulta está determinado por el tejido conectivo que deriva del mesodermo de la placa lateral. FIGURA 12-6 Las células musculares de las extremidades derivan de los somitas en niveles segmentarios específicos. Para la extremidad superior estos segmentos son C5 a T2; para la extremidad inferior son L2 a S2. Por último, los músculos derivan de más de un segmento, de tal modo que el patrón de segmentación inicial se pierde. ERRNVPHGLFRVRUJ 282 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-7 Al tiempo que las células musculares se desplazan hacia el interior de la extremidad se distribuyen en los compartimientos dorsal (extensor) y ventral (flexor). Los músculos están inervados por ramas primarias ventrales que se dividen al inicio para formar ramas dorsales y ventrales para estos compartimientos. Por último, las ramas de las divisiones dorsal y ventral respectivas se unen para constituir nervios dorsales y ventrales grandes. Las yemas de las extremidades superiores se sitúan frente a los cinco segmentos cervicales inferiores y los dos torácicos superiores (Fig. 12-6), en tanto las yemas de las extremidades inferiores se ubican al nivel de los cuatro segmentos lumbares inferiores y los dos sacros superiores. Tan pronto como se forman las yemas, las ramas ventrales primarias de los nervios espinales correspondientes penetran al mesénquima. Al inicio cada rama ventral ingresa a manera de ramas dorsales y ventrales, que derivan de su segmento espinal específico, pero pronto las ramas de sus divisiones respectivas comienzan a unirse para constituir nervios dorsales y ventrales grandes (Fig. 12-7). Así, el nervio radial, que inerva la musculatura extensora, se integra a partir de una combinación de ramas segmentarias dorsales, en tanto los nervios cubital y mediano, que inervan la musculatura flexora, se forman por una combinación de ramas ventrales. Justo después de que los nervios ingresan a las yemas de las extremidades entran en contacto íntimo con las condensaciones mesodérmicas que se están diferenciando, y el contacto temprano entre las células nerviosas y las musculares es un prerrequisito para su diferenciación funcional completa. Los nervios espinales no sólo desempeñan un papel importante en la diferenciación y en la inervación motora de la musculatura de las extremidades, sino también proveen la inervación sensitiva para los dermatomas. Si bien el patrón dermatómico original se modifica con el crecimiento y la rotación de las extremidades, aún es posible reconocer una secuencia ordenada en el adulto (Fig. 12-8). ERRNVPHGLFRVRUJ 283 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-8 Extremidades superiores en que se representa la inervación sensitiva de los dermatomas. Obsérvese que la inervación sensitiva de la extremidad mantiene un patrón segmentario que revela el origen embrionario de cada dermatoma y su inervación. Regulación molecular del desarrollo de las extremidades La posición de las extremidades a lo largo del eje cráneo-caudal en las regiones del flanco del embrión está regulada por los genes HOX, que se expresan en todo este eje. Estos genes de homeosecuencia se expresan en patrones superpuestos desde la región cefálica hasta la caudal (v. el Cap. 6, p. 89), con algunos límites más craneales que otros. Por ejemplo, el límite craneal de expresión de HOXB8 corresponde al borde craneal de la extremidad superior, y la expresión inapropiada de este gen modifica la posición de estas extremidades. La determinación de la extremidad anterior está regulada por el factor de transcripción TBX5; la determinación de la extremidad posterior está regulada por TBX4. Una vez que se determina la posición a lo largo del eje cráneo-caudal, el crecimiento debe regularse sobre los ejes proximodistal, anteroposterior y dorsoventral (Fig. 12-9). El crecimiento de las extremidades inicia por la acción del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) tipo 10, al que secretan las células del mesodermo de la placa lateral (Fig. 12-9 A). Una vez que inicia el crecimiento, las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), que se expresan en el ectodermo ventral, inducen la formación de la CEA al generar señales por medio del gen de homeosecuencia MSX2. La expresión del gen RADICAL FRINGE (RFNG), un homólogo del gen fringe de la Drosophila, en la mitad dorsal del ectodermo de la extremidad, limita la localización de la CEA al extremo distal de las extremidades. Este gen induce la expresión de SER2, un homólogo del gen serrate de la Drosophila, en el borde ubicado entre las células que expresan ERRNVPHGLFRVRUJ 284 ERRNVPHGLFRVRUJ RFNG y las que no lo hacen. Es en ese límite que se establece la CEA. La formación del borde mismo se ve facilitada por la expresión de ENGRAILED-1 (EN1) en las células del ectodermo ventral, debido a que este gen reprime la expresión de RFNG (Fig. 12-9 A). Una vez que se establece la cresta expresa FGF4 y FGF8, que mantienen la zona indiferenciada, la población de células mesenquimatosas en proliferación rápida adyacente a la cresta (Fig. 12-9 A). El crecimiento distal de la extremidad tiene lugar entonces gracias a estas células en proliferación rápida bajo la influencia de los FGF. Al tiempo que ocurre el crecimiento, las células mesenquimatosas en el extremo proximal de la zona indiferenciada ya no reciben influencia de las señales de los FGF y, en vez de esto, comienzan a diferenciarse bajo el control de otras moléculas de señalización (Fig. 12-10). Por ejemplo, el ácido retinoico, producido por las células mesenquimatosas del flanco, actúa como morfógeno para desencadenar la cascada genética que determina e induce la diferenciación del estilópodo. Un gen marcador de esta región es el MEIS1, que codifica un factor de transcripción que pudiera participar en este proceso. La diferenciación de las regiones del zeugópodo y el autópodo implica a otros genes, entre ellos el SONIC HEDGEHOG (SHH). Los genes marcadores de estas regiones son HOXA11 para el zeugópodo y HOXA13 para el autópodo (Fig. 12-10 C). No queda claro si estos marcadores participan o no en el proceso de diferenciación, pero en general los genes HOX desempeñan un papel relevante en la definición de patrones de los huesos de las extremidades. ERRNVPHGLFRVRUJ 285 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-9 Regulación molecular de la formación de patrones y el crecimiento de la extremidad. A. El crecimiento de la extremidad inicia gracias al factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) tipo 10 que secreta el mesodermo de la placa lateral en las regiones formadoras de extremidades. Una vez que inicia la evaginación, las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) inducen la cresta ectodérmica apical (CEA), cuya localización se ve restringida por el gen RADICAL FRINGE (RFNG) que se expresa en el ectodermo dorsal. A su vez, esta expresión induce la del gen SER2 en las células destinadas a formar la CEA. Una vez que se establece la cresta se expresan FGF4 y FGF8 para mantener la zona de progresión, constituida por células mesenquimatosas en proliferación rápida adyacentes a la cresta. B. La definición de patrones anteroposteriores de la extremidad está controlada por las células en la zona de actividad polarizante (ZAP) en el borde posterior. Estas células sintetizan ácido retinoico (vitamina A), que desencadena la expresión del SHH, que regula la definición de patrones. C. El eje dorsoventral de la extremidad lo determina WNT7A, que se expresa en el ectodermo dorsal. Este gen induce la expresión del factor de transcripción LMX1 en el mesénquima dorsal, con lo que determina a estas células como dorsales. ERRNVPHGLFRVRUJ 286 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-10 Dibujo en que se muestra la definición de patrones en las extremidades, siguiendo el eje proximodistal. A. Durante las fases tempranas del crecimiento de las extremidades, las células ubicadas bajo la cresta ectodérmica apical (CEA) se mantienen en un estado indiferenciado con proliferación intensa (la zona indiferenciada) mediante la exposición a factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) secretados por la CEA. Entretanto, las células que se encuentran más alejadas de la CEA se exponen al ácido retinoico secretado por las células mesenquimatosas del flanco. Estas dos poblaciones celulares coinciden en el frente de diferenciación. B. Al tiempo que continúa el crecimiento, las células proximales, bajo la influencia del ácido retinoico y una cascada genética, se diferencian en estilópodo. Al momento que este proceso ocurre el frente de diferenciación se desplaza en dirección distal y, bajo la influencia del SHH y otros genes, se diferencia el zeugópodo. C. Por último, la secreción de FGF en la CEA termina y se diferencia el autópodo. En tanto la CEA se encuentra activa, el gen marcador de la zona indiferenciada es el AP2, que codifica un factor de transcripción (B), que pudiera participar en el mantenimiento de la secreción de FGF en la CEA. Entre los genes marcadores de las tres regiones diferenciadas de la extremidad (C) se encuentran MEIS1 (estilópodo), HOXA11 (zeugópodo) y HOXA13 (autópodo). La definición de patrones en el eje anteroposterior de la extremidad está regulada por la zona de actividad polarizante (ZAP), un cúmulo de células mesenquimatosas en el borde posterior de la extremidad, cerca de la CEA (Fig. 12-9 B). Estas células producen el factor de secreción SHH, un morfógeno que contribuye a la determinación del eje anteroposterior. Por ejemplo, los dedos aparecen en el orden apropiado, con el pulgar en el lado radial (anterior). Al tiempo que la extremidad crece, la ZAP se desplaza en dirección distal para permanecer próxima al borde posterior de la CEA. La expresión errónea del SHH en el margen anterior de una extremidad con una ZAP con expresión normal en el borde posterior da origen a una duplicación en espejo de las estructuras de la extremidad (Fig. 12-11). El eje dorsoventral también es regulado por las BMP en el ectodermo ventral, que inducen la expresión del factor de transcripción EN1. A su vez, EN1 reprime la expresión del WNT7a, y la restringe al ectodermo dorsal de la extremidad. El WNT7a es un factor secretado que induce en el mesénquima dorsal la expresión de LMX1, un factor de transcripción que contiene uno homeodominio (Fig. 12-9 C). El LMX1 especifica que las células sean dorsales, con lo que establece los componentes dorsoventrales. Además, el WNT7a mantiene la expresión de la SHH en la ZAP, por lo que de manera indirecta afecta también la definición de patrones anteroposteriores. Los genes de estos dos factores también tienen un vínculo íntimo en las vías de señalización de la Drosophila, y esta interacción se conserva en los vertebrados. De hecho, todos los genes de formación de patrones en la extremidad tienen asas de retroalimentación. Así, los FGF en la CEA activan al SHH en la ZAP, en tanto el WNT7a mantiene la señal de SHH, que a su vez puede generar regulación positiva de la expresión del FGF en la CEA. ERRNVPHGLFRVRUJ 287 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-11 Procedimiento experimental para injerto de una zona de actividad polarizante (ZAP) nueva, de una yema de una extremidad a otra, en embriones de pollo. El resultado es la formación de una extremidad con una duplicación digital en espejo, en gran medida similar a la que se muestra en la fotografía adyacente, que pone en evidencia el papel de la ZAP en la regulación de los patrones anteroposteriores de la extremidad. La proteína SHH es la molécula que secreta la ZAP y es responsable de esta regulación. Si bien se han identificado los genes de definición de patrones para los ejes de las extremidades, son los genes HOX los que regulan el tipo y la configuración de los huesos de la extremidad. Esta expresión de los genes HOX depende de aquella combinada de los genes FGF, SHH y WNT7a, que inducen la expresión de HOX en la extremidad en tres fases, que corresponden a las regiones proximal (estilópodo: húmero y fémur), media (zeugópodo: radio/cúbito; tibia/peroné) y distal (autópodo: mano y pie). Los genes de los cúmulos HOXA y HOXD son los determinantes principales de los patrones de formación de huesos en las extremidades. Así, la expresión inapropiada de cualquiera de estos genes puede dar origen al truncamiento de una extremidad y a duplicaciones anteroposteriores. Al igual que en el eje cráneo-caudal del embrión, los genes HOX están inmersos en procesos de expresión superpuestos, que de algún modo regulan la definición de patrones. Los factores que determinan la extremidad anterior y la posterior son los factores de transcripción TBX5 (extremidades anteriores), y TBX4 junto con PITX1 (extremidades inferiores). Correlaciones clínicas Edad ósea Los radiólogos recurren a la aparición de distintos centros de osificación para determinar si el niño ha alcanzado una maduración apropiada para su edad. Se ERRNVPHGLFRVRUJ 288 ERRNVPHGLFRVRUJ obtiene información útil en torno a la edad ósea a partir de los estudios de osificación de las manos y las muñecas de los niños. El análisis prenatal de los huesos fetales mediante ultrasonido aporta información en torno al crecimiento fetal y la edad gestacional. Defectos de las extremidades Las malformaciones de las extremidades afectan a alrededor de 6 de cada 10 000 nacidos vivos, y de ellas 3.4 por 10 000 se observan en la extremidad superior y 1.1 por 10 000 en la inferior. Estos defectos a menudo se relacionan con otros de tipo congénito, entre ellos craneofaciales, y los que afectan los sistemas cardiaco y genitourinario. Las anomalías de las extremidades varían en gran medida, y pueden estar representadas por la ausencia parcial (meromelia) o total (amelia) de una o más extremidades (Fig. 12-12 A). En ocasiones hay ausencia de huesos largos, con manos y pies rudimentarios unidos al tronco por medio de huesos pequeños de configuración irregular (focomelia, una variante de la meromelia; Fig. 12-2 B). En otros casos todos los segmentos de la extremidad están presentes, pero muestran acortamiento anómalo (micromelia). Si bien estas malformaciones son raras, y ante todo hereditarias, se han documentado casos de defectos en extremidades inducidos por teratógenos. Por ejemplo, entre 1957 y 1962 nacieron muchos niños con malformaciones de las extremidades. Muchas de las madres de estos niños habían ingerido talidomida, un fármaco muy utilizado entonces como somnífero y antiemético. En forma posterior se definió que la talidomida induce un síndrome característico, con malformaciones que consisten en la ausencia o la deformidad franca de los huesos largos, atresia intestinal y anomalías cardiacas. Los estudios indican que la cuarta y la quinta semanas de la gestación constituyen el periodo de mayor sensibilidad para la inducción de los defectos en las extremidades. Debido a que el medicamento se utiliza en la actualidad para tratar el SIDA y a pacientes con cáncer, la distribución de la talidomida está bajo regulación estricta, para evitar su uso en embarazadas. ERRNVPHGLFRVRUJ 289 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-12 A. Niño con amelia unilateral y defectos múltiples en la extremidad superior izquierda. B. Paciente con una variedad de meromelia denominada focomelia. Las manos se unen al tronco por medio de huesos de configuración irregular. Una categoría distinta de defectos en las extremidades implica a los dedos. En ocasiones, los dedos son cortos (braquidactilia; Fig. 12-13 A). Si dos o más dedos de manos o pies se fusionan la anomalía se denomina sindactilia (Fig. 12-13 B). Por lo regular, el mesénquima entre los futuros dedos en las placas de las manos y los pies se elimina mediante apoptosis (muerte celular programada). En uno de cada 2 000 nacimientos este proceso falla y la consecuencia es la fusión de dos o más dedos. La presencia de dedos adicionales en manos o pies se conoce como polidactilia (Fig. 12-13 C). Los dedos supernumerarios a menudo carecen de conexiones musculares apropiadas. Las anomalías que incluyen polidactilia suelen ser bilaterales, en tanto la ausencia de un dedo (ectrodactilia), como el pulgar, suele ser unilateral. La mano y el pie hendidos se caracterizan por la presencia de una fisura anómala entre el segundo y el cuarto huesos del metacarpo y los tejidos blandos. El tercer metacarpiano y los huesos de las falanges suelen estar ausentes, y los dedos pulgar e índice, así como el cuarto y el quinto dedos pueden estar fusionados (Fig. 12-13 D). Las dos partes de la mano en cierto grado se oponen entre sí. Se han identificado varias mutaciones genéticas que afectan a las extremidades y en ocasiones a otras estructuras (v. el Cuadro 10-1, p. 153). El papel de los genes HOX en el desarrollo de las extremidades puede ser ilustrado por dos fenotipos anómalos que derivan de mutaciones en esta familia de genes: las mutaciones de HOXA13 dan origen al síndrome manopie-genital, que se caracteriza por la fusión de los huesos del carpo y dedos ERRNVPHGLFRVRUJ 290 ERRNVPHGLFRVRUJ cortos. Las mujeres afectadas a menudo muestran división del útero, ya sea parcial (bicorne) o total (bidelfo), así como ubicación anómala del orificio ureteral. Los varones afectados pueden padecer hipospadias. Los defectos genitales se deben a que el HOXA13 desempeña un papel importante en el desarrollo de la cloaca durante su transformación en seno urogenital y conducto anal (v. el Capítulo 16). Las mutaciones del HOXD13 derivan en una combinación de sindactilia y polidactilia (polisindactilia). Las mutaciones de TBX5 (región cromosómica 12q24.1) dan origen al síndrome de Holt-Oram, que se caracteriza por anomalías en las extremidades superiores y defectos cardiacos congruentes con el papel de este gen en el desarrollo de la extremidad superior y el corazón. Se han observado casi todos los tipos de defectos de la extremidad superior, entre ellos ausencia digital, polidactilia, sindactilia, ausencia de radio e hipoplasia de cualquiera de los huesos de la extremidad. Entre las malformaciones cardiacas se mencionan defectos del tabique auricular y ventricular, así como anomalías de la conducción. FIGURA 12-13 Defectos digitales. A. Braquidactilia, dedos cortos. B. Sindactilia, dedos fusionados. C. Polidactilia, dedos supernumerarios. D. Pie hendido. Cualquiera de estos defectos puede afectar las manos, los pies o ambos. La osteogénesis imperfecta se caracteriza por esclerótica azul, así como por acortamiento, arqueo e hipomineralización de los huesos largos de las ERRNVPHGLFRVRUJ 291 ERRNVPHGLFRVRUJ extremidades, que puede dar origen a fracturas (Fig. 12-14). Existen varios tipos de osteogénesis imperfecta, lo que determina su variación desde los cuadros con incremento discreto de la frecuencia de fracturas hasta la forma grave que resulta letal en el periodo neonatal. En la mayor parte de los casos las anomalías son consecuencia de mutaciones dominantes en los genes COL1A1 y COL1A2, que están implicados en la producción de la colágena tipo I. El síndrome de Marfan deriva de mutaciones en el gen de la FIBRILINA (FBN1), que se ubica en la región cromosómica 15q21.1. Los individuos afectados suelen ser altos y espigados, con extremidades largas y delgadas, además de cara elongada y angosta. Otras características son los defectos esternales (pectus excavatum o carinatum); la hiperflexibilidad articular; la dilatación o la disección, o ambas, de la aorta ascendente, y la luxación del cristalino. La artrogriposis (contracturas articulares congénitas) (Fig. 12-15) suele afectar más de una articulación y puede ser secundaria a defectos neurológicos (defectos de las células motoras del asta anterior, mielomeningocele), anomalías musculares (miopatías, agenesia muscular), y problemas de las articulaciones y los tejidos adyacentes (sinostosis, desarrollo anómalo). El pie equino varo aducto puede derivar de la artrogriposis, pero es más común considerarlo de origen idiopático. El hecho de que 25% de los casos sea familiar y la prevalencia varíe en distintas etnias sugiere que muchos casos tienen causa genética. En este sentido, estudios recientes vincularon al pie equino varo aducto con mutaciones y microdeleciones que afectan al gen PITX1, que codifica a un factor de transcripción importante para el desarrollo de la extremidad posterior. Otras causas son las anomalías de la formación del cartílago y el hueso. ERRNVPHGLFRVRUJ 292 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-14 Neonato con osteogénesis imperfecta. Obsérvese el acortamiento y la deformidad en arco de las extremidades. FIGURA 12-15 Neonato con artrogriposis (contracturas articulares congénitas) ERRNVPHGLFRVRUJ 293 ERRNVPHGLFRVRUJ La ausencia congénita o deficiencia del radio suele ser una anomalía genética que se observa junto con malformaciones de otras estructuras, como el síndrome de craneosinostosis-aplasia radial (síndrome de Baller-Gerold). Estos individuos presentan sinostosis de una o más suturas craneales, ausencia de radio y otros defectos. Las bridas amnióticas pueden causar constricciones en anillo y amputaciones de las extremidades o los dedos (Fig. 12-16; v. también la Fig. 8-17, p. 120). El origen de las bridas es incierto, pero pudieran representar adherencias entre el amnios y las estructuras afectadas del feto. Otros investigadores piensan que las bridas se originan por desgarros del amnios, que se desprenden y circundan la extremidad del feto. Los defectos transversos en las extremidades son malformaciones en los que las estructuras proximales se conservan, pero hay ausencia total o parcial de las correspondientes a sitios distales a un plano transverso (Fig. 12-17). Los defectos pudieran derivar de la alteración de la CEA o sus señales, o bien de anomalías vasculares, como trombosis o vasoconstricción. FIGURA 12-16 Amputaciones digitales por bridas amnióticas. ERRNVPHGLFRVRUJ 294 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 12-17 Defecto transverso de la extremidad, que puede ser causado por daño a la CEA o por anomalías vasculares. La displasia del desarrollo de la cadera (antes denominada luxación congénita de la cadera) se caracteriza por el desarrollo deficiente del acetábulo y la cabeza del fémur. Es más bien frecuente y afecta más a menudo a recién nacidas. Si bien la luxación suele ocurrir después del nacimiento, la anomalía de los huesos se desarrolla en la vida intrauterina. Puesto que muchos recién nacidos con luxación congénita de la cadera tienen partos pélvicos, se piensa que la presentación pélvica pudiera interferir con el desarrollo de la articulación de la cadera. A menudo se relaciona con laxitud de la cápsula articular. RESUMEN Las extremidades se forman al final de la cuarta semana, como yemas ubicadas a ambos lados de la pared corporal, adyacentes a segmentos espinales específicos que determinan los genes HOX (extremidad superior, C5-T2; extremidad inferior, L2-S2). La cresta ectodérmica apical (CEA) en el borde distal de la extremidad regula el crecimiento proximodistal mediante la secreción de FGF, que mantienen una región de células en división rápida, adyacentes a la cresta denominada zona indiferenciada. Al tiempo que la extremidad crece, las células cercanas al flanco se exponen al ácido retinoico, que les obliga a diferenciarse en el estilópodo (húmero/fémur). El siguiente en diferenciarse es el zeugópodo (radio/cubito y tibia/peroné), y le sigue el autópodo (muñecas y dedos, tobillos y dedos). La zona de actividad polarizante (ZAP), ubicada en ERRNVPHGLFRVRUJ 295 ERRNVPHGLFRVRUJ el borde posterior de la extremidad, secreta SHH y controla la definición de patrones anteroposteriores (pulgar a meñique). Los huesos de la extremidad se forman mediante osificación endocondral y derivan de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. Las células musculares migran desde los somitas con un patrón segmentario, y se segregan en grupos musculares dorsal y ventral. Más tarde, la fusión y división de estos grupos para constituir músculos distintos distorsionan el patrón segmentario original. Los músculos son inervados por ramas primarias ventrales, que se dividen en ramas dorsal y ventral. Las ramas dorsal y ventral se unen de manera eventual para formar nervios dorsales y ventrales e inervar los compartimientos dorsales (extensores) y ventrales (flexores), respectivamente. Los dedos se forman cuando se presenta apoptosis (muerte celular programada) en la CEA, para dividir esta estructura en cinco crestas independientes. La separación final de los dedos se logra mediante apoptosis adicional en los espacios interdigitales. Muchos de los defectos digitales que existen se relacionan con esos patrones de muerte celular, entre ellos polidactilia, sindactilia y hendiduras (Fig. 12-13). Problemas a resolver 1. Si usted observara la ausencia congénita del radio o defectos digitales, como falta del pulgar o polidactilia, ¿consideraría explorar al recién nacido para identificar otras malformaciones? ¿Por qué? ERRNVPHGLFRVRUJ 296 ERRNVPHGLFRVRUJ ESTABLECIMIENTO Y DEFINICIÓN DE PATRONES DEL CAMPO CARDIACO PRIMARIO El sistema cardiovascular aparece a la mitad de la tercera semana, cuando el embrión ya no puede satisfacer sus requerimientos nutricionales solo mediante difusión. Las células cardiacas progenitoras se ubican en el epiblasto, justo adyacentes al extremo craneal de la línea primitiva. Desde ahí migran por la línea y hacia el interior de la capa visceral del mesodermo de la placa lateral, donde forman un grupo celular con forma de herradura que se denomina campo cardiogénico primario (CCP) en un punto craneal a los pliegues neurales (Fig. 13-1). Estas células forman ciertas regiones de las aurículas y todo el ventrículo izquierdo. El ventrículo derecho y el tracto de salida (cono arterial y tronco arterial) derivan del campo cardiogénico secundario (CCS) que también aporta células para la integración de las aurículas y el extremo caudal del corazón (Fig. 13-2). Este campo secundario de células reside en el mesodermo visceral (esplácnico) en un sitio ventral a la faringe (Fig. 13-2). Al tiempo que las células cardiacas progenitoras migran por la línea primitiva cerca del día 16 de la gestación, se determinan a ambos lados en sentido lateral a medial, para convertirse en las distintas estructuras del corazón (Fig. 13-1 A). La definición de patrones de estas células ocurre casi al mismo tiempo que el establecimiento de la lateralidad (lado izquierdo-derecho) en todo el embrión, y este proceso y la vía de señalización de la que depende (Fig. 13-3) resultan esenciales para el desarrollo cardiaco normal. ERRNVPHGLFRVRUJ 297 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-1 A. Vista dorsal del embrión presomítico tardío (alrededor de 18 días) tras retirar el amnios. Las células cardiacas progenitoras han migrado y formado el CCP de configuración en herradura ubicado en la capa esplácnica del mesodermo de la placa lateral. Al tiempo que migran, las células del CCP se vuelven específicas para dar origen a los lados izquierdo y derecho del corazón, lo que incluye al ventrículo izquierdo (VI) y partes de las dos aurículas (A). El ventrículo derecho (VD), el tracto de salida (cono arterial) (C) y el tronco arterial (T), así como el resto de las aurículas también muestran una definición de patrones izquierda-derecha, y están formados por el CCS. B. Corte transversal de un embrión en etapa similar, para mostrar la posición de las células del CCP en la capa del mesodermo visceral. C. Corte cefalocaudal de un embrión en etapa similar, en que se aprecia la posición de la cavidad pericárdica y el CCP. C, cono arterial; T, tronco arterial. ERRNVPHGLFRVRUJ 298 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-2 Dibujo en que se muestra el CCS ubicado en el mesodermo visceral por detrás de la faringe. El CCS aporta células que elongan los polos arterial y venoso del corazón, lo que incluye al ventrículo derecho y al tracto de salida (cono arterial y tronco arterial), así como a las aurículas y el seno venoso, respectivamente. El daño al CCS induce acortamiento de la región del tracto de salida, cuya consecuencia son defectos en esta estructura. Las células en el CCS también muestran lateralidad, de tal modo que las ubicadas en el lado derecho contribuyen a la porción izquierda de la región del tracto de salida, y aquéllas en el izquierdo contribuyen al lado derecho. Esta lateralidad queda determinada por la misma vía de señalización que establece la lateralidad de todo el embrión (Fig. 13-3); de esta forma se explica la naturaleza espiralada de la arteria pulmonar y la aorta, y asegura que esta última nazca del ventrículo izquierdo y que la primera lo haga del ventrículo derecho. Una vez que las células establecen el CCP son inducidas por el endodermo faríngeo subyacente para formar mioblastos cardiacos e islotes sanguíneos, que darán origen a las células hemáticas y los vasos por medio del proceso de vasculogénesis (Cap. 6, p. 85). Con el paso del tiempo los islotes se unen y constituyen un tubo en forma de herradura revestido por endotelio y rodeado por mioblastos. Esta región se conoce como región cardiogénica: el celoma intraembrionario (cavidad corporal primitiva) que se ubica sobre la misma se convierte luego en la cavidad pericárdica (Fig. 13-1 B, C). Además de la región cardiogénica, aparecen a ambos lados otros islotes sanguíneos, paralelos y cercanos a la línea media del embrión. Estos islotes generan un par de vasos longitudinales, las aortas dorsales. FIGURA 13-3 Esquema que representa la vista dorsal de un embrión de 16 días en que se representa la vía de la lateralidad. Esta vía se expresa en el mesodermo de la placa lateral en el lado izquierdo e implica a distintas moléculas de señalización, entre ellas la serotonina (5-HT), que da origen a la ERRNVPHGLFRVRUJ 299 ERRNVPHGLFRVRUJ expresión del factor de transcripción que codifica PITX2, el gen maestro de la lateralidad izquierda. Esta vía especifica el lado izquierdo del organismo y también programa a las células cardiacas del CCP y el CCS. El lado derecho también se especifica, pero los genes responsables de la definición de sus patrones no se han identificado en detalle. La alteración de la vía del lado izquierdo da origen a anomalías de lateralidad, entre ellas muchos defectos cardiacos (v. el Cap. 5, p. 64). Correlaciones clínicas Lateralidad y defectos cardiacos El establecimiento de la lateralidad durante la gastrulación (v. el Cap. 5, p. 59) resulta esencial para el desarrollo cardiaco normal debido a que determina a las células que contribuyen a los lados derecho e izquierdo del corazón, al tiempo que define sus patrones. El proceso requiere una cascada de señalización que incluye a la serotonina (5HT) como molécula clave para iniciar la vía (Fig. 13-3). La 5-HT se concentra en el lado izquierdo del embrión y mediante una señalización mediada por el factor de transcripción MAD3 restringe la expresión del gen Nodal al lado izquierdo, donde su producto desencadena una cascada de señalización que culmina con la expresión de PITX2, el gen maestro de la lateralidad izquierda (v. el Cap. 5, p. 63; Fig. 13-3). El lado derecho también se determina, pero las señales responsables de este evento no se han definido en forma apropiada. Las células progenitoras cardiacas también se determinan en esa fase por la vía de la lateralidad, tanto en relación con las estructuras del corazón que formarán como en cuanto a su correspondencia izquierda-derecha. Así, este periodo (días 16 a 18) resulta crítico para el desarrollo cardiaco, y los individuos con defectos de la lateralidad, como heterotaxia, a menudo tienen muchos tipos diferentes de malformaciones cardiacas, entre ellas dextrocardia (corazón orientado a la derecha), comunicación interventricular (CIV), comunicación interauricular (CIA), doble salida ventricular derecha [DSVD; en este defecto ambas arterias, aorta y pulmonar, salen del ventrículo derecho], y defectos del tracto de salida, como transposición de los grandes vasos, estenosis pulmonar y otros. Los defectos de la lateralidad cardiaca, como los isomerismos auricular y ventricular (las dos aurículas o los dos ventrículos tienen características similares y carecen de las diferencias normales izquierda-derecha) y las inversiones (las características de las aurículas y los ventrículos se invierten), también son consecuencia de alteraciones de la determinación del lado izquierdo y derecho en las células cardiacas progenitoras. Incluso en individuos con defectos cardiacos aislados, la causa puede corresponder a anomalías en el establecimiento de la lateralidad. Estos defectos cuentan también con un componente genético intenso, que se evidencia por el hecho de que la heterotaxia puede ser familiar y que los miembros de estas familias a menudo tienen defectos cardiacos, ya sea que presenten o no otra anomalía de la lateralidad. De modo similar, los individuos con situs inversus (inversión completa de la asimetría izquierdaERRNVPHGLFRVRUJ 300 ERRNVPHGLFRVRUJ derecha de todos los órganos) tienen un riesgo un poco mayor de presentar un defecto cardiaco, pero el riesgo de que se afecte a sus hijos se incrementa en gran medida. La importancia de la lateralidad en el desarrollo normal del corazón explica los efectos teratogénicos de los antidepresivos de la clase de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), que se han vinculado en estudios epidemiológicos con un aumento de los defectos cardiacos. El mecanismo de este efecto parece ser la alteración de la señalización mediada por 5-HT, importante en la vía de la lateralidad (v. el Cap. 5, p. 70). FORMACIÓN Y POSICIÓN DEL TUBO CARDIACO Al inicio la porción central de la región cardiogénica se ubica en una región anterior a la membrana orofaríngea y a la placa neural (Fig. 13-4 A). Sin embargo, con el cierre del tubo neural y la formación de las vesículas cerebrales el sistema nervioso central crece en dirección craneal con tanta rapidez que se extiende sobre la región cardiogénica central y la futura cavidad pericárdica (Fig. 13-4). Como consecuencia del crecimiento del cerebro y el plegamiento cefálico del embrión, la membrana orofaríngea sufre tracción en dirección ventral, mientras que el corazón y la cavidad pericárdica se localizan primero a nivel cervical y por último a nivel torácico (Fig. 13-4). Al tiempo que el embrión crece y se pliega en dirección cefalocaudal, también lo hace en sentido lateral (Fig. 3-5). Como consecuencia, las regiones media y caudal de los dos primordios cardiacos se fusionan, excepto en su extremo más caudal (Fig. 13-6). De manera simultánea la región central, curva y cefálica del tubo con forma de herradura se dilata para constituir el tracto de salida futuro y las regiones ventriculares. Así, el corazón se convierte en un tubo dilatado continuo, constituido por un revestimiento endotelial interno y una capa miocárdica externa (Fig. 13-5 C). Recibe el drenaje venoso en su polo caudal y comienza a bombear sangre desde el primer arco aórtico hacia la aorta dorsal en su polo craneal (Figs. 13-6 y 13-7). El tubo cardiaco en desarrollo se abulta cada vez más en dirección de la cavidad pericárdica. No obstante, al inicio permanece unido a la región dorsal de la cavidad pericárdica por medio de un pliegue de tejido mesodérmico, el mesocardio dorsal, que deriva del CCS (Fig. 13-5 C; Fig. 13-16 A, p. 190). En ningún momento existe mesocardio ventral. Al continuar el desarrollo, la región media del mesocardio dorsal se degenera y da origen al seno pericárdico transverso, que conecta ambos lados de la cavidad pericárdica. El corazón queda entonces suspendido en esa cavidad por medio de los vasos sanguíneos en sus extremos craneal y caudal (Fig. 13-7 D). ERRNVPHGLFRVRUJ 301 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-4 Figuras que muestran los efectos del crecimiento rápido del cerebro sobre la posición del corazón. Al inicio la región cardiogénica y la cavidad pericárdica se ubican en una posición anterior a la membrana orofaríngea. A. 18 días. B. 20 días. C. 21 días. D. 22 días. ERRNVPHGLFRVRUJ 302 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-5 Cortes transversales de embriones en distintas etapas de desarrollo, que muestran la formación de un solo tubo cardiaco a partir de los dos primordios. A. Embrión presomítico temprano (17 días). B. Embrión presomítico tardío (18 días). C. Etapa de ocho somitas (22 días). Se fusiona solo la región caudal del tubo con configuración en herradura. El tracto de salida y casi toda la región ventricular se forman por la dilatación y el crecimiento de la región en media luna de la herradura. ERRNVPHGLFRVRUJ 303 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-6 Vista frontal de un embrión, en que puede verse el corazón dentro de la cavidad pericárdica, y el intestino, anterior y posterior, en desarrollo con sus cavidades. Los tubos pareados que constituían los primordios cardiacos se fusionaron para formar un solo tubo, excepto en sus extremos caudales, que siguen separados. Estos extremos caudales del tubo cardiaco están incluidos en el tabique transverso, en tanto el tracto de salida conduce hacia el saco aórtico y los arcos aórticos. Mientras estos eventos ocurren, el miocardio se engrosa y secreta una capa de matriz extracelular rica en ácido hialurónico denominada gelatina cardiaca, que lo separa del endotelio (Fig. 13-5 C; Fig. 13-15, p. 189). Además, la formación del órgano proepicárdico ocurre en células mesenquimatosas ubicadas en el borde caudal del mesocardio dorsal. Las células de esta estructura proliferan y migran sobre la superficie del miocardio para constituir la capa epicárdica (epicardio) del corazón. Así, el tubo cardiaco queda constituido por tres capas: (1) el endocardio, que forma el revestimiento endotelial interno del corazón; (2) el miocardio, que constituye la pared muscular, y (3) el epicardio o pericardio visceral, que cubre el exterior del tubo. Esta capa externa es responsable de la formación de las arterias coronarias; tanto de su capa endotelial como de la capa del músculo liso. FORMACIÓN DEL ASA CARDIACA El tubo cardiaco sigue aumentando de tamaño al tiempo que se agregan células ERRNVPHGLFRVRUJ 304 ERRNVPHGLFRVRUJ del CCS en su extremo craneal (Fig. 13-2). Este proceso de crecimiento resulta esencial para la integración normal del ventrículo derecho y la región del tracto de salida (cono y tronco arterial, que forman parte de la aorta y de la arteria pulmonar) y para el proceso de plegamiento. Si se inhibe el crecimiento del tubo cardiaco, se desarrolla una serie de defectos del tracto de salida, entre ellos DSVD (ambas arterias, aorta y pulmonar, emergen del ventrículo derecho), CIV (comunicación interventricular), tetralogía de Fallot (Fig. 13-34), atresia pulmonar (Fig. 13-36 B) y estenosis pulmonar. Mientras el tracto de salida continúa alargándose, el tubo cardiaco comienza a curvarse el día 23. La porción cefálica del tubo realiza esta acción en dirección ventral, caudal y hacia la derecha (Fig. 13-7), en tanto la porción auricular (caudal) se desplaza en sentido dorsal, craneal y a la izquierda (Figs. 13-7 y 13-8 A). Este plegamiento, que pudiera ser consecuencia de cambios de la configuración celular, origina el asa cardiaca. Su formación se completa el día 28. Mientras se forma el asa cardiaca se observan expansiones localizadas a todo lo largo del tubo. La porción auricular, al inicio una estructura par situada fuera de la cavidad pericárdica, constituye una aurícula común y posteriormente se incorporará a la cavidad pericárdica (Fig. 13-7). La unión auriculoventricular no se expande y da origen al conducto auriculoventricular, que conecta a la aurícula común con el ventrículo embrionario temprano (Fig. 13-9). El bulbo arterial es estrecho, excepto en su tercio proximal. Esta región dará origen a la porción trabeculada del ventrículo derecho (Figs. 13-7 y 13-9). La región media, el cono arterial, constituirá los tractos de salida de los dos ventrículos. La porción distal del bulbo, el tronco arterial, formará las raíces y los segmentos proximales de la aorta y la arteria pulmonar (Fig. 13-9). La unión entre el ventrículo y el bulbo arterial, indicada externamente por el surco bulboventricular (Fig. 13-7 C), permanece estrecha. Se le denomina foramen (agujero) interventricular primario (Fig. 13-9). Así, el tubo cardiaco se organiza por regiones siguiendo su eje cráneo-caudal en el orden siguiente: región troncoconal, ventrículo derecho, ventrículo izquierdo y región auricular (Fig. 13-7 A-C). Cuando el plegamiento se completa el tubo cardiaco de pared lisa comienza a desarrollar trabéculas primitivas en dos zonas bien delimitadas, justo en posición proximal y distal al foramen interventricular primario (Fig. 13-9). El bulbo conserva sus paredes lisas durante algún tiempo. El ventrículo primitivo, que cuenta ahora con trabéculas, se denomina ventrículo izquierdo primitivo. De igual modo, el tercio proximal trabeculado del bulbo cardiaco se nombra ventrículo derecho primitivo (Fig. 13-9). ERRNVPHGLFRVRUJ 305 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-7 Formación del asa cardiaca. A. 22 días. B. 23 días. C. 24 días. D. Vista frontal del tubo cardiaco en proceso de plegamiento dentro de la cavidad pericárdica. El ventrículo primitivo se desplaza en dirección ventral y hacia la derecha, en tanto la región auricular se mueve en dirección dorsal y hacia la izquierda (flechas). ERRNVPHGLFRVRUJ 306 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-8 Corazón de un embrión de 5 mm (28 días). A. Vista desde el lado izquierdo. B. Vista frontal. El bulbo cardiaco está dividido en tronco arterial, cono arterial y porción trabeculada del ventrículo derecho. Línea punteada, pericardio. ERRNVPHGLFRVRUJ 307 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-9 Corte frontal del corazón en un embrión de 30 días, que muestra el foramen interventricular primario y el conducto de entrada de la aurícula al ventrículo izquierdo primitivo. Obsérvese el borde bulboventricular. Flechas, dirección del flujo sanguíneo. La región troncoconal del tubo cardiaco, al inicio en el lado derecho de la cavidad pericárdica, se desplaza de manera gradual hasta alcanzar una posición más medial. Este cambio de posición es consecuencia de la formación de dos dilataciones transversales en la aurícula, que sobresalen a cada lado del bulbo cardiaco (Figs. 13-8 B y 13-9). Correlaciones clínicas Anomalías del asa cardiaca La dextrocardia es un trastorno en que el corazón se sitúa en el lado derecho del tórax y no en el izquierdo, y ocurre cuando la región cefálica del tubo cardiaco toma una dirección ventral, caudal y a la izquierda mientras que la región caudal lo hace en dirección dorsal, craneal y a la derecha. El defecto puede ser inducido durante la gastrulación, en que se establece la lateralidad, o un poco después, cuando ocurre el plegamiento cardiaco. La dextrocardia puede acompañarse de situs inversus, una inversión completa de la asimetría de todos los órganos, o puede asociarse con secuencias de lateralidad (heterotaxia), en que solo la posición de algunos órganos se invierte (v. el Cap. 5, p. 66). REGULACIÓN MOLECULAR DEL DESARROLLO CARDIACO Las señales del endodermo anterior (craneal) dan origen a una región formadora del corazón en el mesodermo visceral suprayacente mediante la inducción de la síntesis del factor de transcripción NKX2.5. Para la emisión de señales se requiere la secreción de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) de los tipos 2 y 4, que son secretadas por el endodermo y el mesodermo de la placa lateral. De manera concomitante, la actividad de las proteínas WNT (3a y 8), que secreta el tubo neural, debe bloquearse ya que por lo normal inhiben el desarrollo cardiaco. Los inhibidores de las proteínas WNT (CRESCENT y CERBERUS) son sintetizados por las células del endodermo en adyacencia inmediata al mesodermo formador del corazón en la mitad anterior del embrión. La combinación de la actividad de las BMP y la inhibición de las WNT por CRESCENT y CERBERUS induce la expresión del NKX2.5, el gen maestro para el desarrollo cardiaco (Figs. 13-1 y 13-10). La expresión de las BMP también genera regulación positiva del factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8), que es importante para la expresión de las proteínas específicas del ERRNVPHGLFRVRUJ 308 ERRNVPHGLFRVRUJ corazón. Una vez que se forma el tubo cardiaco, la porción venosa es determinada por el ácido retinoico (AR) sintetizado por el mesodermo adyacente a las estructuras que se convertirán en el seno venoso y las aurículas. Tras esta exposición inicial al AR, estas estructuras expresan el gen de la deshidrogenasa de retinaldehído, que permite que sinteticen su propio AR y las compromete para convertirse en estructuras cardiacas caudales. Las concentraciones menores de AR en regiones cardiacas de ubicación más anterior (ventrículos y tracto de salida) contribuyen a la determinación de estas estructuras. La importancia del AR en la señalización cardiaca explica la razón por la cual el compuesto puede inducir distintos defectos cardiacos. El gen NKX2.5 tiene un homeodominio y es un homólogo del gen tinman que regula el desarrollo cardiaco en Drosophila. El TBX5 es otro factor de transcripción que contiene un motivo de unión al DNA conocido como caja-T. Con expresión posterior a la de NKX2.5, desempeña un papel importante en la tabicación. La formación del asa cardiaca depende de distintos factores, entre ellos la vía de la lateralidad y la expresión del gen del factor de transcripción PITX2 en el mesodermo de la placa lateral en el lado izquierdo. El PITX2 puede participar en el depósito y la función de moléculas de la matriz extracelular que facilitan la formación del asa. Además, el gen NKX2.5 permite la regulación positiva de los genes de los factores de transcripción HAND1 y HAND2, que se expresan en el tubo cardiaco primitivo y más tarde quedan restringidos a los futuros ventrículos izquierdo y derecho, respectivamente. Efectores distales de estos genes participan en el fenómeno de formación del asa. HAND1 y HAND2, bajo la regulación de la NKX2.5, también contribuyen a la expansión y la diferenciación de los ventrículos. La elongación del tracto de salida por el CCS está regulada en parte por SONIC HEDGEHOG. SHH, que se expresa en el endodermo del arco faríngeo (v. el Cap. 17, p. 286), actúa por medio de su receptor patched (v. el Cap. 1, p. 9), al que expresan las células del CCS, para estimular la proliferación celular local. Mientras tanto, la señalización por la vía NOTCH, mediada por su ligando JAG1 (v. el Cap. 1, p. 10), es responsable de la regulación positiva de los FGF en el CCS, que a su vez controlan la migración y la diferenciación de las células de la cresta neural, esenciales para la tabicación del tracto de salida (v. la p. 199) y del desarrollo y la definición de los patrones de los arcos aórticos (v. la p. 206). Las mutaciones de los genes SHH, NOTCH y JAG1 son responsables de algunos defectos del tracto de salida, del arco aórtico y del corazón. ERRNVPHGLFRVRUJ 309 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-10 Inducción del corazón. Las BMP que son secretadas por el endodermo y el mesodermo de la placa lateral, combinadas con la inhibición de la expresión del WNT por el factor CRESCENT en la mitad anterior del embrión, inducen la expresión del NKX2.5 en la región formadora del corazón del mesodermo de la placa lateral (capa visceral). El gen NKX2.5 es así responsable de la inducción cardiaca. DESARROLLO DEL SENO VENOSO A la mitad de la cuarta semana el seno venoso recibe la sangre venosa proveniente de las astas de los senos derecho e izquierdo (Fig. 13-11 A). Cada asta recibe sangre de tres venas importantes: (1) la vena vitelina u onfalomesentérica, (2) la vena umbilical y (3) la vena cardinal común. Al inicio, la comunicación entre el seno y la aurícula es amplia. A pesar de esto, en poco tiempo la entrada al seno se desplaza hacia la derecha (Fig. 13-11 B). Este desplazamiento se debe ante todo a la presencia de cortocircuitos sanguíneos izquierda-derecha, que se observan en el sistema venoso durante la cuarta y quinta semanas del desarrollo. Con la obliteración de la vena umbilical derecha y la vena vitelina izquierda durante la quinta semana, el asta del seno izquierdo del seno venoso pierde con rapidez su importancia (Fig. 13-11 B). Cuando a las 10 semanas se oblitera la vena cardinal común izquierda lo único que queda del asta del seno izquierdo es la vena oblicua de la aurícula izquierda y el seno coronario (Fig. 13-12). Como consecuencia de los cortocircuitos izquierda-derecha de la sangre, el asta y las venas del seno derecho aumentan sus dimensiones de modo considerable. El asta derecha, que ahora constituye la única comunicación entre el seno venoso original y la aurícula, se incorpora a la aurícula derecha para dar origen a la porción lisa de la pared de esa cavidad (Fig. 13-13). Su sitio de entrada, el orificio sinoauricular, se encuentra flanqueado por un pliegue valvular, las válvulas venosas derecha e izquierda (Fig. 13-13 A). En su región ERRNVPHGLFRVRUJ 310 ERRNVPHGLFRVRUJ dorsocraneal, las válvulas se fusionan y conforman una cresta conocida como septo espurio (Fig. 13-13 A). Al inicio las válvulas son grandes, pero cuando el asta del seno derecho se incorpora a la pared de la aurícula, la válvula venosa izquierda y septo espurio se fusionan con el tabique auricular en desarrollo (Fig. 13-13 B). La porción superior de la válvula venosa derecha desaparece por completo. Su segmento inferior crece para conformar dos estructuras: (1) la válvula de la vena cava inferior y (2) la válvula del seno coronario (Fig. 1313 B). La cresta terminal crea la línea divisoria entre la porción trabeculada original de la aurícula derecha y su pared lisa (sinus venarum), que se origina a partir del asta sinusal derecha (Fig. 13-13 B). FIGURA 13-11 Vista dorsal del seno venoso en dos fases de su desarrollo, alrededor de los 24 días (A) y a los 35 días (B). Línea punteada, sitio de entrada del seno venoso a la cavidad auricular. Cada dibujo se acompaña de un esquema para mostrar el corte transversal de las grandes venas y su relación con la cavidad auricular. VCA, vena cardinal anterior; VCP, vena cardinal posterior; VU, vena umbilical; VV, vena vitelina; VCC, vena cardinal común. ERRNVPHGLFRVRUJ 311 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-12 Etapa final del desarrollo del seno venoso y de las grandes venas. FORMACIÓN DE LOS TABIQUES CARDIACOS Los tabiques principales del corazón se forman entre los días 27 y 37 del desarrollo, cuando la longitud del embrión aumenta de 5 mm a 16 y 17 mm, aproximadamente. Un mecanismo por el cual puede formarse un tabique implica el crecimiento activo de dos masas de crecimiento activo que se aproximan una a otra hasta fusionarse, de modo que dividen la cavidad en dos conductos independientes (Fig. 13-14 A, B). Un tabique de este tipo también pudiera formarse por el crecimiento activo de una sola masa tisular que se expande hasta alcanzar el lado opuesto de la cavidad (Fig. 13-14 C). La formación de este tipo de masas tisulares, denominadas almohadillas o cojinetes endocárdicos, depende de la síntesis y el depósito de matriz extracelular, así como de la migración y la proliferación de las células. Así, en regiones en que se forman estas almohadillas existe incremento de la síntesis de matriz extracelular, que da origen a prominencias cubiertas por células endocárdicas que se introducen a la cavidad (Fig. 13-15 A, B). Estas prominencias endocárdicas se desarrollan en las regiones auriculoventricular y troncoconal, y en estos sitios facilitan la formación de los tabiques auricular y ventricular (porción membranosa), los conductos y las válvulas auriculoventriculares (Fig. 13-16), y los conductos aórtico y pulmonar (Fig. 13-20). De manera eventual, estas almohadillas son pobladas por células que migran y proliferan hacia la matriz: en las almohadillas aurículoventriculares, se trata de células provenientes del tejido endocárdico adyacente, que tras separarse de sus vecinas se desplazan hacia la matriz (Fig. 13-15 C); en las crestas troncoconales se trata de células de la cresta neural que migran desde los pliegues neurales craneales hasta la región del tracto de salida (v. la p. 199 y Fig. 13-30, p. 201). Debido a su ubicación estratégica, las ERRNVPHGLFRVRUJ 312 ERRNVPHGLFRVRUJ anomalías de la formación de las almohadillas endocárdicas pueden inducir malformaciones cardiacas, entre ellas comunicación interauricular e interventricular (CIA y CIV, respectivamente), a la vez que defectos que implican a los grandes vasos (p. ej., transposición de los grandes vasos, tronco arterial persistente y tetralogía de Fallot). FIGURA 13-13 Vista ventral de cortes coronales que pasan por el corazón a la altura del conducto auriculoventricular, para mostrar el desarrollo de las válvulas venosas. A. 5 semanas. B. Etapa fetal. El sinus venarum (azul) tiene pared lisa; deriva del asta derecha del seno venoso. Flechas, flujo sanguíneo. FIGURA 13-14 A, B. Formación del tabique a partir de dos crestas en crecimiento activo (almohadillas endocárdicas) que se aproximan una a otra hasta fusionarse. C. Tabique formado por una sola masa ERRNVPHGLFRVRUJ 313 ERRNVPHGLFRVRUJ celular con crecimiento activo, como ocurre con el septum primum y el septum secundum. D-F. Formación de un tabique por medio de la fusión de dos porciones de la pared cardiaca que sufren expansión. Un tabique de este tipo nunca divide por completo las dos cavidades. FIGURA 13-15 Dibujos que muestran el desarrollo de las almohadillas endocárdicas. A. Al inicio el tubo cardiaco está constituido por miocardio y endocardio, separados por una capa de matriz extracelular (MEC). B. Las almohadillas endocárdicas se forman en el conducto auriculoventricular y en el tracto de salida como expansiones de la MEC. C. Las células migran hacia las almohadillas y proliferan: en el conducto auriculoventricular estas células derivan del endocardio; en el tracto de salida derivan de la cresta neural (v. la p. 199). ERRNVPHGLFRVRUJ 314 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-16 Tabiques auriculares en distintas fases del desarrollo. A. 30 días (6 mm). B. Misma etapa que (A), vista desde la derecha. C. 33 días (9 mm). D. Misma etapa que (C), vista desde la derecha. E. 37 días (14 mm). F. Neonato. G. Tabique auricular visto desde la derecha: misma etapa que ERRNVPHGLFRVRUJ 315 ERRNVPHGLFRVRUJ (F). AD, aurícula derecha; VD, ventrículo derecho; AI, aurícula izquierda; VI, ventrículo izquierdo. El otro mecanismo por el que se forman tabiques no implica almohadillas endocárdicas. Si, por ejemplo, una tira estrecha de tejido en la pared de la aurícula o del ventrículo no llegara a crecer cuando las regiones a cada uno de sus lados se expanden con rapidez, se formará una cresta estrecha entre estas dos regiones en expansion (Fig. 13-14 D, E). Cuando el crecimiento de las regiones en expansión continúa en cualquiera de los lados de la porción estrecha, las dos paredes se aproximan entre sí y terminan fusionándose para constituir un tabique (Fig. 13-14 F). Un tabique de este tipo nunca cierra por completo la cavidad original, sino deja un conducto comunicante estrecho entre las dos estructuras expandidas. El conducto suele sufrir un cierre secundario por la proliferación del tejido de otras estructuras cercanas. Es un tabique de este tipo el que divide de manera parcial las aurículas y los ventrículos. Formación del tabique en la aurícula común Al final de la cuarta semana una cresta en forma de media luna crece desde el techo de la aurícula común hacia su cavidad. Esta cresta es la primera porción del septum primum (Figs. 13-13 A y 13-16 A, B). Los dos extremos de este tabique se expanden hacia las almohadillas endocárdicas en el conducto auriculoventricular. El orificio que persiste entre el borde inferior del septum primum y las almohadillas endocárdicas es el ostium primum (Fig. 13-16 A, B). A continuación, extensiones de las almohadillas endocárdicas superior e inferior crecen siguiendo el borde del septum primum, con lo que cierran el ostium primum (Fig. 13-16 C, D). Sin embargo, antes de que termine el cierre, un proceso de muerte celular programada (apoptosis) produce perforaciones en la región superior del septum primum. La coalescencia de estas zonas da origen al ostium secundum, lo que asegura el paso libre de la sangre de la aurícula primitiva derecha a la izquierda (Fig. 13-16 B, D). Cuando la cavidad de la aurícula derecha se expande como consecuencia de la incorporación del asta del seno venoso aparece un nuevo pliegue con forma de media luna. Este pliegue nuevo, el septum secundum (Fig. 13-16 C, D), nunca divide por completo la cavidad auricular (Fig. 13-16 F, G). Su extremo anterior se extiende hacia abajo en dirección del tabique en el conducto auriculoventricular. Cuando la válvula venosa izquierda y el septo espurio se fusionan con el lado derecho del septum secundum, el borde cóncavo libre de esta última estructura comienza a superponerse al ostium secundum (Fig. 13-16 E, F). La abertura que deja el septum secundum se denomina foramen oval (agujero oval). Cuando la porción superior del septum primum desaparece de manera gradual, la porción remanente se convierte en la válvula del foramen oval. La vía de paso entre las dos cavidades auriculares queda constituida por una hendidura oblicua elongada (Fig. 13-16 E-G) por la que la sangre de la aurícula derecha fluye hacia el lado izquierdo (flechas en Figs. 13-13 B y 13-16 E). Tras el nacimiento, cuando inicia la circulación pulmonar y la presión en la ERRNVPHGLFRVRUJ 316 ERRNVPHGLFRVRUJ aurícula izquierda se eleva, la válvula del foramen oval queda comprimida contra el septum secundum, lo que oblitera el foramen oval y separa la aurícula derecha de la aurícula izquierda. En cerca de 20% de los casos, la fusión del septum primum con el septum secundum es incompleta, y se conserva una hendidura oblicua estrecha entre las dos aurículas. Esta condición se denomina foramen oval permeable; no permite la derivación intracardiaca de la sangre. Formación de la aurícula izquierda y la vena pulmonar Mientras la aurícula primitiva derecha crece gracias a la incorporación del asta del seno derecho, la aurícula izquierda primitiva también se encuentra en expansión. Entre tanto, el mesénquima en el extremo caudal del mesocardio dorsal que sostiene al tubo cardiaco dentro de la cavidad pericárdica (Fig. 13-17 A) comienza a proliferar. En ese momento, al tiempo que el septum primum crece hacia abajo desde el techo de la aurícula común, este mesénquima en proliferación constituye la protuberancia mesenquimatosa dorsal (PMD), y este tejido que crece con el septum primum hacia el conducto auriculoventricular (Fig. 13-17 B, C). Contenida dentro de la PMD se encuentra la vena pulmonar en desarrollo, que queda ubicada en la aurícula izquierda por el crecimiento y el desplazamiento de la PMD (Fig. 13-17 C). De manera eventual la porción remanente de la PMD en el extremo del septum primum contribuye a la formación de la almohadilla endocárdica en el conducto auriculoventricular (Fig. 13-17 D). El tronco principal de la vena pulmonar, que se abre en la aurícula izquierda, envía dos ramas a cada pulmón. Luego, al tiempo que continúa el crecimiento de la aurícula izquierda, el tronco principal queda incorporado a la pared posterior hasta el sitio en que ramifica, lo que hace que en la cámara auricular se formen cuatro orificios independientes para las venas pulmonares (Figs. 13-17 D y 13-18). ERRNVPHGLFRVRUJ 317 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-17 A. Dibujo que muestra al tubo cardiaco suspendido dentro de la cavidad pericárdica por el mesocardio dorsal, un mesenterio unido al mesodermo que circunda al tubo intestinal, y deriva del CCS (v. la Fig. 13-5 C). En esta fase la porción central del mesocardio se degrada, de tal modo que el tubo cardiaco queda sostenido solo por sus dos extremos. B, C. En el polo auricular una porción del mesocardio dorsal prolifera para constituir la protuberancia mesenquimatosa dorsal (PMD), que penetra la pared auricular a la izquierda del septum primum. La vena pulmonar se forma dentro del mesénquima de la PMD y queda ubicada en la pared posterior de la aurícula izquierda al tiempo que la PMD crece hacia abajo junto con el septum primum. D. Al inicio el único tronco de la vena pulmonar ingresa a la aurícula izquierda, pero al tiempo que la pared auricular se expande, queda incorporado a la aurícula izquierda hasta el grado en que sus cuatro ramas, dirigidas a los pulmones, quedan separadas. En consecuencia, una vez que el proceso de expansión auricular termina las venas pulmonares forman cuatro orificios en la aurícula izquierda. Un segmento de la PMD persiste en el extremo del septum primum y contribuye a la formación de las almohadillas endocárdicas en torno al conducto auriculoventricular. AD, aurícula derecha; VD, ventrículo derecho; AI, aurícula izquierda; VI, ventrículo izquierdo. ERRNVPHGLFRVRUJ 318 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-18 Cortes coronales por el corazón, para mostrar el desarrollo de las porciones lisas de la pared de las aurículas derecha e izquierda. Tanto la pared del asta derecha del seno venoso (azul) como la vena pulmonar (rojo) se incorporan al corazón para dar origen a las regiones de la pared lisa de las aurículas. Correlaciones clínicas Hasta fecha reciente se pensaba que la vena pulmonar se formaba por la evaginación de la aurícula izquierda; concepto que dificultaba definir la etiología de defectos congénitos poco frecuentes en los que las venas pulmonares drenan en otros vasos sanguíneos o directamente en la aurícula derecha, un trastorno conocido como retorno venoso pulmonar anómalo total (RVPAT). Sin embargo, el conocimiento en torno a que la vena deriva del mesocardio dorsal como parte de la PMD permite comprender el modo en que el defecto puede desarrollarse tan solo por una ubicación anómala de la PMD. Por ejemplo, la desviación de la PMD a la derecha coloca la vena pulmonar en la aurícula derecha, en vez de la izquierda (20% de los casos) o si ocurre desviación a la derecha más pronunciada la vena puede drenar en la vena cava superior o el tronco braquiocefálico (50% de los casos). Puesto que el mesocardio dorsal es por lo general una estructura de la línea media, no resulta sorprendente que el RVPAT ocurra a menudo en individuos con heterotaxia. De este modo, cada aurícula se desarrolla mediante expansión (Fig. 13-14 DF) y por la incorporación de estructuras vasculares: el seno venoso a la aurícula derecha y el tronco de la vena pulmonar a la aurícula izquierda (Fig. 13-18). En el corazón completamente desarrollado la aurícula derecha embrionaria original se convierte en el apéndice auricular trabeculado derecho, que cuenta con músculos pectíneos, en tanto el sinus venarum se forma a partir del asta derecha del seno venoso (Fig. 13-18 A). La aurícula izquierda embrionaria original queda representada por poco más que el apéndice auricular trabeculado, en tanto que la porción lisa de su pared se forma a partir de la vena pulmonar (Fig. 13-18 B). ERRNVPHGLFRVRUJ 319 ERRNVPHGLFRVRUJ Formación del tabique en el conducto auriculoventricular Al final de la cuarta semana aparecen cuatro almohadillas endocárdicas auriculoventriculares: una a cada lado, otra más en el borde dorsal (superior) del conducto auriculoventricular y una en su borde ventral (inferior; Figs. 13-19 y 13-20). Al inicio el conducto auriculoventricular permite solo el acceso al ventrículo izquierdo primitivo y está separado del bulbo arterial por el borde bulboventricular (cono) (Fig. 13-9). Cerca del final de la quinta semana, no obstante, el extremo posterior del borde se extiende casi hasta la mitad de la base de la almohadilla endocárdica dorsal y se vuelve mucho menos prominente (Fig. 13-20). Debido a que el conducto auriculoventricular se expande hacia la derecha, la sangre que pasa por el orificio auriculoventricular adquiere entonces acceso directo tanto al ventrículo primitivo izquierdo como al ventrículo primitivo derecho. Además de las almohadillas endocárdicas dorsal y ventral, aparecen dos almohadillas auriculoventriculares laterales en los bordes derecho e izquierdo del conducto (Figs. 13-19 y 13-20). Las almohadillas dorsal y ventral, entre tanto, se proyectan en mayor medida hacia la cavidad y se fusionan, lo que da origen a una división completa del conducto en orificios auriculoventriculares izquierdo y derecho al final de la quinta semana (Figs. 13-16 B, D y 13-19). Válvulas auriculoventriculares Una vez que las almohadillas endocárdicas auriculoventriculares se fusionan, cada orificio auriculoventricular queda circundado por proliferaciones locales de tejido mesenquimatoso derivadas de las almohadillas endocárdicas (Fig. 13-21 A). Cuando el torrente sanguíneo ahueca y adelgaza el tejido de la superficie ventricular de estas proliferaciones, el tejido mesenquimatoso se vuelve fibroso e integra las válvulas auriculoventriculares, que permanecen unidas a la pared ventricular por medio de cordones musculares (Fig. 13-21 B, C). Por último, el tejido muscular de estos cordones degenera y es sustituido por tejido conectivo denso. Las válvulas quedan entonces conformadas por tejido conectivo cubierto por endocardio. Están conectadas a trabéculas musculares gruesas en la pared del ventrículo, los músculos papilares, por medio de cuerdas tendinosas (Fig. 13-21 C). De este modo, se forman dos valvas que integran la válvula bicúspide (o mitral) en el conducto auriculoventricular izquierdo, y otras tres, que originan la válvula tricúspide, en el lado derecho. ERRNVPHGLFRVRUJ 320 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-19 Formación del tabique en el conducto auriculoventricular. De izquierda a derecha, días 23, 26, 31 y 35. La abertura circular inicial se ensancha en sentido transversal. FIGURA 13-20 Sección frontal del corazón en un embrión de 35 días. En esta fase del desarrollo la sangre de la cavidad auricular ingresa al ventrículo izquierdo primitivo y también al ventrículo derecho primitivo. Obsérvese el desarrollo de las almohadillas en el conducto auriculoventricular. También son visibles las almohadillas del tronco y del cono. Círculo, foramen interventricular primitivo. FIGURA 13-21 Formación de las válvulas auriculoventriculares y las cuerdas tendinosas. Las válvulas se ahuecan por su cara ventricular, pero permanecen unidas a la pared ventricular mediante cuerdas tendinosas. Correlaciones clínicas ERRNVPHGLFRVRUJ 321 ERRNVPHGLFRVRUJ Malformaciones cardiacas Las anomalías cardiacas y vasculares constituyen la categoría más numerosa de defectos congénitos humanos y se identifican en 1% de los recién nacidos vivos. La incidencia en mortinatos es 10 veces más alta. Se calcula que 12% de los neonatos con cardiopatías congénitas tiene alguna anomalía cromosómica y, en contraste, que 33% de los recién nacidos con alguna anomalía cromosómica tiene un defecto cardiaco. Por otro lado, 30% de los defectos cardiacos ocurre en neonatos con otras malformaciones mayores. Alrededor de 2% de las malformaciones cardiacas es producto de agentes ambientales, pero la mayor parte se debe a una interacción compleja entre los factores genéticos y los ambientales (etiología multifactorial). Ejemplos clásicos de teratógenos cardiovasculares son el virus de la rubeola y la talidomida. Otros son el ácido retinoico, el alcohol y muchos otros compuestos. Enfermedades maternas, como la diabetes dependiente de insulina, también se han vinculado con defectos cardiacos. Entre los blancos capaces de inducir defectos cardiacos por trastornos genéticos o teratógenos, se encuentran las células progenitoras cardiacas del CCP y del CCS, las células de la cresta neural, las almohadillas endocárdicas y otros tipos de células importantes para el desarrollo cardiaco (Cuadro 13-1, p. 205). El hecho de que una misma malformación pueda producirse por la afectación de distintos blancos (p. ej., transposición de los grandes vasos por daño al CCS o las células de la cresta neural) implica que los defectos cardiacos tienen origen heterogéneo y son difíciles de clasificar desde la perspectiva epidemiológica. Los genes que regulan el desarrollo cardiaco se están identificando y mapeando, y se están descubriendo mutaciones cuya consecuencia son los defectos cardiacos. Por ejemplo, las mutaciones del gen de determinación cardiaca NKX2.5 en la región cromosómica 5q35 puede dar origen a CIA (del tipo del ostium secundum), tetralogía de Fallot y retrasos de la conducción auriculoventricular con un patrón autosómico dominante. Las mutaciones del gen TBX5 dan origen al síndrome de Holt-Oram, que se caracteriza por anomalías preaxiales (radiales) en las extremidades y CIA. También se observan defectos en la porción muscular del tabique interventricular. El síndrome de Holt-Oram pertenece al grupo de los síndromes corazón-mano, que ilustran que los mismos genes pueden participar en procesos del desarrollo diversos. Por ejemplo, el TBX5 regula el desarrollo de las extremidades superiores y participa en la tabicación cardiaca. El síndrome de Holt-Oram se hereda como un rasgo autosómico dominante, con una frecuencia de 1/100 000 nacidos vivos. Las mutaciones de varios genes que regulan la síntesis de las proteínas del sarcómero desencadenan miocardiopatía hipertrófica, que puede inducir muerte súbita en atletas y en la población general. La enfermedad se hereda como rasgo autosómico dominante, y la mayor parte de las mutaciones (45%) se identifica en el gen de cadena pesada de la miosina β (14q11.2). La ERRNVPHGLFRVRUJ 322 ERRNVPHGLFRVRUJ consecuencia es la hipertrofia cardiaca por la alteración de la organización de los cardiomiocitos (desorganización miocárdica), que puede afectar en forma adversa el gasto cardiaco, la conducción o ambos. La inversión ventricular es un defecto en que el ventrículo izquierdo morfológico está en el lado derecho y se comunica con la aurícula derecha por medio de la válvula mitral. El ventrículo derecho morfológico se ubica en el lado izquierdo y conecta con la aurícula izquierda por medio de la válvula tricúspide. El defecto en ocasiones se denomina levotransposición de los grandes vasos debido a que la arteria pulmonar sale del ventrículo izquierdo morfológico y la aorta lo hace del ventrículo derecho morfológico. Sin embargo, las arterias están en su posición normal, en tanto los ventrículos se invierten. La anomalía se produce durante el establecimiento de la lateralidad y la determinación de los lados izquierdo y derecho del corazón por la vía de la lateralidad. El síndrome de corazón derecho hipoplásico y el síndrome de corazón izquierdo hipoplásico (Fig. 13-22) son defectos raros que generan el subdesarrollo de los lados derecho o izquierdo del corazón, respectivamente. En el lado derecho el ventrículo es muy pequeño, la arteria pulmonar se ve afectada y puede cursar con atresia o estenosis, en tanto la aurícula puede ser pequeña; en el lado izquierdo el ventrículo es muy pequeño, la aorta puede mostrar atresia o estenosis y la aurícula puede tener un menor tamaño. La lateralidad vinculada con estos defectos sugiere un problema de la determinación de las células progenitoras cardiacas izquierdas y derechas en una fase temprana de la morfogénesis cardiaca. También pueden surgir defectos cuando hay una expresión errónea de los factores de transcripción hélice-asa-hélice hand tipo 1 (ventrículo izquierdo) y hand tipo 2 (ventrículo izquierdo), que regulan el crecimiento ventricular. La CIA es una anomalía cardiaca congénita con una incidencia de 6.4/10 000 nacimientos, con una prevalencia 2:1 entre recién nacidos de sexo femenino y masculino. Uno de los defectos más importantes es el de tipo ostium secundum, que se caracteriza por una comunicación amplia entre las aurículas derecha e izquierda. Puede deberse a la apoptosis y la resorción excesiva del septum primum (Fig. 13-23 B, C), o al desarrollo deficiente del septum secundum (Fig. 13-23 D, E). Según el tamaño del defecto puede desarrollarse un cortocircuito intracardiaco considerable de izquierda a derecha. ERRNVPHGLFRVRUJ 323 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-22 A. Síndrome de corazón derecho hipoplásico. B. Síndrome de corazón izquierdo hipoplásico. Se trata de defectos poco frecuentes caracterizados por el subdesarrollo de los lados derecho o izquierdo del corazón, respectivamente. En el lado derecho el ventrículo es muy pequeño, la arteria pulmonar se ve afectada y puede mostrar atresia o estenosis, y la aurícula puede ser pequeña; en el lado izquierdo el ventrículo es muy pequeño, la aorta puede mostrar atresia o estenosis, y el tamaño de la aurícula puede estar reducido. La lateralidad asociada con estos defectos sugiere un problema de la determinación de las células progenitoras del lado izquierdo y el derecho en una fase temprana de la morfogénesis cardiaca. FIGURA 13-23 A. Formación normal del tabique auricular. B, C. Defecto del tipo ostium secundum, que deriva de la resorción excesiva del septum primum. D, E. Defecto similar provocado por la falta de desarrollo del septum secundum. F. Aurícula común o cor triloculare biventriculare, que deriva de la agenesia total tanto del septum primum como del septum secundum. VD, ventrículo ERRNVPHGLFRVRUJ 324 ERRNVPHGLFRVRUJ derecho. La anomalía más grave en este grupo es la ausencia total del tabique auricular (Fig. 13-23 F). Este trastorno, conocido como aurícula común o corazón trilocular biventricular, siempre se relaciona con otros defectos cardiacos graves. En ocasiones el foramen oval se cierra durante la vida prenatal. Esta anomalía, cierre prematuro del foramen oval, desencadena hipertrofia masiva de la aurícula y el ventrículo derechos, así como subdesarrollo del lado izquierdo del corazón. La muerte suele sobrevenir poco después del nacimiento. Las almohadillas o cojinetes endocárdicos del conducto auriculoventricular no solo dividen este conducto en orificios derecho e izquierdo, sino también participan en la formación de la porción membranosa del tabique interventricular y en el cierre del ostium primum (Fig. 13-16). Esta región tiene el aspecto de una cruz, con los tabiques auricular y ventricular formando el poste vertical y las almohadillas auriculoventriculares la barra horizontal (Fig. 13-16 E). La integridad de esta cruz es un signo importante en los estudios de ultrasonido cardiaco. En todos los casos en que la fusión de las almohadillas auriculoventriculares falla, la consecuencia es la persistencia del conducto auriculoventricular, combinada con un defecto del tabique cardiaco (Fig. 13-24 A). Este defecto del tabique tiene un componente auricular y uno ventricular, separados por valvas valvulares anómalas en el orificio auriculoventricular (Fig. 13-24 B, C). ERRNVPHGLFRVRUJ 325 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-24 A. Persistencia del conducto auriculoventricular común. Esta anomalía siempre se acompaña de un defecto del tabique, tanto al nivel auricular como al ventricular. B. Válvulas de los orificios auriculoventriculares en condiciones normales. C. Válvulas divididas en un conducto auriculoventricular persistente. D, E. Defecto del tipo ostium primum, que deriva de la fusión incompleta de las almohadillas endocárdicas auriculoventriculares. ERRNVPHGLFRVRUJ 326 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-25 A. Corazón normal. B. Atresia tricúspide. Obsérvese el ventrículo derecho pequeño y el ventrículo izquierdo grande. En ocasiones, las almohadillas endocárdicas del conducto auriculoventricular sufren fusión parcial. La consecuencia es un defecto del tabique auricular, con cierre del tabique interventricular (Fig. 13-24 D, E). Esta anomalía, el defecto del tipo ostium primum, suele combinarse con una fisura de la valva anterior de la válvula tricúspide (Fig. 13-24 C). La atresia tricúspide, que implica la obliteración del orificio auriculoventricular derecho (Fig. 13-25), se caracteriza por la ausencia o fusión de las valvas tricúspides. La atresia tricúspide siempre se relaciona con (1) foramen oval permeable, (2) CIV, (3] hipoplasia del ventrículo derecho y (4) hipertrofia del ventrículo izquierdo. La anomalía de Ebstein es un trastorno en que la válvula tricúspide se desplaza hacia el ápice del ventrículo derecho y, como consecuencia, existe una aurícula derecha grande y un ventrículo derecho pequeño (Fig. 13-26). Las valvas valvulares están en posición anómala, y la anterior suele estar agrandada. ERRNVPHGLFRVRUJ 327 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-26 Anomalía de Ebstein. Las valvas de la válvula tricúspide están desplazadas hacia el ápice del ventrículo derecho, y existe expansión de la región auricular derecha. Formación del tabique del tronco arterial y el cono arterial Durante la quinta semana de vida en el tronco aparecen pares de rebordes, uno frente a otro en paredes opuestas. Estos rebordes, llamados crestas del tronco arterial, se ubican en la región superior derecha de la pared (cresta superior derecha del tronco arterial) y la región inferior izquierda de la pared (cresta inferior izquierda del tronco arterial) (Fig. 13-20). La cresta superior derecha del tronco crece en sentido distal y hacia la izquierda, en tanto la inferior izquierda crece en dirección distal y hacia la derecha. De este modo, al tiempo que se elongan en dirección al saco aórtico, las crestas giran en espiral, lo que da lugar a la posición de las arterias aorta y pulmonar (Fig. 13-27). Tras su fusión completa, las crestas dan origen al tabique aortopulmonar, lo que da lugar a la posición de la aorta y la pulmonar. Cuando aparecen estos rebordes en el tronco, crestas similares se desarrollan a lo largo de las paredes dorsal derecha y ventral izquierda del cono arterial (Figs. 13-20 y 13-27). Las crestas troncoconales crecen ahora una hacia la otra y en sentido distal para unirse al tabique del tronco. Cuando las dos crestas troncoconales se fusionan, el tabique divide al cono en un conducto anterolateral (el tracto de salida del ventrículo derecho; Fig. 13-28) y uno posteromedial (el tracto de salida del ventrículo izquierdo; Fig. 13-29). Las células de la cresta neural cardiaca, cuyo origen son los bordes de los ERRNVPHGLFRVRUJ 328 ERRNVPHGLFRVRUJ pliegues neurales en la región del rombencéfalo, migran por los arcos faríngeos 3, 4 y 6 hasta la región del flujo de salida del corazón, misma que invaden (Fig. 13-30). En este sitio contribuyen a la formación de las crestas tanto en el cono arterial como en el tronco arterial. La migración y la proliferación de las células cardiacas de la cresta neural están reguladas por el CCS mediante la vía de señalización NOTCH (v. la p. 10). Así, los defectos del tracto de salida pueden derivar del daño al CCS o a las células cardiacas de la cresta neural, que compromete la formación del tabique troncoconal. Entre los defectos cardiacos causados por estos mecanismos están la tetralogía de Fallot (Fig. 13-34), la estenosis pulmonar, la persistencia del tronco arterial (tronco arterial común; Fig. 13-35) y la transposición de los grandes vasos (Fig. 13-36). Puesto que las células de la cresta neural también contribuyen al desarrollo craneofacial, no es raro que se identifiquen anomalías faciales y cardiacas en un mismo individuo (v. Cap. 17, p. 284). FIGURA 13-27 Desarrollo de las crestas troncoconales y cierre del foramen interventricular. La proliferación de las almohadillas del cono derecho e izquierdo, combinada con la de la almohadilla ERRNVPHGLFRVRUJ 329 ERRNVPHGLFRVRUJ endocárdica anterior, cierra el foramen interventricular y constituye la porción membranosa del tabique interventricular. A. 6 semanas (12 mm). B. Inicio de la semana 7 (14.5 mm). C. Final de la semana 7 (20 mm). FIGURA 13-28 Sección frontal del corazón de un embrión de 7 semanas. Obsérvese el tabique del cono y la posición de las valvas de la válvula pulmonar. ERRNVPHGLFRVRUJ 330 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-29 Sección frontal del corazón de un embrión al final de la séptima semana. El tabique del cono está completo y la sangre del ventrículo izquierdo ingresa a la aorta. Obsérvese el tabique en la región auricular. ERRNVPHGLFRVRUJ 331 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-30 Dibujo en que se muestra el origen de las células de la cresta neural en el rombencéfalo y su migración por los arcos faríngeos 3, 4 y 6 hasta el tracto de salida cardiaco. En este sitio contribuyen a la tabicación del cono arterial y el tronco arterial. Formación del tabique en los ventrículos Para el final de la cuarta semana los dos ventrículos primitivos empiezan a expandirse. Esto se logra mediante el crecimiento continuo del miocardio en la región externa y la generación continua de divertículos y trabéculas en la interna (Fig. 13-20 y 13-29). Las paredes mediales de los ventrículos en expansión se adosan y fusionan de manera gradual, para constituir la porción muscular del tabique interventricular (Fig. 13-29). En ocasiones la fusión de las dos paredes no es completa y puede verse un surco apical más o menos profundo entre los dos ventrículos. El espacio remanente entre el borde libre de la porción muscular del tabique ventricular y las almohadillas endocárdicas fusionadas permite la comunicación entre ambos ventrículos. El foramen interventricular, ubicado por encima de la porción muscular del tabique interventricular, se oblitera una vez que se completa la formación del tabique del cono (Fig. 13-27). En la formación del tabique interventricular membranoso intervienen el tabique muscular y los crecimientos de las crestas troncoconales y de las almohadillas endocárdicas. El crecimiento de tejido de la almohadilla endocárdica anterior (inferior) a lo largo de la parte superior del tabique muscular interventricular cierra el orificio (Fig. 13-16 E, F). Este tejido se fusiona con las regiones contiguas al tabique del cono. El cierre completo del foramen interventricular da origen a la porción membranosa del tabique interventricular (Fig. 13-16 F). Válvulas semilunares Cuando la división del tronco arterial está por completarse aparecen los primordios de las válvulas semilunares, que pueden observarse como pequeños tubérculos ubicados sobre las principales protuberancias troncales. Uno de cada par queda asignado al conducto pulmonar y otro al aórtico, respectivamente (Fig. 13-31). Un tercer tubérculo aparece en ambos conductos en un sitio opuesto a las protuberancias troncales fusionadas. De manera gradual, la cara superior de los tubérculos se ahueca y se forman las válvulas semilunares (Fig. 13-32). Evidencia reciente muestra que las células de la cresta neural contribuyen a la integración de estas válvulas. ERRNVPHGLFRVRUJ 332 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-31 Secciones transversales del tronco arterial a la altura de las válvulas semilunares en las semanas 5 (A), 6 (B) y 7 (C) del desarrollo. FIGURA 13-32 Cortes longitudinales a la altura de las válvulas semilunares en las semanas 6 (A), 7 (B) y 9 (C) del desarrollo. Su cara superior se ahueca (flechas) para constituir las valvas. Correlaciones clínicas Defectos cardiacos Los defectos del tabique ventricular (DTV) que afectan la porción membranosa o muscular del tabique (Fig. 13-33) son la malformación cardiaca congénita más frecuente, que se identifica como anomalía aislada en 12/10 000 nacimientos. Casi todos (80%) ocurren en la porción membranosa del tabique interventricular y se resuelven al tiempo que el niño crece. Los DTV membranosos suelen representar una malformación más grave y a menudo se vinculan con anomalías de la división de la región troncoconal. Con base en el tamaño del orificio, la sangre que recibe la arteria pulmonar puede ser entre 1.2 y 1.7 veces más abundante que la que lleva la aorta. La tetralogía de Fallot, la anomalía más frecuente de la región troncoconal (Fig. 13-34), se origina por una división asimétrica del cono, consecuencia del desplazamiento anterior del tabique troncoconal. El desplazamiento de este tabique da origen a cuatro alteraciones cardiovasculares: [1] estenosis del infundíbulo pulmonar por estrechez en la región de salida del flujo ventricular; [2] comunicación interventricular por un defecto amplio en el tabique interventricular; [3] cabalgamiento de la aorta que nace justo por encima del defecto del tabique y [4] hipertrofia ventricular derecha debido ERRNVPHGLFRVRUJ 333 ERRNVPHGLFRVRUJ a la elevada presión en el lado derecho. La tetralogía de Fallot se identifica en 9.6/10 000 nacimientos, pero es una característica frecuente en individuos con síndrome de Alagille. Además del defecto cardiaco, estas personas tienen anomalías en otros órganos, entre ellos el hígado, así como facies característica, con frente amplia prominente, órbitas profundas y mentón agudo. En 90% de los casos existe una mutación del gen JAG1, que codifica al ligando de la vía de señalización NOTCH, misma que regula a las células de la cresta neural que forman el tabique troncoconal (tracto de salida) (v. el Cap. 1, p. 10). La persistencia del tronco arterial (tronco arterial común) se presenta cuando las crestas troncoconales no se forman, de tal modo que el tracto de salida no se divide (Fig. 13-35). En este caso, que se detecta en 0.8/10 000 nacimientos, la arteria pulmonar se forma a cierta distancia por arriba del origen del tronco común. Debido a que las crestas también participan en la formación del tabique interventricular, la persistencia del tronco arterial siempre va acompañada de un defecto del tabique interventricular. El tronco no dividido se encuentra así cabalgado sobre ambos ventrículos y recibe sangre de ambos lados. FIGURA 13-33 A. Corazón normal. B. Defecto aislado de la porción membranosa del tabique interventricular. La sangre del ventrículo izquierdo fluye hacia el derecho por el foramen interventricular (flechas). ERRNVPHGLFRVRUJ 334 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-34 Tetralogía de Fallot. A. Aspecto exterior. B. Los cuatro componentes del defecto: estenosis pulmonar, aorta cabalgada, comunicación interventricular e hipertrofia del ventrículo derecho. La transposición de los grandes vasos ocurre cuando el tabique troncoconal no sigue su curso espiralado normal y se forma en línea recta (Fig. 13-36 A). Como consecuencia, la aorta se origina a partir del ventrículo derecho y la arteria pulmonar lo hace del ventrículo izquierdo. Este trastorno, que se observa en 4.8/10 000 nacimientos, en ocasiones se relaciona con un defecto de la porción membranosa del tabique interventricular. Suele ir acompañado de un conducto arterioso permeable. Puesto que el CCS y las células de la cresta neural contribuyen a la formación del tracto de salida y del tabique correspondiente, respectivamente, el daño que sufren estas células contribuye a los defectos cardiacos que implican a la vía de salida. La secuencia DiGeorge es un ejemplo de síndrome de deleción 22q11 (v. el Cap. 17, p. 296), que se caracteriza por un patrón de malformaciones secundarias al desarrollo anómalo de la cresta neural. Estos niños tienen defectos faciales, hipoplasia del timo, disfunción paratiroidea y anomalías cardiacas que afectan al tracto de salida, como persistencia del tronco arterial y tetralogía de Fallot. Las malformaciones craneofaciales a menudo coinciden con defectos cardiacos debido a que las células de la cresta neural desempeñan papeles importantes en el desarrollo tanto de la cara como del corazón. ERRNVPHGLFRVRUJ 335 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-35 Persistencia del tronco arterial. La arteria pulmonar se origina a partir de un tronco común. A. El tabique del tronco y del cono no se forma. B. Esta anomalía siempre va acompañada de un defecto del tabique interventricular. FIGURA 13-36 A. Transposición de los grandes vasos. B. Síndrome de corazón derecho hipoplásico (SCDH) con atresia de la válvula pulmonar y raíz aórtica normal. La sangre solo puede acceder a los pulmones en sentido retrógrado por el conducto arterioso permeable. La estenosis valvular de la arteria pulmonar o la aorta se presenta cuando las válvulas semilunares se fusionan a una distancia variable. La incidencia de esta anomalía es similar en ambas regiones, y se observa en cerca de 3 a 4/10 000 nacimientos. En el caso de la estenosis valvular de la arteria pulmonar, el tronco de la arteria pulmonar es estrecho o incluso muestra atresia (Fig. 1336 B). El foramen oval permeable constituye entonces la única vía de salida para la sangre desde el lado derecho del corazón. El conducto arterioso, permeable en todos los casos, es la única vía de acceso hacia la circulación pulmonar. ERRNVPHGLFRVRUJ 336 ERRNVPHGLFRVRUJ En la estenosis valvular aórtica (Fig. 13-37 A), la fusión de las válvulas engrosadas puede ser tan intensa que solo persista una abertura diminuta. El calibre de la aorta en sí suele ser normal. Cuando la fusión de las válvulas semilunares aórticas es completa —atresia valvular aórtica (Fig. 13-37 B)— la aorta, el ventrículo izquierdo y la aurícula izquierda muestran subdesarrollo intenso. La anomalía suele ir acompañada de la persistencia del conducto arterioso, que permite el ingreso de la sangre a la aorta. La ectopia cordis (ectopia cardiaca). es una anomalía rara en que el corazón se ubica en la superficie del tórax. Se debe a la falta de cierre de la pared ventral del cuerpo en el embrión (v. el Cap. 7, p. 98). FIGURA 13-37 A. Estenosis valvular aórtica. B. Síndrome de corazón izquierdo hipoplásico (SCIH), con atresia valvular aórtica. La flecha en el cayado aórtico indica la dirección del flujo sanguíneo. Las arterias coronarias son irrigadas por medio de este flujo sanguíneo retrógrado. Obsérvese el ventrículo izquierdo pequeño y el ventrículo derecho grande. FORMACIÓN DEL SISTEMA DE CONDUCCIÓN CARDIACO Al inicio todas las células miocárdicas en el tubo cardiaco tienen actividad de marcapasos y el corazón comienza a latir alrededor de los 21 días de la gestación. Poco después, el marcapasos cardiaco queda restringido a la región caudal izquierda del tubo cardiaco. Más adelante, el seno venoso asume esta función, y al tiempo que se incorpora a la aurícula derecha, el tejido del marcapasos se dispone cerca del orificio de drenaje de la vena cava superior. Así, se forma el nodo sinoauricular (SA). ERRNVPHGLFRVRUJ 337 ERRNVPHGLFRVRUJ El nodo auriculoventricular (AV) inicia su formación a partir de un grupo de células distribuidas en torno al conducto auriculoventricular, que coalescen para constituir el nodo AV. Los impulsos del nodo AV pasan hacia el haz auriculoventricular (de His) y sus ramas izquierda y derecha, para alcanzar por último la red de fibras de Purkinje, que se distribuye por los ventrículos y los activa. Excepto por las fibras nerviosas simpáticas y parasimpáticas que terminan en el nodo SA para regular la frecuencia cardiaca, el resto de las células del sistema de conducción cardiaco deriva de miocitos cardiacos que se diferencian en células del nodo, las ramas del haz y las fibras de Purkinje. La expresión del factor de transcripción TBX3 inhibe la diferenciación de estos miocitos primarios en células musculares ventriculares, y les permite en vez de esto diferenciarse para formar el sistema de conducción. Correlaciones clínicas Como ya se mencionó, los defectos cardiacos son las anomalías congénitas más comunes, y este hecho quizá se relacione con la complejidad del desarrollo cardiaco, en que existen diversos blancos para mutaciones genéticas, aunados o no a factores ambientales, capaces de interrumpir los procesos embrionarios normales. El Cuadro 13-1 resume los tejidos blanco de los defectos congénitos que pueden derivar de la alteración de distintos procesos y etapas del desarrollo cardiaco. Uno de los aspectos que pone de relieve este cuadro es el hecho de que el desarrollo cardiaco puede comprometerse en una fase muy temprana de la gestación y que factores lesivos que actúan en distintos momentos pueden dar origen a los mismos defectos congénitos. ERRNVPHGLFRVRUJ 338 ERRNVPHGLFRVRUJ DESARROLLO VASCULAR El desarrollo de los vasos sanguíneos ocurre por dos mecanismos: (1) vasculogénesis, en que los vasos sanguíneos surgen por la coalescencia de angioblastos y (2) angiogénesis, en que los vasos sanguíneos brotan de otros existentes. Los vasos sanguíneos principales, entre ellos la aorta dorsal y las venas cardinales, se forman por medio de vasculogénesis. El resto del sistema vascular se forma entonces por angiogénesis. En todo el sistema los patrones se definen gracias a impulsos orientadores que implican al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y otros factores de crecimiento (v. el Cap. 6, p. 85). Sistema arterial Arcos aórticos ERRNVPHGLFRVRUJ 339 ERRNVPHGLFRVRUJ Cuando se forman los arcos faríngeos durante la cuarta y quinta semanas del desarrollo, cada uno recibe su propio nervio craneal y su propia arteria (v. el Cap. 17). Estas arterias, los arcos aórticos, derivan del saco aórtico, la porción más distal del tronco arterial (Figs. 13-9 y 13-38). Los arcos aórticos están incluidos en el mesénquima de los arcos faríngeos y terminan en las aortas dorsales izquierda y derecha (en la región de los arcos, las aortas dorsales se conservan en par, pero en la región caudal se fusionan para constituir un solo vaso). Los arcos faríngeos y sus ramas aparecen en secuencia cráneo-caudal, de tal modo que no existen de manera simultánea. El saco aórtico contribuye con una rama para cada arco nuevo que se forma, lo que da origen a un total de cinco pares de arterias (el quinto arco nunca se forma o lo hace de manera incompleta y luego involuciona. En consecuencia, a los cinco arcos se les asignan los números I, II, III, IV y VI [Figs. 13-39 y 13-40 A]). En una fase posterior del desarrollo este patrón arterial se modifica y algunos vasos involucionan por completo. Las células de la cresta neural en cada arco faríngeo contribuyen al recubrimiento (músculo liso y tejido conectivo) de los vasos sanguíneos del arco y también regulan los patrones que los definen. Los recubrimientos endodérmico y ectodérmico de los arcos generan señales interactivas para las células de las crestas, con el fin de regular el proceso de formación de patrones. Por ejemplo, la señalización de FGF8 en el ectodermo del arco es relevante para el desarrollo del cuarto arco. Debido a que la definición de patrones también implica elementos izquierda-derecha, PITX2, el gen maestro de la lateralidad, que se expresa en el saco aórtico, el CCS y el mesodermo del arco, regulan la lateralidad durante la reestructuración del patrón original del arco aórtico. La división del tronco arterial por efecto de las crestas troncoconales separa el tracto de salida del corazón para constituir la aorta ventral y el tronco pulmonar. El saco aórtico da origen entonces a las astas derecha e izquierda, que de manera subsecuente derivan en la arteria braquiocefálica y el segmento proximal del cayado aórtico, respectivamente (Fig. 13-40 B, C). ERRNVPHGLFRVRUJ 340 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-38 Principales arterias (rojo) y venas (azul) intraembrionarias y extraembrionarias en un embrión de 4 mm (final de la cuarta semana). Solo se muestran los vasos sanguíneos del lado izquierdo del embrión. FIGURA 13-39 A. Arcos aórticos al final de la cuarta semana. El primer arco aórtico se oblitera antes de que se forme el sexto. B. Sistema de arcos aórticos al inicio de la sexta semana. Obsérvese el tabique aortopulmonar y las grandes arterias (aorta y arteria pulmonar). ERRNVPHGLFRVRUJ 341 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-40 A. Arcos aórticos y aortas dorsales antes de adoptar el patrón vascular definitivo. B. Arcos aórticos y aortas dorsales después de su transformación. Líneas punteadas, componentes obliterados. Obsérvese la persistencia del conducto arterioso y la posición de la 7ª arteria intersegmentaria en el lado izquierdo. C. Grandes vasos en el adulto. Compárese la distancia entre el sitio de origen de la arteria carótida común izquierda y la subclavia izquierda en (B) y (C). Tras la desaparición del segmento distal del sexto arco aórtico (el quinto arco nunca se forma del todo), el nervio laríngeo recurrente derecho gira en torno a la arteria subclavia derecha. En el lado izquierdo el nervio permanece en su sitio y gira en torno al ligamento arterial. Para el día 27 la mayor parte del primer arco aórtico ha desaparecido (Fig. 13-39), si bien persiste un segmento pequeño que da origen a la arteria maxilar. De manera similar el segundo arco aórtico desaparece pronto. Las porciones remanentes de este arco son las arterias hioidea y del estribo (estapedia). El tercer arco es de mayor calibre; el cuarto y el sexto arcos se encuentran en proceso de formación. Si bien el sexto arco aún no se completa, la arteria pulmonar primitiva ya existe como una de sus ramas principales (Fig. ERRNVPHGLFRVRUJ 342 ERRNVPHGLFRVRUJ 13-39 A). Para el día 29 de la gestación, el primer y el segundo arcos aórticos han desaparecido (Fig. 13-39 B). El tercero, cuarto y sexto arcos son grandes. La región troncoconal se ha dividido, de tal modo que los sextos arcos tienen continuidad con el tronco pulmonar. Al continuar el desarrollo el sistema de arcos aórticos pierde su configuración simétrica original, como puede verse en la figura 13-40 A, y adopta el patrón definitivo, que se ilustra en la figura 13-40 B, C. Esta representación puede explicar la transformación del sistema embrionario al sistema arterial del adulto. Suceden los cambios siguientes: El tercer arco aórtico constituye la arteria carótida común y la primera porción de la arteria carótida interna. El resto de la carótida interna es formado por el segmento craneal de la aorta dorsal. La arteria carótida externa es una rama ventral a nivel del saco aórtico entre el primero y segundo arco aórticos. El cuarto arco aórtico persiste en ambos lados, pero su destino último difiere en cada uno de ellos. En el lado izquierdo constituye parte del cayado aórtico, entre la arteria carótida común izquierda y la arteria subclavia izquierda. En el lado derecho constituye el segmento proximal de la arteria subclavia derecha, cuya región distal deriva de una porción de la aorta dorsal derecha y la séptima arteria intersegmentaria (Fig. 13-40 B). El quinto arco aórtico es vestigial, nunca se forma o queda incompleto y luego involuciona. El sexto arco aórtico, también conocido como arco pulmonar, genera una rama importante que crece hacia la yema pulmonar en desarrollo (Fig. 13-40 B). En el lado derecho su extremo proximal se convierte en el segmento proximal de la arteria pulmonar derecha. La porción distal de este arco pierde su conexión con la aorta dorsal y desaparece. En el lado izquierdo el segmento distal persiste durante la vida intrauterina y constituye el conducto arterioso y el segmento proximal forma la arteria pulmonar izquierda. El Cuadro 13-2 resume los cambios y las estructuras que derivan del sistema de arcos aórticos. Junto con las modificaciones que sufre el sistema de arcos aórticos se presentan varios cambios más: (1) el segmento de la aorta dorsal ubicado entre el sitio de entrada del tercer y el cuarto arcos, conocido como conducto carotídeo, se oblitera (Fig. 13-41); (2) la aorta dorsal derecha desaparece entre el sitio de origen de la séptima arteria intersegmentaria y su punto de unión con la aorta dorsal izquierda (Fig. 13-41) y (3) el plegamiento cefálico, el crecimiento del prosencéfalo y la elongación del cuello impulsan al corazón hacia el interior de la cavidad torácica. De este modo, las arterias carótidas y braquiocefálicas se elongan en grado considerable (Fig. 13-40 C). Otra consecuencia de este desplazamiento caudal es que el punto de origen aórtico de la arteria subclavia izquierda, cuyo extremo distal se fija a la yema del brazo, se reubica a nivel de la séptima arteria intersegmentaria (Fig. 13-40 B) hasta un ERRNVPHGLFRVRUJ 343 ERRNVPHGLFRVRUJ sitio cada vez más alto, para quedar en proximidad al punto de origen de la arteria carótida común izquierda (Fig. 13-40 C), y (4) como consecuencia del desplazamiento caudal del corazón y la desaparición de varios segmentos de los arcos aórticos, el trayecto de los nervios laríngeos recurrentes adquiere características distintas en el lado derecho y el izquierdo. Al inicio, estos nervios, ramas del vago, inervan los sextos arcos faríngeos. Cuando el corazón desciende quedan rodeando los sextos arcos aórticos y ascienden de nuevo hacia la laringe, lo que explica su trayectoria recurrente. En el lado derecho, cuando la porción distal del sexto arco aórtico y el quinto arco aórtico desaparecen, el nervio laríngeo recurrente se desplaza hacia arriba y queda rodeando a la arteria subclavia derecha. En el lado izquierdo el nervio no se desplaza hacia arriba debido a que la porción distal del sexto arco aórtico persiste como conducto arterioso, que posterior al nacimiento se transforma en el ligamento arterial (Fig. 13-40). Cuadro 13-2 Estructuras que derivan de los arcos aórticos Arco 1 2 3 Derivado arterial Arterias maxilares Arterias hioidea y del estribo (estapedia) Arteria carótida común y primera porción de las arterias carótidas internasa 4, lado izquierdo Cayado aórtico, desde la carótida común izquierda hasta la arteria subclavia izquierdab 4, lado derecho 6, lado izquierdo 6, lado derecho Arteria subclavia derecha (segmento proximal)c Arteria pulmonar izquierda y conducto arterioso Arteria pulmonar derecha aEl resto de las arterias carótidas internas deriva de las aortas dorsales; las arterias carótidas externas brotan del tercer arco aórtico. bLa porción proximal del arco aórtico deriva del asta izquierda del saco aórtico; el asta derecha de este saco constituye la arteria braquiocefálica. cLa porción distal de la arteria subclavia derecha, así como la arteria subclavia izquierda, se forman a partir de las séptimas arterias intersegmentarias, en su lado respectivo. ERRNVPHGLFRVRUJ 344 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-41 Cambios en el sistema original de arcos aórticos. Arterias vitelinas y umbilicales Las arterias vitelinas, que al inicio son una serie de vasos en par que irrigan el saco vitelino (Fig. 13-38), se fusionan de manera gradual y conforman las arterias del mesenterio dorsal del intestino. En el adulto, están representadas por las arterias celiaca, mesentérica superior y mesentérica inferior. Estos tres vasos irrigan al intestino anterior, el intestino medio y el intestino posterior, respectivamente. Las arterias umbilicales, que al inicio son pares de ramas ventrales de la aorta dorsal, se dirigen hacia la placenta en relación estrecha con el alantoides (Fig. 13-38). Sin embargo, durante la cuarta semana cada arteria desarrolla una conexión secundaria con la rama dorsal de la aorta, la arteria iliaca común, y pierde su segmento de origen. Después del nacimiento las porciones proximales de las arterias umbilicales persisten a manera de arterias iliaca interna y vesical superior, en tanto sus segmentos distales se obliteran y se transforman en los ligamentos umbilicales mediales. Arterias coronarias Las arterias coronarias derivan del epicardio, que se diferencia a partir del ERRNVPHGLFRVRUJ 345 ERRNVPHGLFRVRUJ órgano proepicárdico, que se ubica en la región caudal del mesocardio dorsal, un derivado del CCS. Algunas células epicárdicas sufren una transición epiteliomesénquima inducida por el miocardio subyacente. Las células mesenquimatosas recién formadas generan entonces células endoteliales y de músculo liso para las arterias coronarias. Las células de la cresta neural también pudieran contribuir a la producción de células de músculo liso a lo largo de los segmentos proximales de estas arterias, y pueden dirigir la conexión de las arterias coronarias con la aorta. La conexión ocurre por el crecimiento de células del endotelio arterial hacia el interior de la aorta, lo que hace que las arterias coronarias “invadan” la aorta. Correlaciones clínicas Defectos del sistema arterial En condiciones normales el conducto arterioso sufre un cierre funcional por medio de la contracción de su pared muscular poco después del nacimiento, para dar origen al ligamento arterioso. Para el cierre anatómico medidado por la proliferación de la íntima se requieren entre 1 y 3 meses. La persistencia del conducto arterioso (PCA) es una de las anomalías más frecuentes de los grandes vasos (8/10 000 nacimientos), en particular en neonatos prematuros, y puede ser una anomalía aislada o acompañar a otros defectos cardiacos (Figs. 13-34 A y 13-36). En particular, los defectos que generan diferencias intensas entre las presiones aórtica y pulmonar pueden determinar un incremento del flujo sanguíneo por el conducto, lo que impide su cierre normal. En la coartación aórtica (Fig. 13-42 A, B), que se presenta en 3.2/10 000 nacimientos, el lumen aórtico distal al sitio de origen de la arteria subclavia izquierda muestra estrechamiento considerable. Ya que la constricción puede ser proximal o distal al sitio de entrada del conducto arterioso, pueden identificarse dos tipos (preductal y posductal). La causa del estrechamiento aórtico es ante todo una anomalía de la media de la aorta, seguida por la proliferación de la íntima. En el tipo preductal el conducto arterioso persiste, en tanto que en el tipo posductal, que es más frecuente, este conducto suele obliterarse. En este último caso, la circulación colateral entre los segmentos proximal y distal de la aorta se establece por medio de las arterias intercostales largas y las arterias torácicas internas. De este modo, queda irrigada la región inferior del cuerpo. Entre los signos clásicos que genera este trastorno están la hipertensión en el brazo derecho con hipotensión arterial en las extremidades inferiores. El origen anómalo de la arteria subclavia derecha (Fig. 13-43 A, B) se observa cuando la arteria se forma en el segmento distal de la aorta dorsal derecha y la séptima arteria intersegmentaria. El cuarto arco aórtico derecho y el segmento proximal de la aorta dorsal derecha se obliteran. Por efecto del ERRNVPHGLFRVRUJ 346 ERRNVPHGLFRVRUJ acortamiento de la aorta entre la carótida común izquierda y la arteria subclavia izquierda, el origen de la arteria subclavia derecha anómala por último se ubica justo por debajo de la arteria subclavia izquierda. Debido a que su raíz deriva de la aorta dorsal derecha, debe atravesar la línea media por detrás del esófago para llegar al brazo derecho. Esta distribución no suele generar problemas al deglutir o respirar, toda vez que el esófago y la tráquea no sufren compresión grave. En el caso de la duplicación del cayado aórtico se observa persistencia de la aorta dorsal derecha entre el sitio de origen de la séptima arteria intersegmentaria y su desembocadura en la aorta dorsal izquierda (Fig. 13-44). Un anillo vascular circunda la tráquea y el esófago, y a menudo comprime estas estructuras, lo que induce dificultad para respirar y deglutir. FIGURA 13-42 Coartación de la aorta. A. Tipo preductal. B. Tipo posductal. La región inferior del cuerpo es irrigada por arterias torácicas internas e intercostales hipertróficas de gran tamaño. ERRNVPHGLFRVRUJ 347 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-43 Origen anómalo de la arteria subclavia derecha. A. Obliteración del cuarto arco aórtico derecho y del segmento proximal de la aorta dorsal derecha, con persistencia del segmento distal de la aorta dorsal derecha. B. La arteria subclavia derecha anómala atraviesa la línea media por detrás del esófago y pudiera comprimirlo. En el cayado aórtico derecho, el cuarto arco izquierdo y la aorta dorsal izquierda se obliteran y son sustituidos por los vasos correspondientes en el lado derecho. En ocasiones, cuando el ligamento arterioso se ubica a la izquierda y pasa por detrás del esófago, causa problemas para deglutir. La interrupción del arco aórtico (IAA) es un defecto muy raro (3/1 000 000 de nacidos vivos), que se debe a patrones de involución anómalos del cuarto arco aórtico tanto izquierdo como derecho (Fig. 13-45 A). La consecuencia es una discontinuidad, ubicada entre el cayado aórtico y la aorta descendente, que puede ser de tres tipos, según el sitio en que se ubica el defecto: tipo A (3 a 40%), entre la arteria subclavia izquierda y la aorta descendente (Fig. 13-45 B); tipo B (50 a 60%), entre las arterias carótida común izquierda y subclavia izquierda (Fig. 13-45 C); y tipo C (4%), entre las arterias carótidas comunes izquierda y derecha (Fig. 13-45 D). El defecto va acompañado de CIV y PCA, que permiten que la sangre llegue a las regiones inferiores del organismo. Si bien es raro, el defecto afecta a 50% de los niños con síndrome de DiGeorge, parte del complejo del síndrome por deleción 22q11 (v. el Cap. 17, p. 296). FIGURA 13-44 Duplicación del cayado aórtico. A. Persistencia del segmento distal de la aorta dorsal derecha. B. El doble cayado aórtico forma un anillo vascular en torno a la tráquea y al esófago. ERRNVPHGLFRVRUJ 348 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-45 A. Patrones anómalos de regresión del cuarto arco aórtico en el lado izquierdo, que dan origen a tres tipos distintos de interrupción del arco aórtico (IAA). Estos defectos representan la expresión última de la coartación aórtica, en que los vasos se dividen en dos en vez de tan solo estenosarse. B. Interrupción del arco aórtico tipo A (30 a 40% de los casos) C. Interrupción del arco aórtico tipo B (40 a 50% de los casos) D. Interrupción del arco aórtico tipo C (4% de los casos). Obsérvese la existencia de un conducto arterioso permeable (PCA), que permite que la sangre alcance la aorta descendente y las regiones inferiores del organismo. También existe una comunicación interventricular (CIV) debido a que el tabique troncoconal responsable de dividir el tracto de salida no se expande y fusiona con la almohadilla endocárdica ventral en el conducto auriculoventricular (Fig. 13-27, p. 199). La IAA tipo B se observa a menudo en niños con síndrome de DiGeorge, parte del complejo del síndrome por deleción 22q11. ASD, arteria subclavia derecha; ACCD, arteria carótida común derecha; ACCI, arteria carótida común izquierda; ASI, arteria subclavia izquierda. Sistema venoso En la quinta semana pueden identificarse tres pares de venas principales: (1) las venas vitelinas u onfalomesentéricas, que llevan la sangre del saco vitelino al ERRNVPHGLFRVRUJ 349 ERRNVPHGLFRVRUJ seno venoso; (2) las venas umbilicales, que se originan en las vellosidades coriónicas y llevan la sangre oxigenada al embrión, y (3) las venas cardinales, que drenan el organismo del embrión (Fig. 13-46). Venas vitelinas Antes de entrar al seno venoso las venas vitelinas forman un plexo en torno al duodeno y atraviesan el tabique transverso. Los cordones hepáticos que crecen hacia el interior del tabique interrumpen el curso de las venas y se forma una red vascular extensa: los sinusoides hepáticos (Fig. 13-47). Con la reducción del asta del seno izquierdo, la sangre del lado izquierdo del hígado es redirigida hacia la derecha, lo que da origen al crecimiento de la vena vitelina derecha (conducto hepatocardiaco derecho). Por último, el conducto hepatocardiaco derecho constituye el segmento hepatocardiaco de la vena cava inferior. La región proximal de la vena vitelina izquierda desaparece (Fig. 13-48 A, B). La red anastomótica en torno al duodeno da origen a un vaso único, la vena porta (Fig. 13-48 B). La vena mesentérica superior, que drena el asa intestinal primaria, deriva de la vena vitelina derecha. El segmento distal de la vena vitelina izquierda también desaparece (Fig. 13-48 A, B). FIGURA 13-46 Componentes principales de los sistemas venoso y arterial de un embrión de 4 mm (final de la cuarta semana). Venas umbilicales Al inicio las venas umbilicales pasan una a cada lado del hígado, pero algunas establecen conexiones con los sinusoides hepáticos (Fig. 13-47 A, B). La región proximal de las dos venas umbilicales y el resto de la vena umbilical derecha desaparece, de tal modo que la vena izquierda es la única que lleva la sangre ERRNVPHGLFRVRUJ 350 ERRNVPHGLFRVRUJ desde la placenta hasta el hígado (Fig. 13-48). Al incrementarse la circulación placentaria, se establece una comunicación directa entre la vena umbilical izquierda y el conducto hepatocardiaco derecho, el conducto venoso (Fig. 13-48 A, B). Este vaso sortea el plexo sinusoidal hepático. Después del nacimiento, la vena umbilical izquierda y el conducto venoso se obliteran, y constituyen el ligamento redondo del hígado y el ligamento venoso, respectivamente. Venas cardinales Al inicio las venas cardinales forman el sistema de drenaje venoso principal del embrión. Este sistema está integrado por las venas cardinales anteriores, que drenan la región cefálica del embrión, y las venas cardinales posteriores, que drenan el resto del cuerpo del embrión. Las venas anteriores y posteriores se fusionan antes de ingresar al asta del seno y constituyen las venas cardinales comunes cortas. Durante la cuarta semana las venas cardinales forman sistemas simétricos (Fig. 13-46). FIGURA 13-47 Desarrollo de las venas vitelinas y umbilicales durante (A) la cuarta y (B) la quinta semanas. Obsérvese el plexo en torno al duodeno, la formación de los sinusoides hepáticos y el establecimiento inicial de cortocircuitos izquierda-derecha entre las venas vitelinas. ERRNVPHGLFRVRUJ 351 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-48 Desarrollo de las venas vitelinas y umbilicales en (A) el segundo y (B) el tercer mes. Obsérvese la formación del conducto venoso, la vena porta y el segmento hepático de la vena cava inferior. Las venas esplénica y mesentérica superior drenan en la vena porta. Entre la quinta y séptima semanas se forman varias venas adicionales: (1) las venas subcardinales, que drenan principalmente los riñones; (2) las venas sacrocardinales, que drenan las extremidades inferiores, y (3) las venas supracardinales, que drenan la pared corporal por medio de las venas intercostales, encargándose de las funciones de las venas cardinales posteriores (Fig. 13-49). La formación del sistema de la vena cava se caracteriza por la aparición de anastomosis entre el lado izquierdo y el derecho, de modo tal que la sangre del lado izquierdo es canalizada hacia el lado derecho. La anastomosis entre las venas cardinales anteriores da origen a la vena braquiocefálica izquierda (Fig. 13-49 A, B). La mayor parte de la sangre del lado izquierdo de la cabeza y la extremidad superior izquierda es dirigida entonces hacia la derecha. El segmento terminal de la vena cardinal posterior izquierda que ingresa a la vena braquiocefálica izquierda se conserva como un vaso pequeño, la vena intercostal superior izquierda (Fig. 13-49 B). Este vaso recibe la sangre del segundo y el tercer espacios intercostales. La vena cava superior se forma por la vena cardinal común derecha y por el segmento proximal de la vena cardinal anterior derecha. Las venas cardinales anteriores proporcionan el drenaje venoso principal de la cabeza durante la cuarta semana del desarrollo y por último forman las venas yugulares internas (Fig. 13-49). Las venas yugulares externas se originan de un plexo de vasos venosos en la cara, y drenan la sangre de la cara y del mismo lado de la cabeza hacia las venas subclavias. La anastomosis entre las venas subcardinales da origen a la vena renal izquierda. Una vez establecida esta comunicación, la vena subcardinal izquierda desaparece y solo se conserva su segmento distal como vena gonadal izquierda. Así, la vena subcardinal derecha se convierte en el principal canal de ERRNVPHGLFRVRUJ 352 ERRNVPHGLFRVRUJ drenaje y da origen al segmento renal de la vena cava inferior (Fig. 13-49 B). La anastomosis entre las venas sacrocardinales constituye la vena iliaca común izquierda (Fig. 13-49 B). La vena sacrocardinal derecha se convierte en el segmento sacrocardinal de la vena cava inferior. La vena cava inferior y sus segmentos hepático renal y sacrocardinal se completan cuando el segmento renal de la vena cava inferior se conecta con el segmento hepático derivado de la vena vitelina derecha. Con la obliteración de gran parte de las venas cardinales posteriores, las venas supracardinales asumen un papel mayor en el drenaje de la pared corporal. Las venas del cuarto al onceavo espacios intercostales derechos drenan en la vena supracardinal derecha que, junto con un segmento de la vena cardinal posterior, conforman la vena ácigos (Fig. 13-49). En el lado izquierdo las venas intercostales cuarta a séptima ingresan a la vena supracardinal izquierda, y ésta, que se denomina entonces vena hemiácigos, drena en la vena ácigos (Fig. 13-49 B). FIGURA 13-49 Desarrollo de la vena cava inferior, la vena ácigos y la vena cava superior. A. Séptima semana. Existe una anastomosis entre las venas subcardinales, supracardinales, sacrocardinales y cardinales anteriores. B. Sistema venoso al nacer, en que se aprecian los tres segmentos de la vena cava inferior. ERRNVPHGLFRVRUJ 353 ERRNVPHGLFRVRUJ Correlaciones clínicas Defectos del sistema venoso El desarrollo complejo de la vena cava puede explicar la frecuencia de las desviaciones del patrón normal. De igual modo, el hecho de que el patrón original de retorno venoso se establezca en forma bilateral y luego se desplace a la derecha quizá explique el que las anomalías de la vena cava se observen a menudo en individuos con defectos de lateralidad. La duplicación de la vena cava inferior ocurre cuando la vena sacrocardinal izquierda no pierde su conexión con la vena subcardinal izquierda (Fig. 13-50 A). La vena iliaca común izquierda puede o no existir, pero la vena gonadal izquierda se conserva como de ordinario. La agenesia de la vena cava inferior se observa cuando la vena subcardinal derecha no establece conexión con el hígado y desvía la sangre en forma directa a la vena supracardinal derecha (Figs. 13-49 y 13-50 B). De ahí que la sangre procedente de la región inferior del organismo llegue al corazón por la vena ácigos y la vena cava superior. La vena hepática ingresa a la aurícula derecha en el sitio que ocuparía la vena cava inferior. Por lo general, esta anomalía se relaciona con otras malformaciones cardiacas. La vena cava superior izquierda se debe a la persistencia de la vena cardinal anterior izquierda y la obliteración de la cardinal común y el segmento proximal de la vena cardinal anterior en el lado derecho (Fig. 13-51 A). En este caso, la sangre del lado derecho es conducida hacia la izquierda por la vena braquiocefálica. La vena cava superior izquierda drena en la aurícula derecha a la altura del asta del seno izquierdo, esto es, el seno coronario. La duplicación de la vena cava superior se caracteriza por la persistencia de la vena cardinal anterior izquierda y la agenesia de la vena braquiocefálica izquierda (Fig. 13-51 B). La vena cardinal anterior izquierda persistente, la vena cava superior izquierda, drena en la aurícula derecha tras desembocar en el seno coronario. ERRNVPHGLFRVRUJ 354 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-50 A. Duplicación de la vena cava inferior al nivel lumbar, consecuencia de la persistencia de la vena sacrocardinal izquierda. B. Agenesia de vena cava inferior. La mitad inferior del organismo drena por medio de la vena ácigos, que ingresa a la vena cava superior. La vena hepática ingresa al corazón en el sitio que ocuparía la vena cava inferior. FIGURA 13-51 A. Vena cava superior izquierda que drena en la aurícula derecha vía el seno coronario (vista dorsal). B. Duplicación de la vena cava superior. La vena comunicante (braquiocefálica) ubicada entre las dos cardinales anteriores no se desarrolló (vista dorsal). CIRCULACIÓN ANTES Y DESPUÉS DEL NACIMIENTO ERRNVPHGLFRVRUJ 355 ERRNVPHGLFRVRUJ Circulación fetal Antes del nacimiento la sangre de la placenta, con una saturación de oxígeno aproximada de 80%, regresa al feto por la vena umbilical. Al aproximarse al hígado, la mayor parte de esta sangre pasa del conducto venoso a la vena cava inferior, con lo que evita que todo el flujo sanguíneo se quede a nivel hepático. Un volumen menor ingresa a los sinusoides hepáticos y se mezcla con la sangre de la circulación portal (Fig. 13-52). Un mecanismo de esfínter en el conducto venoso, cercano al sitio de drenaje de la vena umbilical, regula el flujo de la sangre umbilical por los sinusoides hepáticos. Este esfínter se cierra cuando la contracción uterina incrementa en gran medida el retorno venoso, lo que impide la sobrecarga súbita del corazón. ERRNVPHGLFRVRUJ 356 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-52 Circulación fetal antes del nacimiento. Flechas, dirección del flujo sanguíneo. Obsérvese el sitio en que la sangre oxigenada se mezcla con la desoxigenada en (I) el hígado, (II) la vena cava inferior, (III) la aurícula derecha, (IV) la aurícula izquierda y (V) el sitio de drenaje del conducto arterioso en la aorta descendente. Tras un tránsito breve por la vena cava inferior, en que la sangre placentaria se mezcla con la sangre desoxigenada que regresa de las extremidades inferiores, ingresa a la aurícula derecha. Ahí es dirigida hacia el foramen oval por la válvula de la vena cava inferior, y la mayor parte de la sangre entra directamente a la aurícula izquierda; la crista dividens, el borde inferior del septum secundum, evita el ingreso de un volumen escaso de sangre, y lo obliga a permanecer en la ERRNVPHGLFRVRUJ 357 ERRNVPHGLFRVRUJ aurícula derecha. En ese sitio se mezcla con la sangre desaturada que regresa de la cabeza y los brazos por la vena cava superior. Desde la aurícula izquierda, en que se mezcla con una cantidad pequeña de sangre desaturada proveniente de los pulmones, la sangre ingresa al ventrículo izquierdo y a la aorta ascendente. Puesto que las arterias coronarias y las carótidas son las primeras ramas de la aorta ascendente, la musculatura cardiaca y el cerebro reciben sangre bien oxigenada. La sangre desaturada que proviene de la vena cava superior fluye por el ventrículo derecho hacia el tronco pulmonar. Durante la vida fetal la resistencia en los vasos pulmonares es alta, de modo que la mayor parte de esta sangre pasa directo por el conducto arterioso hacia la aorta descendente, donde se mezcla con la sangre que proviene de la aorta proximal. Tras recorrer la aorta descendente, la sangre fluye hacia la placenta por las dos arterias umbilicales. La saturación de oxígeno en las arterias umbilicales es cercana a 58%. En su curso desde la placenta hasta los órganos del feto, la sangre proveniente de la vena umbilical pierde de manera gradual su gran contenido de oxígeno al tiempo que se mezcla con la sangre desaturada. En teoría la mezcla puede ocurrir en los sitios siguientes (Fig. 13-52, I a V): I. II. III. IV. V. Hígado, por la mezcla con un volumen escaso de sangre que regresa del sistema portal Vena cava inferior, que lleva la sangre desoxigenada que regresa de las extremidades inferiores, la pelvis y los riñones Aurícula derecha, por su mezcla con la sangre que procede de la cabeza y las extremidades superiores Aurícula izquierda, en que se mezcla con la sangre que regresa de los pulmones El punto de entrada del conducto arterioso hacia la aorta descendente Cambios circulatorios al nacer Los cambios en el sistema vascular al nacer se dan por la suspensión del flujo sanguíneo placentario y por el inicio de la respiración. Debido a que el conducto arterioso se cierra mediante la contracción muscular de su pared, el volumen sanguíneo que fluye por los vasos pulmonares aumenta con rapidez. Esto, a su vez, incrementa la presión en la aurícula izquierda. De manera simultánea, la presión en la aurícula derecha disminuye como consecuencia de la interrupción del flujo sanguíneo placentario. El septum primum se adosa entonces al septum secundum y tiene lugar un cierre funcional del foramen oval. En resumen, los cambios siguientes ocurren en el sistema vascular tras el nacimiento (Fig. 13-53): El cierre de las arterias umbilicales, que ocurre por la contracción de la musculatura lisa de sus paredes, quizá se deba a estímulos térmicos y mecánicos, y al cambio de la presión del oxígeno. Desde la perspectiva funcional las arterias se cierran pocos minutos después del nacimiento, si bien la obliteración real de ERRNVPHGLFRVRUJ 358 ERRNVPHGLFRVRUJ su luz como consecuencia de la proliferación fibrosa puede tomar entre 2 y 3 meses. Los extremos distales de las arterias umbilicales constituyen los ligamentos umbilicales mediales, en tanto sus segmentos proximales permanecen permeables y forman las arterias vesicales y las arterias iliacas internas (Fig. 13-53). FIGURA 13-53 Circulación en el humano después de nacer. Obsérvense los cambios que ocurren como consecuencia del inicio de la respiración y de la interrupción del flujo sanguíneo placentario. Flechas, dirección del flujo sanguíneo. El cierre de la vena umbilical y del conducto venoso ocurren poco después ERRNVPHGLFRVRUJ 359 ERRNVPHGLFRVRUJ del cierre de las arterias umbilicales. Así, la sangre de la placenta puede ingresar al neonato durante algún periodo tras el nacimiento. Una vez obliterada, la vena umbilical constituye el ligamento redondo del hígado, en el borde inferior del ligamento falciforme. El conducto venoso, que se extiende desde el ligamento redondo hasta la vena cava inferior, también se oblitera y da origen a ligamento venoso. El cierre del conducto arterioso por la contracción de su pared muscular sucede casi de inmediato tras el nacimiento; es mediado por la bradicinina, una sustancia que se libera de los pulmones durante su insuflación inicial. Se piensa que la obliteración anatómica completa por proliferación de la íntima toma entre 1 y 3 meses. En el adulto el conducto arterioso obliterado constituye el ligamento arterial. El cierre del foramen oval es consecuencia de un incremento de la presión en la aurícula izquierda, combinado con una disminución de la presión en el lado derecho. Con la primera respiración el septum primum es comprimido contra el septum secundum. No obstante, durante los primeros días de vida, este cierre es reversible. El llanto del bebé genera un cortocircuito derecha-izquierda, que explica los periodos de cianosis en el neonato. La aposición constante conduce en forma gradual a la fusión de los dos tabiques en alrededor de 1 año. A pesar de esto, en 20% de los individuos nunca se logra un cierre anatómico perfecto (foramen oval permeable). Sistema linfático El sistema linfático comienza su desarrollo en una etapa posterior al del sistema cardiovascular, y no aparece sino hasta la quinta semana de la gestación. Los vasos linfáticos se generan como invaginaciones saculares a partir del endotelio de las venas. Se forman seis sacos linfáticos primarios: dos yugulares, en la unión de las venas subclavia y cardinal anterior; dos iliacos, en el punto de unión de las venas iliaca y cardinal posterior; uno retroperitoneal, cerca de la raíz del mesenterio; y una cisterna del quilo, dorsal a la región del saco retroperitoneal. Conductos numerosos conectan los sacos entre sí y drenan la linfa desde las extremidades, la pared corporal, la cabeza y el cuello. Dos canales principales, los conductos torácicos derecho e izquierdo, unen los sacos yugulares con la cisterna del quilo y, pronto, se establece una anastomosis entre estos conductos. El conducto torácico se desarrolla así a partir de la porción distal del conducto torácico derecho, la anastomosis y la porción craneal del conducto torácico izquierdo. El conducto linfático derecho deriva del segmento craneal del conducto torácico derecho. Los dos conductos conservan sus conexiones originales con el sistema venoso y drenan en la confluencia de la vena yugular interna y la subclavia. Las anastomosis numerosas generan muchas variaciones en la estructura final del conducto torácico. La determinación del linaje linfático está regulada por el factor de transcripción PROX1, que induce una regulación positiva de los genes para los vasos linfáticos y regulación negativa sobre los genes para los vasos sanguíneos. ERRNVPHGLFRVRUJ 360 ERRNVPHGLFRVRUJ Un gen de gran relevancia que experimenta regulación positiva es VEGFR3, que codifica al receptor del factor paracrino VEGFC. Esta proteína hace que las células endoteliales que expresan PROX1 produzcan gemaciones y den inicio al desarrollo de los vasos linfáticos. RESUMEN Alrededor del día 16 las células progenitoras cardiacas migran por la línea primitiva hasta un sitio craneal a los pliegues neurales, donde se establecen en una región con configuración de herradura en la capa visceral del mesodermo de la placa lateral denominada campo cardiaco primario (CCP; Fig. 13-1). Al tiempo que migran, estas células experimentan determinación por la vía de la lateralidad (Fig. 13-3) para contribuir a los lados derecho e izquierdo del corazón y constituir regiones cardiacas específicas, entre ellas la región de las aurículas y del ventrículo izquierdo (Fig. 13-1 A). El resto del corazón, lo que incluye parte de las aurículas, el ventrículo derecho, el cono arterial y el tronco arterial (tracto de salida), derivan de las células del campo cardiaco secundario (CCS) (Fig. 13-2). El CCS deriva de las células que migran por la línea primitiva y luego se establecen en el mesodermo visceral cerca del piso de la porción posterior de la faringe. Estas células también siguen patrones definidos por señales de lateralidad y regulan la contribución de las células de la cresta neural a la tabicación del flujo de salida, lo que incluye la orientación espiralada del tabique troncoconal (Figs. 13-2 y 13-30). La alteración de las vías de la lateralidad da origen a muchos tipos distintos de defectos cardiacos, en tanto la disrupción del CCS determina defectos del tracto de salida, entre ellos la transposición de los grandes vasos, la estenosis pulmonar, la doble salida ventricular derecha (DSVD) y otras (véase el Cuadro 13-1, p. 205). La inducción de la región cardiogénica es desencadenada por las células cardiacas progenitoras subyacentes del endodermo anterior, y hace que éstas se conviertan en mioblastos y vasos sanguíneos. Las BMP que secreta este endodermo, combinadas con la inhibición de la expresión del gen WNT, induce la expresión de NKX2.5, el gen maestro para el desarrollo cardiaco. Algunas células del CCP sufren transformación endotelial y dan origen a un tubo en forma de herradura, en tanto otras constituyen los mioblastos que circundan el tubo. Para el día 22 del desarrollo los pliegues laterales de la pared corporal aproximan los dos lados de la estructura en herradura (Fig. 13-5) hacia la línea media, donde se fusionan (excepto en su extremo caudal [auricular]), para formar un solo tubo cardiaco un tanto incurvado (Fig. 13-7), constituido por una capa endocárdica interna y un manto miocárdico circundante (Figs. 13-5 C y 1315). Durante la cuarta semana el corazón experimenta el plegamiento cardiaco. Este proceso hace que el corazón se doble sobre sí mismo y asuma su posición normal en la región izquierda del tórax, con las aurículas en la región posterior y los ventrículos en una posición más anterior. Si al formarse el asa cardiaca el corazón no gira de manera apropiada, se produce la dextrocardia, en la que el ápice cardiaco se orienta hacia la derecha. La dextrocardia también puede ser ERRNVPHGLFRVRUJ 361 ERRNVPHGLFRVRUJ inducida en un periodo más temprano, cuando se establece la lateralidad. La tabicación cardiaca depende en parte del desarrollo del tejido de la almohadilla endocárdica en el conducto auriculoventricular (almohadillas auriculoventriculares) y la región troncoconal (crestas troncoconales). Debido a la ubicación clave del tejido de las almohadillas, muchas malformaciones cardiacas se relacionan con la morfogénesis anómala de estas estructuras. El desarrollo auricular depende de la expansión de la región auricular original y la incorporación de estructuras adicionales. En el lado derecho el seno venoso se incorpora y da origen a la porción lisa de la pared de la aurícula derecha (Figs. 13-11 y 13-13), que está separada de la porción trabeculada por la cresta terminal (Fig. 13-13). En el lado izquierdo la vena pulmonar, que se forma en el mesocardio dorsal, queda ubicada en la pared posterior de la aurícula izquierda cuando las células de la protuberancia mesenquimatosa dorsal (PMD) proliferan y acompañan al septum primum al tiempo que esta estructura crece hacia el piso de la aurícula (Fig. 13-17). Más adelante, el tronco de la vena pulmonar se incorpora a la aurícula izquierda por la expansión de la aurícula, hasta que las cuatro ramas venosas desembocan en la pared posterior de esa cavidad. Esa estructura constituye la región de pared lisa de la aurícula izquierda (Fig. 13-18). El desarrollo de la vena pulmonar inicia en la línea media y luego se desplaza hacia la izquierda, un resultado de las señales de lateralidad. El retorno venoso pulmonar anómalo total (RVPAT) en que la vena se desplaza hacia la derecha y drena en la aurícula derecha, o incluso en la vena cava superior o la vena braquiocefálica, se identifica en casos de heterotaxia, en que existe alteración de los patrones izquierda-derecha. Formación del tabique en la aurícula. El septum primum, una cresta en forma de hoz que desciende desde el techo de la aurícula, comienza a separar la aurícula en dos partes, pero deja una cavidad, el ostium primum, que permite la comunicación entre ambas (Fig. 13-16). Más tarde, cuando el ostium primum se oblitera por la fusión del septum primum con las almohadillas endocárdicas, se forma por apoptosis el ostium secundum, un orificio en el septum primum. Por último se forma el septum secundum, pero persiste una comunicación interauricular, el foramen oval. Solo al momento del nacimiento, cuando se incrementa la presión en la aurícula izquierda, los dos tabiques ejercen presión uno contra otro y cierran la comunicación entre las dos cavidades. Las anomalías del tabique auricular pueden variar desde su ausencia total (Fig. 13-23) hasta un orificio pequeño conocido como persistencia del foramen oval. Formación del tabique en el conducto auriculoventricular. Cuatro almohadillas endocárdicas circundan al conducto auriculoventricular. La fusión de las almohadillas superior e inferior, opuestas entre sí, divide al orificio en conductos auriculoventriculares derecho e izquierdo (Fig. 13-16 B, D). El tejido de las almohadillas se vuelve entonces fibroso y constituye la válvula mitral (bicúspide) en el lado izquierdo y la válvula tricúspide en el lado derecho (Fig. 13-16 F). La persistencia del conducto auriculoventricular común (Fig. 1324) y la formación anómala de las válvulas son defectos que se deben a las alteraciones del tejido de las almohadillas endocárdicas. ERRNVPHGLFRVRUJ 362 ERRNVPHGLFRVRUJ Formación del tabique en los ventrículos. El tabique interventricular está constituido por una porción muscular gruesa y una porción membranosa delgada (Figs. 13-16 F y 13-29), formadas por (1) la almohadilla endocárdica auriculoventricular inferior, (2) la cresta del cono derecho y (3) la cresta del cono izquierdo (Fig. 13-27). En muchos casos estos tres componentes no se fusionan, lo que da origen a un foramen interventricular. Si bien esta anomalía puede ser aislada, a menudo se combina con otros defectos compensatorios (Figs. 13-33 y 13-34). Formación del tabique en el bulbo. El bulbo da origen a una porción de pared lisa en el ventrículo derecho, el cono y el tronco arterial. La región del tronco queda dividida por medio del tabique aortopulmonar espiralado, y forma los segmentos proximales de la aorta y la arteria pulmonar (Fig. 13-27). Las almohadillas del cono separan las regiones del tracto de salida de los conductos aórtico y pulmonar de los ventrículos izquierdo y derecho, respectivamente y, de igual modo, junto con el tejido de la almohadilla endocárdica inferior cierran el foramen interventricular (Fig. 13-27). Muchas anomalías vasculares, como la transposición de los grandes vasos y la atresia valvular pulmonar, se deben a una división anómala de la región troncoconal; en su generación pueden estar implicadas las células de la cresta neural que contribuyen a la formación del tabique en esa región (Fig. 13-30). El sistema de conducción cardiaco deriva de las células del miocardio, y el corazón comienza a latir alrededor de 21 días después de la concepción. Al inicio, la actividad de marcapasos cardiaco proviene de la región caudal izquierda del tubo cardiaco. Más tarde, el seno venoso asume esta función y, cuando esta estructura queda incorporada a la aurícula derecha se forma el nodo sinoauricular (SA). El nodo auriculoventricular (AV) se forma a partir de las células que circundan el conducto auriculoventricular. Más adelante, los impulsos del nodo AV pasan por el haz auriculoventricular y sus ramas izquierda y derecha, para por último llegar a la red de fibras de Purkinje que rodean y activan a los ventrículos. Todas las células del sistema de conducción cardiaco derivan de miocitos cardiacos primarios que se diferencian en células del nodo, las ramas del haz y las fibras de Purkinje. La expresión del factor de transcripción TBX3 inhibe la diferenciación de estos miocitos primarios para constituir miocitos ventriculares y les permite diferenciarse para integrar el sistema de conducción. Cada uno de los arcos aórticos se distribuye en uno de los cinco arcos faríngeos (Figs. 13-38 y 13-40). Cuatro productos importantes del sistema original de arcos aórticos son (1) las arterias carótidas (tercer arco izquierdo y derecho); (2) el cayado aórtico (cuarto arco izquierdo); (3) la arteria pulmonar (sexto arco aórtico), que durante la vida fetal se mantiene comunicada con la aorta por medio del conducto arterioso, y (4) la arteria subclavia derecha, que es constituida por el cuarto arco aórtico derecho, el segmento distal de la aorta dorsal derecha y la séptima arteria intersegmentaria (Fig. 13-40 B). Entre las anomalías vasculares más frecuentes del arco aórtico están: (1) persistencia del conducto arterioso y coartación aórtica (Fig. 13-42) y (2) persistencia del cayado ERRNVPHGLFRVRUJ 363 ERRNVPHGLFRVRUJ aórtico derecho y origen anómalo de la arteria subclavia derecha (Figs. 13-43 y 13-44), que pueden desencadenar problemas respiratorios y para la deglución. Las arterias vitelinas al inicio irrigan el saco vitelino, pero más adelante constituyen las arterias celiaca, mesentérica superior y mesentérica inferior. Estas tres arterias irrigan las regiones del intestino anterior, el intestino medio y el intestino posterior, respectivamente. Las arterias umbilicales pares se forman de las arterias iliacas comunes. Después del nacimiento los segmentos distales de estas arterias se obliteran para dar origen a los ligamentos umbilicales mediales, en tanto sus segmentos proximales se conservan como arterias iliaca interna y vesical superior. Sistema venoso. Pueden reconocerse tres sistemas: (1) el sistema vitelino, que se convierte en el sistema porta; (2) el sistema cardinal, que constituye el sistema de las cavas, y (3) el sistema umbilical, que desaparece después del nacimiento. El complejo sistema de las cavas se caracteriza por muchas anomalías, como duplicación de las venas cavas inferior y superior, y vena cava superior izquierda (Fig. 13-51), que también se asocian con defectos de la lateralidad. Cambios al nacer. Durante la vida prenatal la circulación placentaria aporta al feto el oxígeno, pero tras el nacimiento los pulmones se encargan del intercambio de gases. En el sistema circulatorio ocurren los cambios siguientes al momento del nacimiento, así como durante los primeros meses de vida extrauterina: (1) el conducto arterioso se cierra, (2) el foramen oval se cierra, (3) la vena umbilical y el conducto venoso se cierran y se transforman en el ligamento redondo del hígado y el ligamento venoso, y (3) las arterias umbilicales dan origen a los ligamentos umbilicales mediales. Sistema linfático. El sistema linfático se desarrolla después que el cardiovascular, y se origina a partir del endotelio de las venas, a manera de seis sacos: dos yugulares, dos iliacos, uno retroperitoneal y una cisterna del quilo. Conductos numerosos se forman para conectar los sacos y permitir el drenaje de otras estructuras. Por último, el conducto torácico se forma por la anastomosis de los conductos torácicos derecho e izquierdo, la porción distal del conducto torácico derecho y el segmento craneal del conducto torácico izquierdo. El conducto linfático derecho se desarrolla a partir del segmento craneal del conducto torácico derecho. Problemas a resolver 1. Un ultrasonido prenatal en una mujer de 35 años de edad en la semana 12 de la gestación revela una imagen anómala del corazón del feto. En vez de la imagen de cuatro cavidades que define la cruz típica, hay un defecto por la ausencia del poste interior de esta estructura. ¿Qué elementos constituyen la cruz y qué defecto es probable que tenga este feto? 2. Un recién nacido presenta defectos craneofaciales graves y transposición de los grandes vasos. ¿Qué población celular pudiera participar en el desarrollo ERRNVPHGLFRVRUJ 364 ERRNVPHGLFRVRUJ de las dos anomalías, y qué tipo de daño pudiera haberlas generado? 3. ¿Qué tipo de tejido resulta imprescindible para la división del corazón en cuatro cavidades, así como del tracto de salida en los conductos pulmonar y aórtico? 4. Un paciente refiere dificultad para deglutir. ¿Qué anomalía o anomalías vasculares pueden causar este síntoma? ¿Cuál es su origen embrionario? ERRNVPHGLFRVRUJ 365 ERRNVPHGLFRVRUJ FORMACIÓN DE LAS YEMAS PULMONARES Cuando el embrión tiene alrededor de 4 semanas aparece el divertículo respiratorio (yema pulmonar) como una evaginación a partir de la pared ventral del intestino anterior (Fig. 14-1 A). La aparición y la localización de la yema pulmonar dependen del incremento del ácido retinoico (AR) que sintetiza el mesodermo adyacente. Este incremento de AR induce una regulación positiva del factor de transcripción TBX4, que se expresa en el endodermo del tubo intestinal, en el sitio en que se origina el divertículo respiratorio. El TBX4 induce la formación de la yema, así como el crecimiento continuo y la diferenciación de los pulmones. Así, el epitelio que cubre el interior de la laringe, la tráquea y los bronquios, al igual que los pulmones, es por completo de origen endodérmico. Los componentes de tejido cartilaginoso, muscular y conectivo de la tráquea y los pulmones derivan del mesodermo visceral (esplácnico) que circunda al intestino anterior. Al inicio la yema pulmonar tiene comunicación con el intestino anterior (Fig. 14-1 B). Sin embargo, cuando el divertículo se expande en dirección caudal dos rebordes longitudinales, las crestas traqueoesofágicas, la separan del intestino anterior (Fig. 14-2 A). De manera subsecuente, cuando estas crestas se fusionan para formar el tabique traqueoesofágico, el intestino anterior se divide en una porción dorsal, el esófago, y otra ventral, la tráquea (Fig. 14-2 B, C). El primordio respiratorio mantiene su comunicación con la faringe por medio del orificio laríngeo (Fig. 14-2 D). ERRNVPHGLFRVRUJ 366 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 14-1 A. Embrión de alrededor de 25 días de gestación, en que se aprecia la relación del divertículo respiratorio con el corazón, el estómago y el hígado. B. Corte sagital del extremo cefálico de un embrión de 5 semanas, en que se aprecian los sitios de apertura de las bolsas faríngeas y el orificio laringotraqueal. FIGURA 14-2 A–C. Fases sucesivas de desarrollo del divertículo respiratorio (yema pulmonar), en que se muestran las crestas traqueoesofágicas y la formación del tabique, que divide al intestino anterior en esófago y tráquea, junto con las yemas bronquiales. D. Porción ventral de la faringe, vista por su cara superior, en que se aprecia el orificio faríngeo y las protuberancias circundantes. Correlaciones clínicas La separación anómala del esófago y la tráquea por el tabique traqueoesofágico tiene como consecuencia la atresia esofágica, con o sin fístulas traqueoesofágicas (FTE). Estos defectos se observan en cerca de 1/3 000 nacimientos, y en 90% de ellos la porción proximal del esófago termina ERRNVPHGLFRVRUJ 367 ERRNVPHGLFRVRUJ en un saco ciego, al tiempo que el segmento inferior forma una fístula con la tráquea (Fig. 14-3 A). Por otra parte, tanto la atresia esofágica aislada (Fig. 14-3 B) como la FTE tipo H sin atresia esofágica (Fig. 14-3 C) representan 4% del total de estos defectos. Otras variantes (Fig. 14-3 D, E) corresponden a cerca de 1% del total de estas malformaciones. Estas anomalías se vinculan con otros defectos congénitos, entre ellos malformaciones cardiacas en 33% de los casos. En este sentido, las FTE son un componente de la asociación VACTERL (anomalías vertebrales, atresia anal, defectos cardiacos, fístula traqueoesofágica, atresia esofágica, anomalías renales y defectos en extremidades), un conjunto de anomalías de causa desconocida, pero que coincide con más frecuencia que lo que pudiera esperarse por el simple azar. FIGURA 14-3 Distintos tipos de atresia esofágica con o sin FTE. A. La anomalía más frecuente (90% de los casos) se presenta cuando el segmento proximal del esófago termina en un saco ciego, en tanto el segmento distal forma una fístula con la tráquea. B. Atresia esofágica aislada (4% de los casos). C. FTE tipo H (4% de los casos). D, E. Otras variaciones (cada una, 1% de los casos). Una complicación de algunas FTE es el polihidramnios, que deriva de que en algunos de estos defectos el líquido amniótico no puede pasar al estómago ni al intestino tras ser deglutido. De igual modo, en el momento del nacimiento el contenido gástrico o el líquido amniótico, o ambos, pueden ingresar a la tráquea por la fístula, lo que desencadena neumonitis y neumonía. LARINGE ERRNVPHGLFRVRUJ 368 ERRNVPHGLFRVRUJ El revestimiento interno de la laringe se origina a partir del endodermo, no obstante los cartílagos y los músculos derivan del mesénquima del cuarto y el sexto arcos faríngeos. Como consecuencia de la proliferación rápida de este mesénquima, el orificio laríngeo cambia su aspecto, de ser una hendidura sagital a constituir una abertura en forma de T (Fig. 14-4 A). De manera subsecuente, cuando el mesénquima de los dos arcos se transforma en los cartílagos tiroides, cricoides y aritenoides, puede reconocerse la configuración característica del orificio laríngeo en el adulto (Fig. 14-4 B). Aproximadamente en el momento en que los cartílagos se forman, el epitelio laríngeo también prolifera con rapidez, lo que origina la oclusión temporal de su luz. Más tarde la vacuolización y la recanalización dan origen a un par de huecos laterales, los ventrículos laríngeos. Estos huecos están limitados por pliegues tisulares que se convierten en las cuerdas vocales falsas y verdaderas. Debido a que la musculatura de la laringe deriva del mesénquima del cuarto y sexto arcos faríngeos, todos los músculos de la laringe son inervados por ramas del décimo par craneal, el nervio vago. El nervio laríngeo superior inerva los derivados del cuarto arco faríngeo, en tanto que el nervio laríngeo recurrente lo hace con los derivados del sexto arco faríngeo (para más detalles sobre los cartílagos laríngeos consúltese el Cap. 17, p. 290). TRQUEA, BRONQUIOS Y PULMONES Al tiempo que se separa del intestino anterior, la yema pulmonar forma la tráquea y dos sáculos laterales: las yemas bronquiales primarias (Fig. 14-2 B, C). Al inicio de la quinta semana cada una de estas yemas se ensancha para constituir los bronquios primarios derecho e izquierdo. El derecho genera entonces tres bronquios secundarios, y el izquierdo dos (Fig. 14-5 A), lo que anuncia la formación de tres lóbulos en el pulmón del lado derecho y dos en el izquierdo (Fig. 14-5 B, C). Con el crecimiento subsecuente en dirección caudal y lateral, los pulmones se expanden hacia el interior de la cavidad corporal (Fig. 14-6). Los espacios disponibles para los pulmones, los canales pericardioperitoneales, son estrechos. Estos se ubican uno a cada lado del intestino anterior y de manera gradual quedan ocupados por los pulmones en crecimiento. En última instancia, los pliegues pleuroperitoneales y los pleuropericárdicos separan los canales pericardioperitoneales de las cavidades peritoneal y pericárdica, respectivamente, y los espacios remanentes constituyen las cavidades pleurales primitivas (v. el Cap. 7). El mesodermo que cubre el exterior del pulmón se convierte en la pleura visceral. La capa de mesodermo somático, que cubre el interior de la pared corporal, se transforma en la pleura parietal (Fig. 14-6 A). El espacio remanente entre la pleura parietal y la visceral corresponde a la cavidad pleural (Fig. 14-7). ERRNVPHGLFRVRUJ 369 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 14-4 Orificio laríngeo y prominencias circundantes en fases sucesivas de desarrollo. A. 6 semanas. B. 12 semanas. FIGURA 14-5 Etapas en el desarrollo de la tráquea y los pulmones. A. 5 semanas. B. 6 semanas. C. 8 semanas. Al continuar el desarrollo los bronquios secundarios se dividen una y otra vez con un patrón dicotómico para dar origen a 10 bronquios terciarios (segmentarios) en el pulmón derecho y a ocho en el izquierdo, lo que crea los segmentos broncopulmonares del pulmón adulto. Al final del sexto mes existen alrededor de 17 generaciones de subdivisiones. A pesar de esto, para que el árbol bronquial adquiera su configuración definitiva deben ocurrir seis divisiones adicionales durante la vida posnatal. La ramificación está regulada por interacciones epitelio-mesénquima entre el endodermo de las yemas pulmonares y el mesodermo visceral que las circunda. Las señales para la ramificación, que emite el mesodermo, implican a miembros de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos. Al tiempo que se generan todas estas subdivisiones nuevas y el árbol bronquial se desarrolla, los pulmones asumen una posición más caudal, de tal modo que al momento del nacimiento la bifurcación de la tráquea coincide con el nivel de la cuarta vértebra torácica. ERRNVPHGLFRVRUJ 370 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 14-6 Expansión de las yemas bronquiales hacia los conductos pericardioperitoneales. En esta fase los conductos están comunicados con las cavidades peritoneal y pericárdica. A. Vista anterior de las yemas bronquiales, cubiertas por la pleura visceral. B. Corte transversal a la altura de las yemas bronquiales, en que se aprecian los pliegues pleuropericárdicos que separarán la región torácica de la cavidad corporal en las cavidades pleurales y pericárdica. FIGURA 14-7 Los pulmones se expanden dentro de las cavidades pleurales una vez que los canales pericardioperitoneales se han separado de las cavidades pericárdica y peritoneal, respectivamente. Obsérvense la pleura parietal y la visceral, así como la cavidad pleural definitiva. La pleura visceral se extiende entre los lóbulos pulmonares. MADURACIÓN DE LOS PULMONES Hasta el séptimo mes de la gestación los bronquiolos experimentan división continua para dar origen a conductos cada vez más pequeños (fase canalicular) y ERRNVPHGLFRVRUJ 371 ERRNVPHGLFRVRUJ la irrigación vascular se incrementa en forma constante (Fig. 14-8 A). Los bronquiolos terminales se dividen para constituir bronquiolos respiratorios, y cada uno de estos se divide en tres a seis conductos alveolares (Fig. 14-8 B). Los conductos terminan en los sacos terminales (alveolos primitivos), que están rodeados por células alveolares planas en contacto estrecho con los capilares vecinos (Fig. 14-8 B). Al final del séptimo mes el número de sacos alveolares y capilares maduros es suficiente para garantizar un intercambio gaseoso adecuado, lo que permitiría la sobrevivencia en el neonato prematuro (Fig. 14-9) (Cuadro 14-1). Durante los últimos 2 meses de la vida intrauterina y varios años tras el nacimiento, el número de sacos terminales muestra incremento constante. Por otra parte, las células que recubren los sacos, conocidas como células epiteliales alveolares (neumocitos) tipo I, se adelgazan cada vez más, de modo que los capilares circundantes protruyen hacia la luz de los sacos alveolares (Fig. 14-9). Este contacto íntimo entre las células epiteliales y las endoteliales constituye la barrera alveolocapilar. No existen alveolos maduros antes del nacimiento. Además de las células endoteliales y las células epiteliales alveolares planas, se desarrolla otro tipo de células al final del sexto mes. Éstas, las células epiteliales alveolares (neumocitos) tipo II, sintetizan surfactante, un líquido con alto contenido en fosfolípidos capaz de disminuir la tensión superficial en la interfase alveolocapilar. Antes del nacimiento los pulmones están llenos de un líquido con alto contenido en cloruro, proteínas escasas y cierta cantidad de moco proveniente de las glándulas bronquiales, así como el surfactante derivado de las células del epitelio alveolar (tipo II). La cantidad de surfactante en el fluido se incrementa, en particular durante las últimas 2 semanas previas al nacimiento. FIGURA 14-8 Desarrollo histológico y fisiológico del pulmón. A. El periodo canalicular se extiende desde la semana 16 hasta la 26. Obsérvense las células cuboides que cubren los bronquiolos respiratorios. B. Periodo de sacos terminales, que comienza al final del sexto y al inicio del séptimo ERRNVPHGLFRVRUJ 372 ERRNVPHGLFRVRUJ meses de gestación. Las células cuboides se adelgazan en gran medida y establecen una relación estrecha con el endotelio de los capilares hemáticos y linfáticos, y forman sacos terminales (alveolos primitivos). FIGURA 14-9 Tejido pulmonar de un neonato. Obsérvense las células epiteliales planas delgadas (también conocidas como células epiteliales alveolares o neumocitos tipo I) y los capilares circundantes que protruyen hacia el interior de los alveolos maduros. Al tiempo que las concentraciones de surfactante aumentan durante la semana 34 de la gestación, cierta cantidad de este fosfolípido llega al líquido amniótico y actúa sobre los macrófagos de la cavidad amniótica. La evidencia sugiere que una vez “activados” estos macrófagos migran por el corion hacia el útero, donde comienzan a sintetizar proteínas del sistema inmunitario, entre ellas interleucina 1 beta (IL-1β). La regulación positiva de estas proteínas da origen al incremento de la síntesis de prostaglandinas que desencadenan las contracciones uterinas. Así, pudieran existir señales provenientes del feto que participen en el inicio del trabajo de parto y del parto. Los movimientos respiratorios fetales inician antes del nacimiento y generan la aspiración del líquido amniótico. Estos movimientos son importantes para estimular el desarrollo pulmonar y acondicionar a los músculos respiratorios. Cuando la respiración inicia al momento del nacimiento la mayor parte de líquido pulmonar se absorbe con rapidez por medio de los capilares sanguíneos y linfáticos, y un volumen escaso quizá sea expulsado por la tráquea y los bronquios durante el parto. Una vez que el líquido se absorbe de los sacos alveolares, el surfactante se deposita y forma una capa delgada de fosfolípidos sobre las membranas celulares alveolares. Cuando el aire ingresa a los alveolos ERRNVPHGLFRVRUJ 373 ERRNVPHGLFRVRUJ en la primera respiración, la capa de surfactante evita el desarrollo de una interfase aire-agua (sangre) con una tensión superficial alta. Sin la capa de surfactante los alveolos colapsarían durante la espiración (atelectasia). Los movimientos respiratorios tras el nacimiento conducen el aire hacia los pulmones, que se expanden y llenan la cavidad pleural. Si bien el tamaño de los alveolos se incrementa en cierto grado, el crecimiento de los pulmones tras el nacimiento depende ante todo del aumento del número de bronquiolos respiratorios y alveolos. Se calcula que una sexta parte del número de alveolos del adulto ya existe al nacer. El resto de los alveolos se forma durante los primeros 10 años de la vida posnatal mediante la generación continua de alveolos primarios nuevos. RESUMEN El sistema respiratorio deriva de una evaginación de la pared ventral del intestino anterior, y el epitelio de laringe, tráquea, bronquios y alveolos se origina a partir del endodermo. Sus componentes cartilaginosos, musculares y de tejido conectivo derivan del mesodermo. Durante la cuarta semana de desarrollo el tabique traqueoesofágico separa la tráquea del intestino anterior, lo que da origen al divertículo respiratorio (yema pulmonar) en la región anterior y al esófago en la región posterior. La comunicación entre estas dos estructuras se mantiene por medio de la laringe, a la que forman tejidos del cuarto y del sexto arcos faríngeos. La yema pulmonar se desarrolla para constituir dos bronquios principales. El derecho genera tres bronquios secundarios y tres lóbulos; el izquierdo da origen a dos bronquios secundarios y dos lóbulos. El resultado de una separación anómala del intestino anterior por el tabique traqueoesofágico son la atresia esofágica y las fístulas traqueoesofágicas (FTE; Fig. 14-3). Cuadro 14-1 Maduración pulmonar Periodo seudoglandular Periodo canalicular Periodo de sacos terminales Periodo alveolar 5-16 semanas La ramificación continúa y se forman los bronquiolos terminales. No existen bronquiolos respiratorios o alveolos. 16-26 semanas Cada bronquiolo terminal se divide en dos o más bronquiolos respiratorios, que a su vez se dividen para formar entre tres y seis conductos alveolares. 26 semanas al Se forman los sacos terminales nacimiento (alveolos primitivos), y los capilares establecen un contacto estrecho con ellos. 8 meses de Los alveolos maduros tienen un gestación hasta la contacto epitelioendotelial (capilar) ERRNVPHGLFRVRUJ 374 ERRNVPHGLFRVRUJ niñez bien desarrollado. Correlaciones clínicas El surfactante es en particular importante para la sobrevivencia del neonato prematuro. Cuando el surfactante es insuficiente la tensión superficial de la membrana alveolocapilar se vuelve demasiado alta, y lo que determina un riesgo muy intenso de que los alveolos se colapsen durante la espiración. Como consecuencia se desarrolla el síndrome de dificultad respiratoria (SDR), que se trata de una causa frecuente de muerte en neonatos prematuros. En estos casos los alveolos con colapso parcial contienen un líquido rico en proteínas, con muchas membranas hialinas y cuerpos laminares, que quizá deriven de la capa de surfactante. El SDR, que antes se denominaba enfermedad por membrana hialina, induce alrededor de 20% de las muertes en recién nacidos. El tratamiento de los neonatos prematuros con surfactante artificial y también el de las madres con trabajo de parto pretérmino utilizando glucocorticoides para estimular la síntesis de surfactante han reducido la mortalidad vinculada con el SDR. Si bien se han descrito muchas anomalías de los pulmones y del árbol bronquial (p. ej., tráquea con terminación en saco ciego con agenesia pulmonar, y agenesia de un solo pulmón), casi todas estas anomalías macroscópicas son raras. La división anómala del árbol bronquial es más común; en ocasiones da origen a lóbulos supernumerarios. Estas variaciones en el árbol bronquial tienen poca relevancia funcional, pero pueden inducir dificultades inesperadas durante la broncoscopia. Más interesante resulta la existencia de lóbulos pulmonares ectópicos, que derivan de la tráquea o del esófago. Se piensa que estos lóbulos se forman a partir de yemas respiratorias adicionales en el intestino anterior, que se desarrollan de manera independiente al sistema respiratorio principal. De mayor relevancia clínica son los quistes pulmonares congénitos, que se forman por la dilatación de bronquios terminales o más grandes. Estos quistes pueden ser pequeños y múltiples y conferir al pulmón un aspecto radiológico en panal, o bien pueden limitarse a una o más lesiones grandes. Las estructuras quísticas del pulmón suelen drenar en forma deficiente y con frecuencia desencadenan infecciones crónicas. Tras una fase seudoglandular (5 a 16 semanas) y una canalicular (16 a 26 semanas), las células cuboides que recubren los bronquiolos respiratorios se modifican para dar origen a células planas, las células epiteliales alveolares (neumocitos) tipo I, que están en relación íntima con los capilares hemáticos y linfáticos. En el séptimo mes es posible el intercambio de gases entre la sangre y el aire en los alveolos primitivos. Antes del nacimiento los pulmones están ERRNVPHGLFRVRUJ 375 ERRNVPHGLFRVRUJ ocupados por un fluido con proteínas escasas, cierta cantidad de moco y surfactante, que es sintetizado por las células epiteliales alveolares (neumocitos) tipo II, y que constituye una capa de fosfolípidos que cubre las membranas alveolares. Al iniciar la respiración, el líquido pulmonar se absorbe, no así la capa de surfactante, que impide el colapso de los alveolos durante la espiración al disminuir la tensión superficial en la interfase aire-sangre capilar. La ausencia de surfactante o su volumen escaso en el neonato prematuro desencadenan síndrome de dificultad respiratoria (SDR) debido al colapso de los alveolos primitivos (enfermedad de la membrana hialina). El crecimiento de los pulmones tras el nacimiento se debe principalmente al aumento del número de bronquiolos respiratorios y alveolos, y no al incremento del tamaño de los alveolos. Se forman alveolos nuevos durante los primeros 10 años de la vida posnatal. Problemas a resolver 1. Un ultrasonido prenatal revela polihidramnios y, al nacimiento, el neonato tiene una cantidad excesiva de líquido en la boca. ¿Qué tipo de defecto congénito pudiera existir y cuál es su origen embrionario? ¿Exploraría usted al neonato en forma cuidadosa para descartar otros defectos congénitos? ¿Por qué? 2. Un recién nacido con 6 meses de gestación tiene dificultad para respirar. ¿A qué se debe esto? ERRNVPHGLFRVRUJ 376 ERRNVPHGLFRVRUJ SEGMENTOS DEL INTESTINO PRIMITIVO Como consecuencia del plegamiento cefalocaudal y lateral del embrión, una porción del endodermo derivado de la gastrulación se incorpora al embrión para formar el intestino primitivo. El saco vitelino y el alantoides permanecen fuera del embrión (Fig. 15-1 A-D). El intestino anterior y el intestino posterior corresponden a sacos ciegos formados por el intestino primitivo en las regiones cefálica y caudal respectivamente. En la región central el intestino medio mantiene de manera temporal su comunicación con el saco vitelino por medio del conducto vitelino o pedículo vitelino (Fig. 15-1 D). El desarrollo del intestino primitivo y sus derivados generalmente se analiza en cuatro secciones: (1) el intestino faríngeo, o faringe, que se extiende desde la membrana orofaríngea hasta el divertículo respiratorio, y forma parte del intestino anterior; esta sección es en particular importante para el desarrollo de la cabeza y el cuello, y se discute en el capítulo 17. (2) El resto del intestino anterior se ubica en una posición caudal al tubo faríngeo y se extiende hasta la evaginación hepática. (3) El intestino medio inicia en un punto caudal a la yema hepática y se extiende hasta el sitio de unión de los dos tercios derechos y del tercio izquierdo del colon transverso en el adulto. (4) El intestino posterior se extiende desde el tercio izquierdo del colon transverso hasta la membrana cloacal (Fig. 15-1). El endodermo forma el revestimiento epitelial del tubo digestivo y da origen a células específicas (el parénquima) de glándulas, como los hepatocitos y las células exocrinas y endocrinas del páncreas. El mesodermo visceral da origen al estroma (tejdo conectivo) de las glándulas y al múscu lo, tejido conectivo y componentes péritoneales de la pared del testino. ERRNVPHGLFRVRUJ 377 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-1 Cortes sagitales de embriones en distintas fases del desarrollo, en que se aprecia el efecto del plegamiento cefalocaudal y lateral sobre la posición de la cavidad cubierta por endodermo. Obsérvese la formación del intestino anterior, el intestino medio y el intestino posterior. A. Embrión presomítico. B. Embrión de siete somitas. C. Embrión de 14 somitas. D. Al final del primer mes. REGULACIÓN MOLECULAR DEL DESARROLLO DEL INTESTINO La especificación regional del tubo digestivo en distintos componentes ocurre durante el periodo en que los pliegues corporales laterales se aproximan entre sí a cada lado del tubo (Figs. 15-2 y 15-3). La especifiación se desencadena por un gradiente de concentración de ácido retinoico (AR) que va desde la faringe, expuesta a concentraciones bajas o nulas de AR, y hasta el colon, expuesto a la mayor concentración de AR. Este gradiente de AR provoca la expresión de factores de transcripción en distintas regiones del tubo intestinal. Así, SOX2 “especifica” al esófago y el estómago; PDX1 al duodeno; CDXC al intestino delgado, y CDXA al in testino grueso y al recto (Fig. 15-2 A). Esta determinación inicial de patrones se establece mediante interacciones recíprocas entre el endodermo y el mesodermo visceral adyacente al tubo intestinal (Fig. 15-2 B-D). Esta interacción epitelio-mesénquima es desencadenada por la expresión del gen SONIC HEDGEHOG (SHH) en todo el tubo intestinal. La ERRNVPHGLFRVRUJ 378 ERRNVPHGLFRVRUJ expresión del SHH genera una regulación positiva de factores en el mesodermo, que a su vez determinan el tipo de estructura que forma el tubo digestivo, como estómago, duodeno, intestino delgado, etc. Por ejemplo, en la región del límite caudal del intestino medio y en todo el intestino posterior la expresión del SHH determina una expresión acotada de los genes HOX en el mesodermo (Fig. 15-2 D). Una vez que el mesodermo queda especificado por medio de este código, instruye al endodermo para formar los distintos componentes de las regiones del intestino medio y posterior, entre ellos parte del intestino delgado, el ciego, el colon y la cloaca (Fig. 15-2). FIGURA 15-2 Diagramas que muestran la regulación molecular del desarrollo del intestino. A. Diagrama con códigos de color que indica los genes responsables de iniciar la especificación regional del intestino para constituir el esófago, el estómago, el duodeno y el resto de sus segmentos. B-D. Esquemas que muestran un ejemplo de las regiones del intestino medio y el intestino posterior e indica cómo se estabiliza la primera especificación intestinal. La estabilización depende de las interacciones epitelio-mesénquima entre el endodermo intestinal y el mesodermo visceral (esplácnico) circundante. Las células del endodermo inician el proceso de estabilización por medio de la secreción de Sonic hedgehog (SHH), que determina una expresión contenida de genes HOX en el mesodermo. Esta interacción da origen a una cascada genética que regula la especificación de cada región intestinal, como se muestra para las áreas del intestino delgado y del intestino grueso en estos diagramas. ERRNVPHGLFRVRUJ 379 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-3 Cortes transversales de embriones en distintas fases de desarrollo. A. Cavidad intraembrionaria limitada por las capas visceral y parietal del mesodermo de la placa lateral, que mantiene una comunicación amplia con la cavidad extraembrionaria. B. La cavidad intraembrionaria está perdiendo su conexión amplia con la cavidad extraembrionaria. C. Al final de la cuarta semana las capas de mesodermo visceral se fusionan en la línea media y constituyen una membrana de dos hojas (mesenterio dorsal) entre la mitad derecha y la izquierda de la cavidad corporal. Sólo existe mesenterio ventral en la región del tabique transverso (no se muestra). MESENTERIO En el pasado se definía al mesenterio como una capa doble de peritoneo que encerraba a un órgano y lo suspendía de la pared abdominal posterior. Estos órganos “suspendidos” se denominaban intraperitoneales, en tanto los órganos ubicados por detrás de la cubierta peritoneal de la pared corporal, como los riñones, se denominaban retroperitoneales. Por último, los órganos como el páncreas y las regiones ascendentes y descendentes del colon, que en su origen eran intraperitoneales pero después quedaban adheridos a la pared corporal posterior, se consideraban retroperitoneales secundarios. Evidencia reciente demuestra que estos conceptos y definiciones no son correctos. En consecuencia, se requiere una comprensión nueva de la embriología del mesenterio y el peritoneo, y su relación con los órganos abdominales. Al inicio el intestino anterior, el intestino medio y el intestino posterior tienen un contacto amplio con el mesénquima de la pared abdominal posterior (Fig. 15-3). Sin embargo, para la quinta semana este puente de tejido conector se estrecha y la región caudal del intestino anterior, intestino medio y la mayor parte del intestino posterior quedan suspendidas de la pared abdominal por medio del mesenterio dorsal (Figs. 15-3 C y 15-4). Este mesenterio es una colección de tejido conectivo que mantiene al tubo intestinal y sus derivados en sus posiciones anatómicas normales. En el abdomen, el mesenterio dorsal se extiende desde la región inferior del esófago hasta el recto, a manera de una lámina continua de tejido unida a la pared corporal posterior, que constituye una vía para el paso de vasos sanguíneos, linfáticos y nervios hacia el tubo intestinal y sus derivados. Sus diferentes regiones se nombran con base en las ERRNVPHGLFRVRUJ 380 ERRNVPHGLFRVRUJ porciones del tubo digestivo a las cuales se fija (Fig. 15-4). Estas regiones incluyen: mesogastrio dorsal, omento mayor, mesoduodeno, mesenterio del intestino delgado, mesocolon, mesoapéndice, mesosigmoides y mesorrecto. En algunas regiones este mesenterio se extiende a cierta distancia de la pared posterior hasta alguna región del intestino, como en el caso del mesenterio para el intestino delgado o aquél para el colon transverso. En otros casos, cuando un órgano o algún segmento de un órgano, como las regiones ascendentes y descendentes del colon, quedan adosados a la pared posterior del cuerpo, el mesenterio es corto. Cuando estos puntos de fijación del mesenterio a la pared posterior se forman, se integra una capa de fascia (fascia de Toldt) entre el peritoneo visceral que cubre al órgano y el peritoneo parietal que reviste la pared corporal posterior. FIGURA 15-4 Mesenterios dorsal y ventral primitivos. El hígado está conectado a la pared abdominal ventral y al estómago por el ligamento falciforme y el omento menor, respectivamente. La arteria mesentérica superior pasa a través del mesenterio propiamente dicho y se extiende hacia el saco vitelino como arteria vitelina. El mesenterio ventral deriva del mesénquima del tabique transverso. El crecimiento del hígado hacia el interior del tabique divide al mesenterio ventral en (1) mesogastrio ventral (omento menor), que se extiende desde el estómago y el segmento más proximal del duodeno hasta el hígado, y (2) ligamento falciforme, que se extiende desde el hígado hasta la pared ventral del cuerpo (Fig. 15-4). El mesenterio ventral tiene continuidad con el mesenterio dorsal. El hecho de que el mesenterio dorsal sea una estructura continua y también tenga continuidad con el mesenterio ventral tiene relevancia clínica cuando los cirujanos resecan tumores u órganos en la cavidad abdominal. De manera similar, el hecho de que exista una fascia (fascia de Toldt) entre el peritoneo ERRNVPHGLFRVRUJ 381 ERRNVPHGLFRVRUJ visceral y parietal para los órganos que se unen a la pared corporal posterior es importante para la cirugía que implica a estos órganos y para comprender las vías de diseminación de las infecciones. El peritoneo es una membrana serosa continua que cubre la superficie interna de la cavidad abdominal, a partir de la cual se repliega sobre las vísceras. La hoja que está unida a las vísceras constituye el peritoneo visceral, en tanto la unida a la pared abdominal forma el peritoneo parietal. Los repliegues peritoneales (antes denominados ligamentos) se identifican en el sitio en que el peritoneo forma puentes sobre el espacio que existe entre un órgano y la superficie interna de la pared abdominal posterior. Por ejemplo, los repliegues coronario y triangular sobre la superficie del hígado, o el repliegue esplenorrenal, entre el bazo y el riñón izquierdo. El conocimiento sobre estos repliegues es importante durante la cirugía, al definir planos de corte para eliminar órganos o acceder a los espacios y las cavidades relacionados con distintas vísceras. INTESTINO ANTERIOR Esófago Cuando el embrión tiene alrededor de 4 semanas el divertículo respiratorio (yema pulmonar) aparece en la pared ventral del intestino anterior, en el límite con el intestino faríngeo (Fig. 15-5). El tabique traqueoesofágico separa en forma gradual este divertículo de la porción dorsal del intestino anterior (Fig. 15-6). De este modo, el intestino anterior se divide en una porción ventral, el primordio respiratorio (v. el Cap. 14), y una dorsal, el esófago. ERRNVPHGLFRVRUJ 382 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-5 Embriones durante la cuarta (A) y la quinta (B) semanas del desarrollo, en que se muestra la formación del aparato gastrointestinal y los distintos derivados que se originan a partir de la capa germinal endodérmica. Al inicio el esófago es corto (Fig. 15-5 A), pero con el descenso del corazón y los pulmones se elonga con rapidez durante el segundo mes (Fig. 15-5 B). La capa muscular, que se forma a partir del mesénquima visceral circundante, es de tipo estriado en los dos tercios superiores y está inervada por el nervio vago; la capa muscular es de tipo liso en el tercio inferior y está inervada por el plexo esplácnico. Estómago El estómago inicia su desarrollo a partir del intestino anterior en la cuarta semana, a manera de una dilatación fusiforme con gran cercanía al divertículo respiratorio en la región torácica primitiva. El crecimiento longitudinal de la región esofágica resulta esencial para que el estómago ocupe su posición en la cavidad abdominal, por debajo del diafragma. Si este crecimiento no se presenta la consecuencia es una hernia diafragmática, en que el estómago permanece en la cavidad torácica y comprime los pulmones (v. el Cap. 7; p. 103; Fig. 15-5 A). En las semanas siguientes, tras la elongación de la región esofágica del intestino anterior, el aspecto y la posición del estómago se modifican en gran medida como consecuencia de las diferentes velocidades de crecimiento de las distintas regiones de su pared y los cambios de la posición de los órganos circundantes. Los cambios de posición del estómago pueden explicarse con más facilidad si se asume que rota en torno a un eje longitudinal y uno anteroposterior (Fig. 15-8). FIGURA 15-6 Etapas sucesivas de desarrollo del divertículo respiratorio y del esófago por efecto de la división del intestino anterior. A. Al final de la tercera semana (vista lateral). B, C. Durante la cuarta semana (vista ventral). ERRNVPHGLFRVRUJ 383 ERRNVPHGLFRVRUJ Correlaciones clínicas Anomalías esofágicas La atresia esofágica, con o sin fístula traqueoesofágica, se debe a la desviación posterior y espontánea del tabique traqueoesofágico o al efecto de algún factor mecánico que impulsa la pared dorsal del intestino en sentido anterior. En su variedad más frecuente la región proximal del esófago termina en un saco ciego, y la porción distal se conecta con la tráquea por medio de un conducto estrecho justo por encima de la bifurcación (Fig. 15-7 A). Otros tipos de defectos de esta región son mucho menos frecuentes (Fig. 15-7 B-E; v. el Cap. 14). La atresia del esófago impide el paso normal del líquido amniótico hacia el tracto intestinal, lo que determina la acumulación de una cantidad excesiva de líquido en el saco amniótico (polihidramnios). Además de la atresia, el lumen del esófago puede estrecharse, lo que origina estenosis esofágica, casi siempre en su tercio distal. La estenosis puede deberse a una recanalización incompleta, anomalías vasculares o accidentes que comprometen el flujo sanguíneo. En ocasiones el esófago no se elonga en grado suficiente y el estómago es atraído hacia el hiato esofágico del diafragma. La consecuencia es una hernia hiatal congénita. FIGURA 15-7 Variaciones de la atresia esofágica, con o sin fístula traqueoesofágica, en orden de frecuencia: (A) 90%, (B) 4%, (C) 4%, (D) 1% y (E) 1%. El estómago rota 90° en el sentido de las manecillas del reloj en torno a su eje longitudinal, lo que hace que su lado izquierdo se oriente hacia el frente y su ERRNVPHGLFRVRUJ 384 ERRNVPHGLFRVRUJ lado derecho lo haga hacia la parte posterior (Fig. 15-8 A-C). De ahí que el nervio vago izquierdo, que al inicio inerva el lado izquierdo del estómago, inerve ahora la pared anterior; de manera similar, el vago derecho inerva la pared posterior. Durante esta rotación la pared posterior original del estómago crece con mayor rapidez que la anterior, para formar las curvaturas mayor y menor (Fig. 15-8 C). Los extremos cefálico y caudal del estómago se ubican inicialmente en la línea media; pero, al avanzar el desarrollo, el estómago rota en torno a un eje anteroposterior de modo tal que la región pilorica (caudal) se desplaza hacia la derecha y arriba, y la porción cardiaca (cefálica) lo hace a la izquierda y ligeramente hacia abajo (Fig. 15-8 D, E). El estómago asume así su posición final, con su eje orientado desde arriba a la izquierda hacia abajo a la derecha. FIGURA 15-8 A-C. Rotación del estómago siguiendo su eje longitudinal, vista desde la región anterior. D, E. Rotación del estómago en torno a su eje anteroposterior. Obsérvese el cambio de posición del píloro y el cardias. El estómago está unido a la pared corporal posterior por medio del mesogastrio dorsal, y a la pared corporal anterior por medio del mesogastrio ventral, que forma parte del tabique transverso. Al tiempo que el hígado crece ERRNVPHGLFRVRUJ 385 ERRNVPHGLFRVRUJ hacia esta región, el mesodermo que forma el mesogastrio ventral se adelgaza y constituye las dos porciones del mesenterio ventral: (1) el omento menor, que conecta al estómago con el hígado, y (2) el ligamento falciforme, que conecta al hígado con la pared ventral del cuerpo (Figs. 15-4 y 15-9 A). Por efecto de la rotación del estómago y su crecimiento asimétrico, la posición de los puntos de fijación de los mesenterios dorsal y ventral se modifica. La rotación en torno al eje longitudinal atrae al mesogastrio dorsal hacia la izquierda, lo que origina un espacio detrás del estómago denominado bolsa omental (saco peritoneal menor; Figs. 15-9 y 15-10). Esta rotación también tira del omento menor hacia la derecha. Al tiempo que este proceso avanza durante la quinta semana del desarrollo, el primordio del bazo aparece a manera de proliferación mesodérmica entre las dos hojas del mesogastrio dorsal (Figs. 15-10 y 15-11). Al progresar la rotación del estómago, el mesogastrio dorsal se elonga y la porción ubicada entre el bazo y la línea media dorsal se desplaza hacia la izquierda y queda adherida al peritoneo de la pared abdominal posterior por medio de una capa de fascia (fascia de Toldt; Figs. 15-10 y 15-11). El bazo queda conectado con la pared corporal posterior en la región del riñón izquierdo por medio del repliegue esplenorrenal del peritoneo, y al estómago por medio del repliegue gastroesplénico (Figs. 15-10 y 15-11). La elongación y la fijación del mesogastrio dorsal a la pared corporal posterior también determina la posición definitiva del páncreas. Al inicio, el órgano crece hacia el interior del mesodermo dorsal, pero eventualmente su cola se extiende hacia el interior del mesogastrio dorsal (Fig. 15-10 A). Debido a que esta porción del mesogastrio dorsal queda adherida a la pared corporal posterior, la cola del páncreas se adosa a esta región (Fig. 15-11). FIGURA 15-9 A. Corte transversal de un embrión de 4 semanas en el que se observan las hendiduras intercelulares que aparecen en el mesogastrio dorsal. B, C. Las hendiduras se fusionan y se forma la bolsa omental como extensión del lado derecho de la cavidad intraembrionaria, por detrás del estómago. ERRNVPHGLFRVRUJ 386 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-10 A. Posiciones del bazo, el estómago y el páncreas al final de la quinta semana. Obsérvese la posición del bazo y el páncreas en el mesogastrio dorsal. B. Posición del bazo y el estómago en la onceava semana. Obsérvese la formación de la bolsa omental (retrocavidad de los epiplones). FIGURA 15-11 Cortes transversales por la región del estómago, el hígado y el bazo, en que se aprecia la formación de la bolsa omental (transcavidad de los epiplones), la rotación del estómago, así como la ubicación del bazo y la cola del páncreas entre las dos hojas del mesogastrio dorsal. Al avanzar el desarrollo el páncreas queda adosado a la pared corporal posterior. ERRNVPHGLFRVRUJ 387 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-12 A. Derivados del mesenterio dorsal al final del tercer mes. El mesogastrio dorsal sobresale en el lado izquierdo del estómago, donde forma parte del borde de la bolsa omental. B. El omento mayor cuelga de la curvatura mayor del estómago, frente al colon transverso. Como consecuencia de la rotación del estómago en torno a su eje anteroposterior, el mesogastrio dorsal se abomba en dirección caudal (Fig. 1512). Sigue creciendo hacia abajo y forma una bolsa de doble hoja que se extiende sobre el colon transverso y las asas de intestino delgado a manera de delantal (Fig. 15-13 A). Este delantal de doble capa es el omento mayor; más adelante, sus capas se fusionan para constituir una sola hoja que está suspendida de la curvatura mayor del estómago (Fig. 15-13 B). La capa posterior del omento mayor también se fusiona con el mesenterio del colon transverso (Fig. 15-13 B). El mesenterio ventral, que incluye al omento menor y al ligamento falciforme, se genera a partir del mesogastrio ventral, mismo que deriva del meso dermo del tabique transverso. Cuando los cordones hepáticos crecen hacia el interior del tabique, éste se adelgaza para integrar (1) el peritoneo del hígado; (2) el ligamento falciforme, que se extiende desde el hígado hasta la pared ventral anterior, y (3) el omento menor, que va desde el estómago y la región proximal del duodeno hasta el hígado (Figs. 15-14 y 15-15). El borde libre del ligamento falciforme aloja a la vena umbilical (Fig. 15-10 A), que se oblitera después del nacimiento para formar el ligamento redondo del hígado (ligamentum teres hepatis). El borde libre del omento menor, que conecta al duo deno y al hígado, se engrosa para integrar el pe dículo portal. Este pedículo contiene al colédoco, la vena porta y la arteria hepática (tríada porta) y también da origen al techo del hiato epiploico (de Winslow), que es el orificio que conecta la bolsa omental (saco menor) con el resto de la cavidad peritoneal (saco mayor) (Fig. 15-16). ERRNVPHGLFRVRUJ 388 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-13 A. Corte sagital en que se muestra la relación del omento mayor, el estómago, el colon transverso y las asas de intestino delgado a los 4 meses de gestación. El páncreas y el duodeno ya se adosaron a la pared abdominal posterior. B. Corte similar al que se muestra en (A) en el neonato. Las hojas del omento mayor se fusionaron una con otra y con el mesocolon transverso. El mesocolon transverso cubre al duodeno, que se fija a la pared corporal posterior. FIGURA 15-14 A. Embrión de 3 mm (alrededor de 25 días), en que se muestra el tracto gastrointestinal primitivo y la formación de la yema hepática. La yema se forma a partir del recubrimiento endodérmico del intestino anterior. B. Embrión de 5 mm (alrededor de 32 días). Los cordones hepáticos epiteliales penetran al mesénquima del tabique transverso. ERRNVPHGLFRVRUJ 389 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-15 A. Embrión de 9 mm (alrededor de 36 días). El hígado se expande en dirección caudal hacia el interior de la cavidad abdominal. B. Embrión un poco mayor. Obsérvese el ligamento falciforme que se extiende entre el hígado y la pared anterior del abdomen, y el omento menor, que transcurre entre el hígado y el intestino anterior (estómago y duodeno). El hígado está rodeado por completo por peritoneo, excepto en la región en que establece contacto con el diafragma. Se trata de la región desnuda del hígado. ERRNVPHGLFRVRUJ 390 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-16 Omento menor, que se extiende desde el hígado hasta la curvatura menor del estómago y el duodeno, donde se engrosa para constituir el pedículo portal. El pedículo se ubica en posición anterior al hiato epiploico (hiato de Winslow), y aloja la arteria hepática, la vena porta y el colédoco (tríada porta). Duodeno El segmento terminal del intestino anterior y el proximal del intestino medio constituyen el duodeno. La unión de estas dos estructuras ocurre en un punto justo distal al sitio de origen de la yema hepática (Figs. 15-14 y 15-15). Al tiempo que el estómago rota, el duodeno adquiere una configuración de asa en forma de C y rota hacia la derecha. Este rotación, junto con el crecimiento rápido de la cabeza del páncreas, desplaza al duodeno de su posición inicial en la línea media hacia el lado derecho de la cavidad abdominal (Figs. 15-10 A y 1517). El páncreas y la mayor parte del duodeno quedan adosados a la pared corporal posterior. Una porción pequeña de la región distal del duodeno (bulbo duodenal) conserva una extensión del mesenterio y permanece separada de la pared posterior del cuerpo. Durante el segundo mes la luz del duodeno se oblitera por la proliferación de las células de sus paredes. Sin embargo, se recanaliza poco después (Fig. 15-18 A, B). Debido a que el intestino anterior es irrigado por la arteria celiaca, en tanto el intestino medio recibe sangre por la arteria mesentérica superior, el duodeno está irrigado por ramas de ambas arterias (Fig. 15-14). Hígado y vesícula biliar El primordio hepático aparece a la mitad de la tercera semana, como una evaginación del epitelio endodérmico en el extremo distal del intestino anterior (Figs. 15-14 y 15-15). Esta evaginación, el divertículo hepático o yema hepática, está integrada por células en proliferación rápida que penetran al tabique transverso, esto es, la placa de mesodermo ubicada entre la cavidad pericárdica y el pedículo del saco vitelino (Figs. 15-14 y 15-15). Mientras que las células hepáticas siguen penetrando el tabique, la conexión entre el divertículo hepático y el intestino anterior (duodeno) se estrecha para constituir el colédoco. Este último da origen a una evaginación ventral pequeña, brote que genera la vesícula biliar y el conducto cístico (Fig. 15-15). Al continuar el desarrollo, los cordones hepáticos epiteliales se entremezclan con las venas vitelinas y umbilicales, que constituyen los sinusoides hepáticos. Los cordones hepáticos se diferencian en el parénquima hepático (células hepáticas o hepatocitos) y dan origen al recubrimiento de los conductos biliares. Las células hematopoyéticas, las células de Kupffer y las células del tejido conectivo derivan del mesodermo del tabique transverso. ERRNVPHGLFRVRUJ 391 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-17 Cortes transversales por la región del duodeno en distintas fases del desarrollo. Al inicio el duodeno y la cabeza del páncreas se ubican en el plano medio (A), pero más adelante se desplazan hacia la derecha y quedan adosados a la pared posterior del abdomen (B). FIGURA 15-18 Segmento superior del duodeno en que se aprecia su estado sólido (A) y la formación de cavidades (B) inducida por la recanalización. Cuando las células del hígado han invadido todo el tabique transverso, de modo tal que el órgano sobresale en dirección caudal hacia la cavidad abdominal, el mesodermo del tabique transverso que se ubica entre el hígado y el intestino anterior forma el omento menor y el que se ubica entre el hígado y la pared abdominal forma el ligamento falciforme. Juntos son conocidos como mesenterio ventral y tienen continuidad con el mesenterio dorsal (Fig. 15-15). ERRNVPHGLFRVRUJ 392 ERRNVPHGLFRVRUJ Correlaciones clínicas Anomalías gástricas La estenosis pilórica se presenta cuando las musculaturas circular y, en menor medida, longitudinal del estómago se hipertrofian. Es una de las anomalías más frecuentes en niños y a pesar de que la mayoría de los casos se presenta de 3 a 5 días después del nacimiento, previamente se consideraba que su desarrollo se daba únicamente durante la vida fetal. Sin embargo, datos recientes revelan que la exposición posnatal (p. ej., tratamiento con eritromicina en el periodo neonatal) incrementa en grado sustancial el riesgo de estenosis pilórica, lo que sugiere que en ciertos casos el defecto pudiera desarrollarse más tarde. La estenosis pilórica se caracteriza por un estrechamiento casi completo de la luz del píloro que obstruye el paso de los alimentos y da origen a vómito en proyectil intenso. En pocos casos el píloro presenta atresia. Otras malformaciones del estómago, como las duplicaciones y la tabicación prepilórica, son raras. FIGURA 15-19 Etapas del desarrollo del páncreas. A. 30 días (alrededor de 5 mm). B. 35 días (alrededor de 7 mm). Al inicio la yema pancreática ventral se ubica en cercanía a la yema hepática, pero más tarde se desplaza en sentido posterior en torno al duodeno, en dirección a la yema hepática dorsal. El mesodermo que cubre la superficie del hígado se diferencia en peritoneo visceral, excepto en su cara craneal (Fig. 15-15 B). En esta región el hígado entra en contacto con el tendón central del diafragma, de tal modo que esta zona nunca es cubierta por peritoneo, y corresponde al área desnuda del hígado. Los repliegues del peritoneo provenientes del diafragma en dirección al hígado constituyen los repliegues coronario anterior y posterior, que a su vez se ubican a los lados derecho e izquierdo de la región desnuda del hígado para dar origen a los repliegues triangulares (Fig. 15-15). En la décima semana del desarrollo el peso del hígado se aproxima a 10% del peso corporal total. Si bien esto pudiera atribuirse en parte al gran número de sinusoides, otro factor importante es su función hematopoyética. Grandes grupos de células en proliferación, que producen eritrocitos y leucocitos, se alojan entre las células hepáticas y las paredes de los vasos sanguíneos. Esta actividad disminuye de manera gradual durante los últimos 2 meses de vida intrauterina y sólo se conservan islotes hematopoyéticos pequeños al momento de nacer. El peso del hígado corresponde entonces sólo a 5% del peso corporal total. ERRNVPHGLFRVRUJ 393 ERRNVPHGLFRVRUJ Otra función importante del hígado inicia aproximadamente en la semana 12 de gestación, cuando las células hepáticas comienzan a formar bilis. Al mismo tiempo, puesto que ya se desarrollaron la vesícula biliar y el conducto cístico, y este último se unió al conducto hepático para integrar el colédoco (Fig. 15-15), la bilis puede ingresar al tubo digestivo. Como consecuencia, su contenido adquiere una coloración verde oscuro. Debido a los cambios de posición del duodeno, el sitio de drenaje del conducto biliar se desplaza de manera gradual desde su posición ventral inicial a otra dorsal y, en consecuencia, el colédoco pasa por detrás del duodeno (Figs. 15-19 y 15-20). REGULACIÓN MOLECULAR DE LA INDUCCIÓN HEPÁTICA Todo el endodermo del intestino anterior tiene potencial para expresar genes específicos del hígado y diferenciarse en tejido hepático. Sin embargo, esta expresión se ve bloqueada por factores producidos por los tejidos circundantes, entre ellos ectodermo, mesodermo no cardiaco y, en particular, la notocorda (Fig. 15-21). La acción de estos inhibidores es bloqueada en la región hepática potencial por el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), que secretan el mesodermo cardiaco y células endoteliales formadoras de vasos sanguíneos adyacentes al tubo intestinal en el sitio de evaginación de la yema hepática. De este modo, el mesodermo cardiaco, junto con las células endoteliales vasculares vecinas, “instruye” al endodermo intestinal para expresar genes específicos del hígado al bloquear a un factor que los inhibe. Otros factores que participan en esta “instrucción” son las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) que secreta el tabique transverso. Las BMP parecen potenciar la capacidad del endodermo hepático para responder a FGF2. Una vez recibida esta “instrucción”, las células en el campo hepático se diferencian tanto en hepatocitos como en líneas celulares biliares, proceso que es regulado, por lo menos en parte, por los FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN NUCLEAR DE LOS HEPATOCITOS (HNF) de los tipos 3 y 4 (HNF3 y HNF4). FIGURA 15-20 A. Páncreas durante la sexta semana de desarrollo. La yema pancreática ventral se mantiene en contacto estrecho con la yema pancreática dorsal. B. Fusión de los conductos pancreáticos. El conducto pancreático principal ingresa al duodeno unido al colédoco en la papila mayor. El conducto ERRNVPHGLFRVRUJ 394 ERRNVPHGLFRVRUJ pancreático accesorio (si existe) ingresa al duodeno en la papila menor. FIGURA 15-21 Diagrama de las regiones formadoras del corazón y el hígado, que ilustra la inducción del desarrollo hepático. Todo el endodermo intestinal tiene potencial para formar tejido hepático, pero esta capacidad es reprimida por inhibidores que secretan el mesodermo, el ectodermo y la notocorda adyacentes. La estimulación del desarrollo hepático se logra por medio de la secreción de proteínas morfogenéticas óseas (BMP) a partir del tabique transverso, y del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) por el mesodermo cardiaco. Las BMP aumentan la sensibilidad del endodermo hepático para responder al FGF2. A continuación, éste bloquea la actividad de los inhibidores, con lo que determina el campo hepático y desencadena el desarrollo del hígado. Esta interacción demuestra que no todos los procesos de inducción son consecuencia de la señalización directa producida por una molécula inductora, sino que pueden depender de la eliminación de una señal represora. Correlaciones clínicas Anomalías del hígado y la vesícula biliar Las variaciones de los lóbulos hepáticos son comunes, pero carecen de relevancia clínica. También son comunes los conductos hepáticos accesorios y la duplicación de la vesícula biliar (Fig. 1522), y suelen ser asintomáticos. Sin embargo, adquieren relevancia clínica en condiciones patológicas. En ciertos casos estos conductos, que pasan por una fase sólida durante su desarrollo, no se recanalizan (Fig. 15-22). Este defecto, la atresia biliar extrahepática, ocurre en 1/15 000 nacidos vivos. Entre los pacientes con atresia biliar extrahepática, 15 a 20% tiene conductos proximales permeables y un defecto que puede corregirse, no obstante el resto suele morir, a menos que se le someta a trasplante hepático. Otro problema en cuanto a la formación de los conductos ocurre en hígado, la atresia o la hipoplasia de los conductos biliares intrahepáticos. Se trata de una anomalía poco frecuente (1/100 000 nacidos vivos) que pudiera derivar de infecciones fetales. Puede ser letal, pero por lo general sigue un curso benigno. ERRNVPHGLFRVRUJ 395 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-22 A. Obliteración del conducto biliar (colédoco) que da origen a la distensión de la vesícula biliar y los conductos hepáticos proximales a la obliteración. B. Duplicación de la vesícula biliar. PÁNCREAS El páncreas se forma a partir de dos yemas, una dorsal y una ventral, que se originan del revestimiento endodérmico del duodeno (Fig. 15-19). En tanto la yema pancreática dorsal se aloja en el mesenterio dorsal, la yema pancreática ventral se ubica en cercanía al colédoco (Fig. 15-19). Cuando el duodeno rota hacia la derecha y adquiere una forma parecida a la letra C, la yema pancreática ventral se des-plaza hacia atrás, de manera similar a lo que ocurre con el desplazamiento del sitio de entrada del colédoco (Fig. 15-19). Por último, la yema ventral queda ubicada justo por debajo y detrás de la yema dorsal (Fig. 1520). Más tarde, el parénquima y los sistemas de conductos de las yemas pancreáticas dorsal y ventral se fusionan (Fig. 15-20 B). La yema ventral forma el proceso uncinado y la región inferior de la cabeza del páncreas. El resto de la glándula deriva de la yema dorsal. El conducto pancreático principal (de Wirsung) se forma a partir del segmento distal del conducto pancreático dorsal y todo el conducto pancreático ventral (Fig. 15-20 B). El segmento proximal del conducto pancreático dorsal puede obliterarse o persistir como un conducto pequeño, el conducto pancreático accesorio (de Santorini). El conducto pancreático principal, junto con el biliar (colédoco), drena en el duodeno en la papila mayor; el sitio de entrada del conducto accesorio (cuando existe) corresponde a la papila menor. En cerca de 10% de los casos el sistema de conductos no se fusiona y persiste el sistema original doble. En el tercer mes de la vida intrauterina los islotes pancreáticos (de Langerhans) se desarrollan a partir del parénquima hepático y se distribuyen por el páncreas. La secreción de insulina comienza alrededor del quinto mes. Las células secretoras de glucagón y somatostatina también se desarrollan a ERRNVPHGLFRVRUJ 396 ERRNVPHGLFRVRUJ partir de células del parénquima. El mesodermo visceral, que circunda a las yemas pancreáticas, constituye el tejido conectivo pancreático. Regulación molecular del desarrollo del páncreas El FGF2 y la ACTIVINA (un miembro de la familia del TGF-β), que se sintetizan en la notocorda y en el endotelio de la aorta dorsal, reprimen la expresión del gen SHH en el endodermo intestinal destinado a formar la yema pancreática dorsal. La yema ventral es inducida por el mesodermo visceral. Como consecuencia, la expresión del gen PANCREÁTICO y DUODENAL HOMEÓTICO 1 (pancreatic and duodenal homeobox 1, PDX-1) experimenta regulación positiva. Si bien no se ha identificado a todos los efectores distales para el desarrollo del páncreas, al parecer la expresión de los genes de homeosecuencia PAX4 y PAX6 especifican el linaje de las células endocrinas, de tal modo que las que expresan los dos genes se convierten en células β (insulina), δ (somatostatina) y γ (polipéptido pancreático), en tanto las que expresan solo el PAX6 se convierten en células α (glucagón). INTESTINO MEDIO En el embrión de 5 semanas el intestino medio está suspendido de la pared abdominal dorsal por un mesenterio corto y se comunica con el saco vitelino por medio del conducto vitelino o pedículo vitelino (Figs. 15-1 y 15-24). En el adulto el intestino medio comienza justo en un sitio distal al punto de ingreso del colédoco en el duodeno (Fig. 15-15) y termina en la región en que se unen los dos tercios proximales del colon transverso con su tercio distal. En toda su extensión el intestino medio recibe irrigación de la arteria mesentérica superior (Fig. 15-24). Correlaciones clínicas Anomalías pancreáticas La yema pancreática ventral tiene dos componentes que por lo común se fusionan y rotan en torno al duodeno, de tal modo que se ubican por debajo de la yema pancreática dorsal. Sin embargo, en ocasiones la porción derecha de la yema ventral migra siguiendo su ruta normal, pero la izquierda migra en dirección opuesta. De este modo, el duodeno queda rodeado por tejido pancreático y se forma un páncreas anular (Fig. 15-23). La malformación en ocasiones estrangula al duodeno y genera una obstrucción completa. Es posible identificar tejido pancreático accesorio en cualquier sitio desde el extremo distal del esófago hasta la punta del asa intestinal primaria. Casi siempre se ubica en la mucosa del estómago y en el divertículo de Meckel, donde puede mostrar todas las características histológicas del páncreas. ERRNVPHGLFRVRUJ 397 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-23 Páncreas anular. La yema ventral del páncreas se divide y constituye un anillo en torno al duodeno, lo que en ocasiones provoca estenosis duodenal. El desarrollo del intestino medio se caracteriza por la elongación rápida de este órgano y de su mesenterio, lo que deriva en la formación del asa intestinal primaria (Figs. 15-24 y 15-25). En su ápice el asa conserva una conexión estrecha con el saco vitelino por medio del conducto vitelino (Fig. 15-24). La rama cefálica del asa se desarrolla para formar la porción distal del duodeno, el yeyuno y parte del íleon. La rama caudal se convierte en la región inferior del íleon, el ciego, el apéndice, el colon ascendente y los dos tercios proximales del colon transverso. FIGURA 15-24 Embrión durante la sexta semana de desarrollo, en que se aprecia la irrigación sanguínea hacia los segmentos intestinales, así como la formación y la rotación del asa intestinal primaria. La arteria mesentérica superior constituye el eje de esta rotación e irriga al intestino medio. Las arterias celiaca y mesentérica inferior irrigan al intestino anterior y al posterior, respectivamente. ERRNVPHGLFRVRUJ 398 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-25 A. Asa intestinal primaria antes de su rotación (vista lateral). La arteria mesentérica superior forma el eje del asa. Flecha, rotación en sentido contrario a las manecillas del reloj. B. Vista similar a la representada en (A), en que se aprecia el asa intestinal primaria después de rotar 90° en sentido contrario a las manecillas del reloj. El colon transverso pasa por delante del duodeno. Hernia fisiológica El desarrollo del asa intestinal primaria se caracteriza por su elongación rápida, en particular de su rama cefálica. Como consecuencia del crecimiento rápido y la expansión del hígado, la cavidad abdominal se vuelve durante algún periodo demasiado pequeña para contener todas las asas intestinales, por lo que durante la sexta semana del desarrollo se desplazan a la cavidad extraembrionaria contenidas dentro del cordón umbilical (hernia umbilical fisiológica; Fig. 1526). ERRNVPHGLFRVRUJ 399 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-26 Hernia umbilical de las asas intestinales en un embrión de cerca de 8 semanas (longitud cefalocaudal, 35 mm). Durante el proceso de herniación ocurren el plegamiento de las asas de intestino delgado y la formación del ciego. La primera rotación de 90° se verifica durante la herniación; la rotación remanente de 180° ocurre durante el retorno del intestino hacia la cavidad abdominal durante el tercer mes. FIGURA 15-27 A. Vista anterior de las asas intestinales después de su rotación de 270° en sentido contrario a las manecillas del reloj. Obsérvese el plegamiento de las asas del intestino delgado y la posición de la yema cecal en el cuadrante superior derecho del abdomen. B. Vista similar a la de (A) con las asas intestinales en su posición definitiva. El desplazamiento del ciego y del apéndice en dirección caudal los coloca en el cuadrante inferior derecho del abdomen. ERRNVPHGLFRVRUJ 400 ERRNVPHGLFRVRUJ Rotación del intestino medio A la par de su incremento de longitud, el asa intestinal primaria rota en torno a un eje formado por la arteria mesentérica superior (Fig. 15-25). Si se mira de frente, esta rotación ocurre en sentido contrario a las manecillas del reloj, y alcanza alrededor de 270° una vez que se completa (Figs. 15-25 y 15-27). Incluso durante la rotación continua, la elongación del asa de intestino delgado, y el yeyuno y el íleon forman una serie de asas plegadas (Fig. 15-26). De igual modo, el intestino grueso se elonga en grado considerable, pero no participa en el fenómeno de plegamiento. La rotación ocurre durante la herniación (alrededor de 90°) y también durante el retorno de las asas intestinales a la cavidad abdominal (180° restantes) (Fig. 15-27). Retracción de las asas herniadas Durante la décima semana las asas intestinales herniadas comienzan a regresar a la cavidad abdominal. Si bien no se conocen con precisión los factores responsables de esta reducción, se piensa que la regresión del riñón mesonéfrico, la disminución del crecimiento del hígado y la expansión de la cavidad abdominal juegan papeles importantes. El segmento proximal del yeyuno, el primero en retornar a la cavidad abdominal, queda ubicado en el lado izquierdo (Fig. 15-27 A). Las asas que reingresan a continuación se establecen en forma gradual en una posición cada vez más a la derecha. La yema cecal, que aparece alrededor de la sexta semana a manera de una pequeña dilatación cónica en la rama caudal del asa intestinal primaria, es la última estructura del intestino que reingresa a la cavidad abdominal. De manera temporal permanece en el cuadrante superior derecho, justo por debajo del lóbulo derecho del hígado (Fig. 15-27 A). A partir de ahí desciende hasta la fosa iliaca derecha, lo que coloca al colon ascendente y al ángulo hepático en el lado derecho de la cavidad abdominal (Fig. 15-27 B). Durante este proceso el extremo distal de la yema cecal da origen a un divertículo estrecho, el apéndice (Fig. 15-28). FIGURA 15-28 Etapas sucesivas del desarrollo del ciego y el apéndice. A. 7 semanas. B. 8 semanas. C. Neonato. ERRNVPHGLFRVRUJ 401 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-29 Distintas posiciones del apéndice. En cerca de 50% de los casos el apéndice es retrocecal o retrocólico. Ya que el apéndice se desarrolla durante el descenso del colon, su posición final a menudo es posterior al ciego o al colon. El apéndice en esta posición se denomina retrocecal o retrocólico, respectivamente (Fig. 15-29). Mesenterios de las asas intestinales El mesenterio del asa intestinal primaria, o mesenterio propiamente dicho, experimenta cambios profundos con la rotación y el plegamiento del intestino. Cuando el segmento caudal del asa se desplaza hacia la derecha de la cavidad abdominal, el mesenterio dorsal gira en torno al origen de la arteria mesentérica superior (Fig. 15-24). A pesar de estos cambios de posición, el mesenterio para el intestino medio y el intestino posterior sigue siendo una sola entidad, desde el ángulo duodenoyeyunal hasta el nivel del mesorrecto. En algunas regiones se conserva como mesenterio libre. Éstas incluyen el mesenterio propiamente dicho del yeyuno y del íleon, el mesocolon transverso, el mesoapéndice, el mesosigmoides y el mesorrecto (Fig. 15-30). En otras regiones, como en los segmentos ascendente y descendente del colon, el mesenterio queda adherido al peritoneo de la pared posterior de la cavidad corporal por una capa de fascia (fascia de Toldt), ubicada entre las dos hojas de peritoneo (Fig. 15-30). El hecho de que todo el mesenterio sea continuo tiene relevancia para los procedimientos quirúrgicos que implican a este tejido, al igual que el plano que crea la fascia de Toldt. INTESTINO POSTERIOR El intestino posterior da origen al tercio distal del colon transverso, el colon descendente, el sigmoides, el recto y el componente superior del conducto anal. ERRNVPHGLFRVRUJ 402 ERRNVPHGLFRVRUJ El endodermo del intestino posterior también forma el recubrimiento interno de la vejiga y la uretra (v. el Cap. 16). FIGURA 15-30 Vista frontal de las asas intestinales (A) con el omento mayor y (B) después de retirarlo. Las zonas grises muestran las regiones del mesenterio dorsal que quedan adheridas a la pared abdominal posterior, entre ellas los segmentos ascendente y descendente del colon. Las áreas de tono pardo señalan parte del mesenterio que permanece libre y que no queda adherido a la pared posterior de la cavidad corporal, que incluye al mesocolon transverso, el mesenterio en sí y el mesocolon sigmoides (el mesenterio libre que se dirige hacia el recto no se muestra). A pesar de contar con segmentos fijos y libres, debe señalarse que el mesenterio es una sola estructura continua desde el extremo caudal del esófago hasta el mesorrecto. Correlaciones clínicas Anomalías de los mesenterios Por lo normal, el colon ascendente, excepto por su extremo distal (alrededor de 2.5 cm), se adhiere a la pared abdominal posterior. Si la porción ascendente del colon no se fija a la pared abdominal posterior, la consecuencia es su posible desplazamiento, que puede permitirle girar sobre sí mismo y producir un vólvulo del ciego y del colon. De manera similar, la fijación incompleta de esta región del colon a la pared corporal posterior puede originar la formación de sacos o bolsas retrocólicas en la región del colon ascendente. Cuando algunas porciones del intestino delgado quedan atrapadas por detrás del colon ascendente se forma una hernia retrocólica. Defectos de la pared corporal El onfalocele (Fig. 15-31 A, B) implica la herniación de las vísceras abdominales por un anillo umbilical agrandado. Las vísceras, entre las que pueden estar el hígado, los intestinos delgado y grueso, el estómago, el bazo o la vesícula biliar, se mantienen cubiertas por el amnios. El origen de este defecto es la incapacidad del intestino para regresar a la cavidad abdominal tras su herniación fisiológica entre la sexta y la décima semanas. Puede diagnosticarse in utero en una fase posterior de la gestación mediante ultrasonido (Fig. 15-31 D). El onfalocele se identifica en 2.5/10 000 nacimientos y se relaciona con una tasa elevada de mortalidad (25%) y malformaciones graves, ERRNVPHGLFRVRUJ 403 ERRNVPHGLFRVRUJ como anomalías cardiacas (50%) y defectos del tubo neural (40%). Alrededor de 15% de los recién nacidos vivos que cursan con onfalocele tiene anomalías cromosómicas. La gastrosquisis (Fig. 15-31 C) hace referencia a la protrusión directa del contenido abdominal a la cavidad amniótica por un defecto de la pared corporal. Se desarrolla a un lado del ombligo, por lo general del derecho, y es más probable que el defecto se deba al cierre anormal de la pared del cuerpo alrededor del pedículo de fijación (v. el Cap. 7). Las vísceras no están cubiertas por el peritoneo o el amnios, y el intestino puede dañarse por exposición al líquido amniótico. Al igual que el onfalocele, puede diagnosticarse en una fase tardía del embarazo mediante ultrasonido (Fig. 15-31 E). La gastrosquisis ocurre en 1/10 000 nacimientos, pero su frecuencia va en aumento, en particular en mujeres jóvenes (< 20 años de edad). La razón de este incremento y el por qué el defecto tiene mayor prevalencia en hijos de mujeres más jóvenes se desconoce. A diferencia del onfalocele, la gastrosquisis no se relaciona con anomalías cromosómicas u otros defectos graves, de tal modo que la tasa de sobrevivencia es excelente. A pesar de esto, el vólvulo (rotación del intestino), que induce compromiso de la irrigación sanguínea, puede necrosar regiones extensas de intestino y causar la muerte fetal. Anomalías del conducto vitelino En 2 a 4% de las personas persiste un segmento pequeño del conducto vitelino que da origen a un saco ubicado en el íleon, el divertículo de Meckel o divertículo ileal (Fig. 15-32 A). En el adulto este divertículo, ubicado a entre 40 y 60 cm de la válvula ileocecal sobre el borde antimesentérico del íleon, no suele generar síntomas. Sin embargo, cuando contiene tejido pancreático heterotópico o mucosa gástrica puede causar ulceración, hemorragia o incluso perforación. En ocasiones los dos extremos del conducto vitelino se transforman en cordones fibrosos y la porción intermedia da origen a un quiste grande, un enterocistoma o quiste vitelino (Fig. 15-32 B). Puesto que los cordones fibrosos atraviesan la cavidad peritoneal, las asas intestinales pueden enredarse en estas bandas fibrosas y obstruirse, al estrangularse o formar un vólvulo. En otra variante todo el conducto vitelino se mantiene permeable y establece una comunicación directa entre el ombligo y el tracto intestinal. Esta anomalía se conoce como fístula umbilical o vitelina (Fig. 15-32 C). Esto puede permitir la descarga de materia fecal por el ombligo. Defectos de la rotación intestinal La malrotación del asa intestinal puede inducir el torcimiento del intestino (vólvulo) y el compromiso de su irrigación sanguínea. Por lo regular, el asa intestinal primaria rota 270° en sentido contrario a las manecillas del reloj. A pesar de esto, en ocasiones la rotación es sólo de 90°. Cuando esto ocurre el colon y el ciego son las primeras porciones del intestino que regresan del cordón umbilical y se establecen en el lado izquierdo de la cavidad abdominal (Fig. 15-33 A). Las asas que retornan en forma posterior se desplazan cada vez más a la derecha, lo que da origen al colon izquierdo. La rotación inversa del asa intestinal se presenta cuando ésta rota 90° en el sentido de las manecillas del reloj. En esta anomalía el colon transverso pasa por detrás del duodeno (Fig. 15-33 B) y se establece por detrás de la arteria mesentérica superior. Pueden ocurrir duplicación de asas intestinales y formación de quistes en cualquier punto a lo largo del tubo intestinal. Se identifican con más frecuencia en la región del íleon, pudiendo afectar un segmento extenso o sólo corresponder a un divertículo pequeño. Sus síntomas suelen presentarse en una fase temprana de la vida, y 33% se relaciona con otros defectos, como atresia intestinal, ano imperforado, gastrosquisis y onfalocele. Su origen se desconoce, no obstante pudieran derivar de proliferaciones anómalas del parénquima intestinal. ERRNVPHGLFRVRUJ 404 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-31 A. Onfalocele en que se aprecia la falta de reducción de las asas intestinales al interior de la cavidad corporal tras su herniación fisiológica. Las asas herniadas están cubiertas por el amnios. B. Onfalocele en un neonato. C. Neonato con gastrosquisis. Las asas de intestino se extienden por un defecto de cierre en la pared corporal ventral y no están cubiertas por el amnios (v. el Cap. 7). D. Ultrasonido a las 22 semanas en que se aprecia un feto con onfalocele (O), que sobresale de la pared abdominal (A). La naturaleza esférica del defecto deriva del hecho de que hay una cubierta de amnios que sostiene las asas intestinales. E. Ultrasonido de un feto de 16 semanas con gastrosquisis (G). La asas de intestino sobresalen a través de la pared abdominal (A) y no están cubiertas por el amnios, de modo que tienen una apariencia más irregular. Tanto en (D) como en (E) ERRNVPHGLFRVRUJ 405 ERRNVPHGLFRVRUJ los colores rojo y azul corresponden al flujo sanguíneo umbilical. FIGURA 15-32 Remanentes del conducto vitelino A. Divertículo de Meckel o ileal, combinado con un cordón fibroso (ligamento vitelino). B. Quiste vitelino unido al ombligo y a la pared del íleon mediante ligamentos vitelinos. C. Fístula vitelina que conecta el lumen del íleon con el ombligo. Atresia y estenosis intestinales La atresia y la estenosis pueden desarrollarse en cualquier punto a lo largo del intestino. En la mayoría de los casos se presenta en el duodeno, el número más bajo se identifica en el colon, y en yeyuno e íleon se observan cifras iguales (1/1 500 nacimientos). La atresia de la porción proximal del duodeno, probablemente se debe a la falta de recanalización (Fig. 15-18). Contrario a esto, se piensa que la estenosis y la atresia distal del duodeno derivan de “accidentes” vasculares que comprometen el flujo sanguíneo e inducen necrosis tisular de un segmento intestinal. Se sugirió que estos accidentes podrían ser causados por malrotación, vólvulo, gastrosquisis, onfalocele y otros factores. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que los problemas de la diferenciación intestinal también pueden inducir estos defectos. Así, la expresión inapropiada de algunos genes HOX, y de genes y receptores de la familia FGF dan origen a atresia intestinal. En 50% de los casos se pierde una región del intestino y en 20% se conserva un cordón fibroso (Fig. 15-34 A, B). En otro 20% se aprecia un estrechamiento, con un diafragma delgado que separa los segmentos de mayor y menor diámetro (Fig. 15-34 C). La estenosis y la atresia múltiples generan el 10% restante de estos defectos, con una frecuencia de 5% cada una (Fig. 15-34 D). La variante en cáscara de manzana se observa en 10% de los casos de atresia. Este tipo de atresia ocurre en el segmento proximal del yeyuno y el intestino es corto, con el segmento distal de la lesión enredada en torno a un remanente mesentérico (Fig. 15-35). Los efectos de la atresia en el neonato dependen de la extensión de intestino dañada y su ubicación. Algunos neonatos con afectación intestinal amplia tienen peso bajo al nacer y otras anomalías. FIGURA 15-33 A. Rotación anómala del asa intestinal primaria. El colon se ubica en el lado izquierdo del abdomen y las asas de intestino delgado se alojan a la derecha. El íleon se conecta al ciego por el lado derecho. B. El asa intestinal primaria rotó 90° en el sentido de las manecillas del ERRNVPHGLFRVRUJ 406 ERRNVPHGLFRVRUJ reloj (rotación inversa). El colon transverso pasa por detrás del duodeno. FIGURA 15-34 Tipos de atresia y estenosis más comunes. El defecto más común (A) se identifica en 50% de los casos; (B) y (C) generan 20% de los casos cada uno, y (D) ocurre en 5% de los casos. Pueden derivar de problemas de la expresión de los genes HOX y FGF, así como de ciertos receptores de FGF durante la diferenciación del intestino, o por accidentes vasculares; los que se identifican en el segmento superior del duodeno pueden derivar de la falta de recanalización. En 95% de los casos se presenta atresia (A-C), y estenosis (D) en sólo 5%. FIGURA 15-35 Atresia en cáscara de manzana, que afecta al yeyuno, y corresponde a 10% de los casos de atresia intestinal. La porción afectada del intestino se enrolla en torno a un remanente de mesenterio. La porción terminal del intestino posterior ingresa a la región posterior de la ERRNVPHGLFRVRUJ 407 ERRNVPHGLFRVRUJ cloaca denominada conducto anorrectal primitivo; el alantoides ingresa a la región anterior denominada seno urogenital primitivo (Fig. 15-36 A). La cloaca es una cavidad cubierta por endodermo, que en su límite ventral está cubierta por ectodermo superficial. Este límite entre el endodermo y el ectodermo constituye la membrana cloacal (Fig. 15-36). Una capa de mesodermo, el tabique urorrectal, separa la región entre el alantoides y el intestino posterior. Este tabique deriva de una capa de mesodermo existente entre estas dos estructuras (Fig. 15-36). Al tiempo que el embrión crece y continúa el pliegue caudal, la punta del tabique urorrectal queda ubicado en un sitio cercano a la membrana cloacal (Fig. 15-36 B, C). Al final de la séptima semana la membrana cloacal se rompe y genera la abertura anal para el intestino posterior, y una abertura ventral para el seno urogenital. En un sitio intermedio el tabique urorrectal forma el cuerpo del periné (Fig. 15-36 C). El segmento superior (dos tercios) del conducto anal deriva del endodermo del intestino posterior; el segmento inferior (un tercio) deriva del ectodermo que circunda al proctodeo (Fig. 15-36 B, C). El ectodermo de la región del proctodeo que cubre parte de la superficie de la cloaca prolifera y se invagina, para dar origen a la foseta anal (Fig. 15-37 D). De manera subsecuente, la degeneración de la membrana cloacal (ahora denominada membrana anal) permite que se establezca la continuidad entre los segmentos superior e inferior del conducto anal. Debido a que el segmento caudal del conducto anal se origina a partir del ectodermo recibe irrigación de las arterias rectales inferiores, ramas de las arterias pudendas internas. Sin embargo, el segmento cefálico del conducto anal se origina a partir del endodermo y por ello es irrigado por la arteria rectal superior, una rama de la arteria mesentérica inferior, la arteria del intestino posterior. La unión entre las regiones del endodermo y del ectodermo del conducto anal está marcada por la línea pectínea, justo bajo las columnas anales. En esta línea se observa una transición de epitelio cilíndrico a epitelio plano estratificado. FIGURA 15-36 Región cloacal de embriones en fases sucesivas de desarrollo. A. El intestino posterior ingresa a la región posterior de la cloaca, el conducto anorrectal futuro; el alantoides ingresa a la región anterior, el seno urogenital futuro. El tabique urorrectal se forma a partir de una cuña de mesodermo ubicada entre el alantoides y el intestino posterior. La membrana cloacal, que forma el límite ventral de ERRNVPHGLFRVRUJ 408 ERRNVPHGLFRVRUJ la cloaca, está compuesta por ectodermo y endodermo. B. Al tiempo que continúa el plegamiento caudal del embrión, el tabique urorrectal se desplaza hasta quedar en mayor cercanía a la membrana cloacal. C. La elongación del tubérculo genital atrae a la porción urogenital de la cloaca en dirección anterior; la rotura de la membrana cloacal genera una abertura para el intestino posterior y otra para el seno urogenital. La punta del tabique urorrectal constituye el cuerpo del periné. Correlaciones clínicas Anomalías del intestino posterior Las fístulas rectouretrales y rectovaginales, que se identifican en 1/5 000 nacidos vivos, pueden deberse a anomalías de la formación de la cloaca, del tabique urorrectal o de ambos. Por ejemplo, si la cloaca es demasiado pequeña o el tabique urorrectal no se extiende a una distancia suficiente en sentido caudal, la abertura del intestino posterior se desplaza hacia adelante y permite que el intestino posterior se abra en la uretra o la vagina (Fig. 15-37 A, B). Las fístulas y las atresias rectoanales varían en gravedad y pueden corresponder a un tubo estrecho o un remanente fibroso conectado con la superficie del periné (Fig. 15-37 C). Estos defectos quizá se deban a la expresión inapropiada de genes durante la señalización epitelio-mesénquima. El ano imperforado ocurre cuando la membrana anal no se rompe (Fig. 15-37 D). El megacolon congénito es producto de la ausencia de ganglios parasimpáticos en la pared intestinal (megacolon aganglionar o enfermedad de Hirschsprung). Estos ganglios son integrados por células de la cresta neural que migran desde los pliegues neurales hasta la pared del intestino. Las mutaciones del gen RET, implicado en la migración de las células de la cresta (v. el Cap. 18) pueden dar origen al megacolon congénito. En casi todos los casos el recto está afectado, y en 80% el defecto se extiende hasta el punto medio del colon sigmoides. Sólo de 10 a 20% se afectan los segmentos transverso y ascendente del colon, y en 3% se afecta todo el colon. ERRNVPHGLFRVRUJ 409 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-37 Fístulas urorrectal (A) y rectovaginal (B) que se generan por una separación incompleta del intestino posterior del seno urogenital tras la interposición del tabique urorrectal. Estos defectos también pueden producirse si la cloaca es demasiado pequeña, lo que hace que la abertura del intestino posterior se desplace hacia adelante. C. Fístula rectoperineal. Estos defectos quizá deriven de la expresión inapropiada de genes durante la señalización epitelio-mesénquima en esta región. D. El ano imperforado es consecuencia de la falta de rotura de la membrana anal. RESUMEN El epitelio del sistema digestivo y el parénquima de sus derivados se originan a partir del endodermo; tejido conectivo, componentes musculares y componentes peritoneales se originan del mesodermo. Las distintas regiones del tubo intestinal, como esófago, estómago, duodeno y otras, están determinadas por el gradiente de AR que induce la expresión de factores de transcripción específicos para cada región (Fig. 15-2 A). Más adelante, la diferenciación del intestino y sus derivados depende de interacciones recíprocas entre el endodermo intestinal (epitelio) y su mesodermo circundante (una interacción epitelio-mesénquima). Los genes HOX del mesodermo son inducidos por la SHH secretada por el endodermo intestinal, y regulan la organización cráneo-caudal del intestino y sus derivados. El sistema intestinal se extiende desde la membrana orofaríngea hasta la membrana cloacal (Fig. 15-5) y se divide en intestino faríngeo, intestino anterior, intestino medio e intestino posterior. El intestino faríngeo da origen a la faringe y a las glándulas relacionadas (v. el Cap. 17). El intestino anterior integra el esófago, la tráquea y las yemas pulmonares, el estómago y el segmento del duodeno proximal al sitio de entrada del colédoco. Además, hígado, páncreas y árbol biliar se desarrollan como evaginaciones del epitelio endodérmico de la porción superior del duodeno (Fig. 15-15). Debido a que la porción superior del intestino anterior es dividida por un tabique (el tabique traqueoesofágico) en esófago, en la región posterior, y tráquea y yemas pulmonares, en la región anterior, la desviación del tabique puede tener como consecuencia comunicaciones anómalas entre la tráquea y el esófago. Los cordones hepáticos epiteliales y el sistema biliar que crecen hacia el interior del tabique transverso (Fig. 15-15) se diferencian en el parénquima. Las células hematopoyéticas (presentes en el hígado en mayor cantidad antes del nacimiento que después del mismo), las células de Kupffer y las células de tejido conectivo se originan del mesodermo. El páncreas se desarrolla a partir de una yema ventral y una yema dorsal que más tarde se fusionan para constituir el páncreas definitivo (Figs. 15-19 y 15-20). En ocasiones las dos porciones rodean al duodeno (páncreas anular), lo que genera constricción intestinal (Fig. 15-23). El intestino medio forma el asa intestinal primaria (Fig. 15-24), que da origen al duodeno distal, a la entrada del colédoco, y se extiende hasta la unión de los dos tercios proximales del colon transverso con su tercio distal. En su ápice el asa primaria conserva en forma temporal una comunicación con el saco vitelino por medio del conducto vitelino. Durante la sexta semana el asa crece tan rápido que protruye hacia el cordón umbilical (herniación fisiológica; Fig. 15-26). Durante la semana 10 retorna a la cavidad abdominal. Al tiempo que ERRNVPHGLFRVRUJ 410 ERRNVPHGLFRVRUJ ocurren estos procesos, el asa del intestino medio rota 270° en sentido contrario a las manecillas del reloj (Fig. 15-27). Anomalías comunes son remanentes del conducto vitelino, incapacidad del intestino medio para regresar a la cavidad abdominal, malrotación, estenosis y duplicación de segmentos intestinales. El intestino posterior da origen a la región que corresponde al tercio distal del colon transverso y se extiende hasta la porción superior del conducto anal; el extremo distal del conducto anal se origina a partir del ectodermo. El intestino posterior ingresa a la región dorsal de la cloaca (futuro conducto anorrectal) y el alantoides ingresa a su región anterior (futuro seno urogenital). El tabique urorrectal dividirá las dos regiones (Fig. 15-36) y la degradación de la membrana cloacal que cubre esta zona permitirá la comunicación hacia el exterior del ano y el seno urogenital. Las anomalías del tamaño de la región posterior de la cloaca desplazan el sitio de entrada del ano en dirección anterior, lo que genera fístulas rectovaginales y rectouretrales, así como atresias (Fig. 1537). El mesenterio dorsal que corresponde al intestino es una estructura continua que se extiende desde el segmento caudal del esófago hasta el mesorrecto. El mesenterio ventral se forma a partir del mesogastrio ventral, una porción del tabique transverso, y tiene dos partes: (1) el omento menor, que se extiende desde el hígado hasta el estómago y la región proximal del duodeno, y (2) el ligamento falciforme, que se extiende desde el hígado hasta la pared ventral del cuerpo. El mesenterio dorsal tiene continuidad con el mesenterio ventral y juntos sostienen las vísceras abdominales en posiciones anatómicas apropiadas y permiten el paso de los vasos sanguíneos, linfáticos y nervios hasta las vísceras. El peritoneo se forma a partir de las membranas serosas que circundan las vísceras (peritoneo visceral) y que se repliegan sobre la pared posterior del cuerpo para constituir el peritoneo parietal. El conducto anal mismo deriva del endodermo (segmento craneal) y el ectodermo (segmento caudal). El segmento caudal está formado por una invaginación de ectodermo en torno al proctodeo. La irriga- ción del conducto anal revela su origen dual. Así, el segmento craneal es irrigado por la arteria rectal superior, derivada de la arteria mesentérica inferior, la arteria del intestino posterior, en tanto del segmento caudal se encarga la arteria rectal inferior, una rama de la arteria pudenda interna. Problemas a resolver 1. Un ultrasonido prenatal revela la presencia de polihidramnios a las 36 semanas y, al nacer, el neonato tiene fluido excesivo en la boca y dificultad para respirar. ¿Qué defecto congénito pudiera causar estas alteraciones? 2. Un ultrasonido prenatal a las 20 semanas revela una masa en la línea media que, al parecer, contiene al instestino y está limitada por una membrana. ¿Qué diagnóstico establecería usted y cuál sería el pronóstico para el neonato? 3. Al nacer se observa meconio en la vagina de una recién nacida que carece ERRNVPHGLFRVRUJ 411 ERRNVPHGLFRVRUJ de orificio anal. ¿Qué tipo de defecto congénito tiene y cuál es su origen embrionario? ERRNVPHGLFRVRUJ 412 ERRNVPHGLFRVRUJ Desde la perspectiva funcional, el sistema urogenital puede dividirse en dos componentes del todo distintos: el sistema urinario y el sistema genital. No obstante, desde el punto de vista embrionario y anatómico guardan relación íntima. Ambos se desarrollan a partir de una cresta mesodérmica común (mesodermo intermedio), ubicada a lo largo de la pared posterior de la cavidad abdominal y, al inicio de su desarrollo, los conductos excretores de los dos sistemas desembocan en una misma cavidad, la cloaca. SISTEMA URINARIO Sistemas renales En secuencia cráneo-caudal, durante la vida intrauterina del humano se forman tres sistemas renales que muestran sobreposición discreta: pronefros, mesonefros y metanefros. El primero de estos sistemas es rudimentario y carece de función; el segundo puede funcionar por poco tiempo durante el periodo fetal temprano; el tercero da origen al riñón definitivo. Pronefros Al inicio de la cuarta semana el pronefros está representado por 7 a 10 grupos celulares sólidos en la región cervical (Figs. 16-1 y 16-2). Estos grupos forman unidades excretoras vestigiales, los nefrotomas, que involucionan antes de que se formen otros en posición más caudal. Al final de la cuarta semana todo rastro del sistema pronéfrico ha desaparecido. Mesonefros El mesonefros y los conductos mesonéfricos derivan del mesodermo intermedio, desde los segmentos torácicos superiores hasta los lumbares superiores (L3) (Fig. 16-2). En una fase temprana de la cuarta semana del desarrollo, durante la regresión del sistema pronéfrico, aparecen los primeros túbulos excretores del mesonefros. Se elongan con rapidez, constituyen un asa en forma de S y adquieren un ovillo capilar que dará origen al glomérulo en su extremo medial ERRNVPHGLFRVRUJ 413 ERRNVPHGLFRVRUJ (Fig. 16-3 A). Alrededor del glomérulo los túbulos forman la cápsula de Bowman, y estas estructuras constituyen en conjunto un corpúsculo renal. En la región lateral el túbulo ingresa al conducto colector longitudinal conocido como conducto mesonéfrico o de Wolff(Figs. 16-2 y 16-3). FIGURA 16-1 Cortes transversales de embriones en varias fases del desarrollo, en que se aprecia la formación de los túbulos néfricos. A. 21 días. B. 25 días. Obsérvese la formación de los glomérulos externo e interno, y la conexión amplia entre la cavidad intraembrionaria y el túbulo néfrico. ERRNVPHGLFRVRUJ 414 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-2 A. Relación del mesodermo intermedio de los sistemas pronéfrico, mesonéfrico y metanéfrico. En las regiones cervical y torácica superior, el mesodermo intermedio está segmentado; en las regiones torácica inferior, lumbar y sacra constituye una masa tisular sólida sin segmentación, el cordón nefrogénico. Obsérvese el conducto colector longitudinal, formado al inicio por el pronefros, pero más tarde por el mesonefros (conducto mesonéfrico). B. Túbulos excretores de los sistemas pronéfrico y mesonéfrico en un embrión de 5 semanas. A la mitad del segundo mes el mesonefros da origen a un órgano grande de forma ovoide a cada lado de la línea media (Fig. 16-3). Debido a que la gónada en desarrollo está en su región medial, la elevación que crean los dos órganos se conoce como cresta urogenital (Fig. 16-3). Mientras los túbulos caudales se siguen diferenciando, los túbulos craneales y los glomérulos muestran cambios degenerativos, y al final del segundo mes la mayor parte de ellos ha desaparecido. En el varón algunos túbulos caudales y el conducto mesonéfrico persisten y participan en la formación del sistema genital, pero en la mujer desaparecen. Metanefros: el riñón definitivo El tercer órgano urinario, el metanefros o riñón definitivo, aparece en la quinta semana. Sus unidades excretoras se desarrollan a partir del mesodermo metanéfrico (Fig. 16-4), de igual modo que en el sistema mesonéfrico. El desarrollo del sistema de conductos difiere del de los otros sistemas renales. ERRNVPHGLFRVRUJ 415 ERRNVPHGLFRVRUJ Sistema colector Los conductos colectores del riñón definitivo se desarrollan a partir de la yema ureteral, una evaginación del conducto mesonéfrico cercana a su sitio de entrada a la cloaca (Fig. 16-4). La yema penetra al tejido metanéfrico, que se moldea sobre su extremo distal como un capuchón (Fig. 16-4). De manera subsecuente, la yema se dilata para formar la pelvis renal primitiva, y se divide en porciones craneal y caudal, que formarán los futuros cálices mayores (Fig. 16-5 A, B). Cada cáliz forma dos yemas nuevas al tiempo que penetra al tejido metanéfrico. Estas yemas continúan subdividiéndose hasta que existen 12 o más generaciones de túbulos (Fig. 16-5). Entre tanto, en la periferia, se forman más túbulos hasta el final del quinto mes. Los túbulos de segundo orden crecen y absorben a aquéllos de la tercera y cuarta generaciones, para dar origen a los cálices menores de la pelvis renal. En una fase posterior los túbulos colectores de la quinta generación y las sucesivas se elongan en grado considerable y convergen en el cáliz menor, para constituir la pirámide renal (Fig. 16-5 D). La yema ureteral da origen al uréter, la pelvis renal, los cálices mayores y menores, y a entre 1 y 3 millones de túbulos colectores. FIGURA 16-3 A. Corte transversal a través de la cresta urogenital en la región torácica inferior de un embrión de 5 semanas, en que se aprecia la formación de un túbulo excretor del sistema mesonéfrico. Obsérvese la aparición de la cápsula de Bowman y la cresta gonadal. El mesonefros y la gónada están ERRNVPHGLFRVRUJ 416 ERRNVPHGLFRVRUJ adosados a la pared abdominal posterior por un mesenterio urogenital ancho. B. Relación de la gónada y el mesonefros. Obsérvese el tamaño del mesonefros. El conducto mesonéfrico (de Wolff) transcurre por la cara lateral del mesonefros. FIGURA 16-4 Relación del intestino posterior y la cloaca al final de la quinta semana. La yema ureteral penetra al mesodermo (blastema) metanéfrico. FIGURA 16-5 Desarrollo de la pelvis renal, los cálices y los conductos colectores del metanefros. A. 6 semanas. B. Al final de la sexta semana. C. 7 semanas. D. Neonato. Obsérvese la distribución piramidal de los conductos colectores que ingresan al cáliz menor. Sistema excretor El extremo distal de cada túbulo colector recién formado queda cubierto por un capuchón de tejido metanéfrico (Fig. 16-6 A). Bajo la influencia inductora del ERRNVPHGLFRVRUJ 417 ERRNVPHGLFRVRUJ túbulo las células del capuchón tisular dan origen a vesículas pequeñas, las vesículas renales, que a su vez derivan en túbulos pequeños con forma de letra S (Fig. 16-6 B, C). Los capilares crecen hacia el interior de la dilatación en un extremo de la S y se diferencian en glomérulos. Estos túbulos, junto con sus glomérulos, dan origen a las nefronas o unidades excretoras. El extremo proximal de cada nefrona genera la cápsula de Bowman, que muestra una concavidad profunda producida por el glomérulo (Fig. 16-6 C, D). El extremo distal da origen a una conexión abierta con uno de los túbulos colectores, con lo que se establece la vía de paso desde la cápsula de Bowman hasta la unidad colectora. La elongación continua del túbulo excretor determina la formación del túbulo contornea do proximal, el asa de Henle y el túbulo contorneado distal (Fig. 16-6 E, F). De ahí que el riñón se desarrolle a partir de dos fuentes: (1) el mesodermo metanéfrico, que provee las unidades excretoras, y (2) la yema ureteral, que da origen al sistema colector. FIGURA 16-6 A-F. Desarrollo de una unidad excretora metanéfrica. Flechas, sitio en que la unidad excretora (azul) establece comunicación abierta con el sistema colector (amarillo), lo que permite que la orina fluya desde el glomérulo hasta los conductos colectores. Las nefronas se siguen formando hasta el nacimiento, momento en que existen alrededor de 1 millón en cada riñón. La producción de orina inicia a la semana 12, seguida por la diferenciación de los capilares glomerulares, que ERRNVPHGLFRVRUJ 418 ERRNVPHGLFRVRUJ comienzan a formarse a partir de la semana 10. Al momento del nacimiento los riñones tienen un aspecto lobulado, pero ese aspecto desaparece durante la niñez como consecuencia del crecimiento adicional de las nefronas; no obstante, su número no se incrementa. Regulación molecular del desarrollo del riñón Al igual que para la mayor parte de los órganos, la diferenciación del riñón implica interacciones epitelio-mesénquima. En este ejemplo el epitelio de la yema ureteral derivada del mesonefros interactúa con el mesénquima del blastema metanéfrico (Fig. 16-7). El mesénquima expresa WT1, un factor de transcripción que permite que este tejido sea competente para responder a la inducción provocada por la yema ureteral. El WT1 también regula la síntesis del factor de crecimiento neurotrópico derivado de la glía (glial-derived neurotrophic growth factor, GDNF) y el factor de crecimiento de hepatocitos (hepatocyte growth factor, HGF; también llamado factor de dispersión) en el mesénquima, y estas proteínas estimulan la ramificación y el crecimiento de las yemas ureterales (Fig. 16-7 A). Los receptores de cinasa de tirosina, RET para el GDNF y MET para el HGF, se sintetizan en el epitelio de las yemas ureterales, con lo que se establecen vías de señalización entre los dos tejidos. A su vez, las yemas inducen al mesénquima por medio del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) y la proteína morfogénica ósea 7 (BMP7) (Fig. 16-7 A). Estos dos factores de crecimiento bloquean la apoptosis y estimulan la proliferación del mesénquima metanéfrico, al tiempo que mantienen la síntesis de WT1. La conversión del mesénquima en un epitelio para la formación de nefronas también está mediada por las yemas ureterales mediante la expresión de WNT9B y WNT6, que inducen una regulación positiva de los genes PAX2 y WNT4 en el mesénquima metanéfrico. El factor PAX2 promueve la condensación del mesénquima para prepararse para la formación de los túbulos, en tanto WNT4 hace que el mesénquima condensado experimente epitelización y constituya los túbulos (Fig. 16-7 B). Por efecto de estas interacciones la matriz extracelular también experimenta modificaciones. De este modo, fibronectina, colágena I y colágena III son sustituidas por laminina y colágena tipo IV, características de las láminas basales epiteliales (Fig. 16-7 B). Además, se sintetizan las moléculas de adhesión celular sindecán y cadherina E, esenciales para la condensación del mesénquima en epitelio. ERRNVPHGLFRVRUJ 419 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-7 Genes implicados en la diferenciación del riñón. A. El WT1, que se expresa en el mesénquima, permite que el tejido responda a la inducción provocada por la yema ureteral. El factor neurotrópico derivado de la glía (GDNF) y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), también sintetizados por el mesénquima, interactúan por medio de sus receptores RET y MET, respectivamente, con el epitelio de la yema ureteral, para estimular el crecimiento de esta última y mantener las interacciones. El factor de crecimiento de fibroblastos 2 [FGF2] y la proteína morfogénica ósea 7 (BMP7) estimulan la proliferación del mesénquima y mantienen la expresión del gen WT1. B. La WNT9B y la WNT6, secretadas por las ramas del epitelio de la yema ureteral, inducen una regulación positiva de la expresión de PAX2 y WNT4 en el mesénquima circundante. A su vez, los productos de estos genes hacen que el mesénquima experimente epitelización (PAX2) y luego forme túbulos (WNT4). También se observan cambios en la matriz extracelular, de modo que la laminina y la colágena tipo IV integran una membrana basal (naranja) para las células epiteliales. Correlaciones clínicas Tumores y defectos renales El tumor de Wilms es un tipo de cáncer renal que suele afectar a los niños antes de los 5 años de edad, pero también puede presentarse en el feto. El tumor de Wilms deriva de mutaciones del gen WT1 en la región 11p13 y puede relacionarse con otras anomalías y síndromes. Por ejemplo, el síndrome WAGR que se caracteriza por la presencia del tumor de Wilms, aniridia, gonadoblastomas (tumores de las gónadas) y discapacidad intelectual (antes denominada retraso mental). La constelación de defectos deriva de una microdeleción en el cromosoma 11 que afecta tanto al gen PAX 6 (aniridia) como a WT1, que se localiza a solo 700 kb de distancia. De manera similar, el síndrome de Denys-Drash se caracteriza por insuficiencia renal, genitales ambiguos y tumor de Wilms. Las displasias y la agenesia renales son un espectro de malformaciones graves que representan trastornos primarios para los que se requieren diálisis y trasplante durante los primeros años de la vida. El riñón displásico multiquístico es un ejemplo de este grupo de anomalías en que conductos numerosos están circundados por células indiferenciadas. Las nefronas no se desarrollan y la yema ureteral no se ramifica, de modo tal que los túbulos colectores nunca se forman. En algunos casos estos defectos inducen la involución de los riñones y derivan en agenesia renal. Esta última también puede producirse si la interacción del mesodermo metanéfrico y la yema ureteral no se presenta. En condiciones normales, durante interacción, el GDNF sintetizado por el mesodermo metanéfrico ERRNVPHGLFRVRUJ 420 ERRNVPHGLFRVRUJ induce la ramificación y el crecimiento de la yema ureteral. Así, las mutaciones de los genes que regulan la expresión de GDNF o su señalización pueden desencadenar agenesia renal. Algunos ejemplos son el gen SALL1, responsable del síndrome de Townes-Brock; PAX2, que desencadena el síndrome renal-coloboma, y el EYA1, que da origen al síndrome braquiootorrenal. La agenesia renal bilateral, que ocurre en 1/10 000 nacimientos, provoca insuficiencia renal. El producto presenta secuencia Potter, que se caracteriza por anuria, oligohidramnios (disminución del volumen de líquido amniótico) e hipoplasia pulmonar secundaria al oligohidramnios. En 85% de los casos esta condición se acompaña de otros defectos graves, entre ellos ausencia o anomalías vaginales y uterinas, de los vasos deferentes y de las vesículas seminales. Algunos defectos frecuentes relacionados, en otros sistemas, son las anomalías cardiacas, atresias traqueales y duodenales, labio y paladar hendido, así como anomalías cerebrales. Por efecto del oligohidramnios la compresión dentro de la cavidad uterina da origen al aspecto característico del feto, lo que incluye aplanamiento facial (facies de Potter) y pie equino varo aducto. En la enfermedad renal poliquística congénita (Fig. 16-8) se forman quistes numerosos. Puede heredarse con un patrón autosómico recesivo o autosómico dominante, o puede ser consecuencia de otros factores. La enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (ERPAR), que se observa en 1/5 000 nacimientos, es un trastorno progresivo en que se forman quistes a partir de los túbulos colectores. Los riñones se vuelven muy grandes y se desarrolla insuficiencia renal durante la lactancia o la niñez. En la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD) se forman quistes a partir de todos los segmentos de la nefrona y no suele existir insuficiencia renal sino hasta la edad adulta. La enfermedad autosómica dominante es más frecuente (1/500 a 1/1 000 nacimientos) pero avanza con más lentitud que la enfermedad autosómica recesiva. Los dos trastornos se vinculan con mutaciones de los genes que codifican proteínas ubicadas en los cilios y que son relevantes para la función de estas estructuras. Estas anomalías pertenecen a un grupo creciente de trastornos denominados ciliopatías, causados por mutaciones de las proteínas relacionadas con los cilios. Entre ellas están el síndrome de Bardet-Biedl, que se caracteriza por quistes renales, obesidad, discapacidad intelectual y defectos de extremidades, y el síndrome de Meckel-Gruber, caracterizado por la presencia quistes renales, hidrocefalia, microoftalmia, paladar hendido, ausencia del tracto olfatorio y polidactilia. Debido a que existen cilios en casi todos los tipos de células y en la mayor parte de los tejidos, muchos sistemas de órganos pueden verse afectados por las anomalías de la estructura y la función ciliares. FIGURA 16-8 Aspecto superficial de un riñón fetal con quistes numerosos, característicos de la enfermedad renal poliquística. La duplicación del uréter se debe a una división temprana de la yema ureteral (Fig. 16-9). Esta división puede ser parcial o completa y el tejido metanéfrico puede separarse en dos porciones, cada una con su propia pelvis renal y uréter. A pesar de esto es más frecuente que las dos partes tengan varios lóbulos en común como consecuencia de la mezcla de los túbulos colectores. En casos raros un uréter drena en la vejiga en tanto el otro es ectópico, y lo hace en vagina, uretra o vestíbulo (Fig. 16-9 C). Esta anomalía es consecuencia del desarrollo de dos yemas ureterales. Una de las yemas suele tener posición normal, en tanto la anormal se desplaza hacia abajo junto con el conducto mesonéfrico. Así, tiene un sitio de drenaje anómalo bajo, ya sea en vejiga, uretra, vagina o en la región del epidídimo. ERRNVPHGLFRVRUJ 421 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-9 A, B. Duplicaciones completa y parcial del uréter (U). C. Sitios potenciales de drenaje ureteral ectópico: vagina, uretra y vestíbulo. D, E. Microfotografías de una duplicación completa y una parcial del uréter (U). Flechas, hilio duplicado; B, vejiga; K, riñones; ML, ligamento umbilical medio. ERRNVPHGLFRVRUJ 422 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-10 A-C. Ascenso de los riñones. Obsérvese el cambio de posición entre el sistema mesonéfrico y el metanéfrico. El sistema mesonéfrico degenera casi en su totalidad, y solo persisten algunos remanentes en contacto estrecho con la gónada. Tanto en embriones masculinos como femeninos, las gónadas descienden desde su nivel original hasta una posición mucho más baja. Posición del riñón El riñón, al inicio situado en la región pélvica, se desplaza más tarde a una posición más alta en el abdomen. Este ascenso renal deriva de la disminución de la curvatura corporal y del crecimiento de las regiones lumbar y sacra (Fig. 16-10). En la pelvis el metanefros recibe su irrigación arterial de una rama pélvica de la aorta. Durante su ascenso hasta el nivel abdominal es vascularizado por las arterias que se originan de la aorta en niveles cada vez más altos. Los vasos inferiores suelen degenerar, pero algunos pueden conservarse. Función renal El riñón definitivo que se forma a partir del metanefros entra en función cerca de la semana 12. La orina se expulsa a la cavidad amniótica y se mezcla con el líquido amniótico. El líquido es deglutido por el feto y se recicla por los riñones. Durante la vida fetal los riñones no son responsables de la excreción de los productos de desecho, toda vez que la placenta cumple esta función. Vejiga y uretra Durante la cuarta a la séptima semanas del desarrollo la cloaca se divide en seno urogenital, en la región anterior, y conducto anal, en la región posterior (Fig. 16-12; v. el Cap. 15, p. 253). El tabique urorrectal es una capa de mesodermo ubicada entre el conducto anal primitivo y el seno urogenital. La punta del tabique dará origen al cuerpo del periné, un sitio de inserción de varios músculos perineales (Fig. 16-12 C). Pueden distinguirse tres porciones en el seno urogenital; la porción superior y más grande corresponde a la vejiga urinaria (Fig. 16-13 A). Al inicio la vejiga está comunicada con el alantoides, pero cuando el lumen de éste se oblitera el remanente constituye un cordón fibroso grueso, el uraco (Fig. 16-13 B), que persiste y conecta el ápice de la ERRNVPHGLFRVRUJ 423 ERRNVPHGLFRVRUJ vejiga con el cordón umbilical (Fig. 16-13 B). En el adulto corresponde al ligamento umbilical medio. La porción siguiente es un conducto más bien estrecho, la porción pélvica del seno urogenital, que en el varón da origen a los segmentos prostáticos y membranosos de la uretra. La última parte es el segmento fálico del seno urogenital. Dicha porción muestra aplanamiento lateral y, al tiempo que el tubérculo genital crece, esa parte del seno experimenta tracción ventral (Fig. 16-13 A; el desarrollo del segmento fálico del seno urogenital difiere en gran medida entre los dos sexos). Correlaciones clínicas Localización anómala de los riñones Durante su ascenso, los riñones pasan por la bifurcación formada por las arterias umbilicales, si bien en ocasiones uno no lo logra. Por su permanencia en la pelvis, en cercanía a la arteria iliaca común, se le conoce como riñón pélvico (Fig. 16-11 A). En otros casos los riñones son presionados y quedan en una cercanía tal durante su paso por la bifurcación arterial, que sus polos inferiores se fusionan y se forma un riñón en herradura (Fig. 16-11 B, C). El riñón en herradura suele ubicarse al nivel de las vértebras lumbares inferiores, debido a que la raíz de la arteria mesentérica inferior impide su ascenso (Fig. 16-11 B). Los uréteres derivan de la superficie anterior del riñón y pasan por delante de su istmo, en dirección caudal. El riñón en herradura se detecta en 1/600 personas. Las arterias renales accesorias son comunes; derivan de la persistencia de vasos embrionarios que se forman durante el ascenso de los riñones. Estas arterias suelen derivar de la aorta, e ingresan por los polos superior o inferior de los riñones. ERRNVPHGLFRVRUJ 424 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-11 A. Riñón pélvico unilateral en que se aprecia la posición de la glándula suprarrenal en el lado afectado. B, C. Esquema y fotografía de un riñón en herradura, en que se muestra la posición de la arteria mesentérica inferior. Durante el proceso de diferenciación de la cloaca las porciones caudales de los conductos mesonéfricos quedan incluidos en la pared de la vejiga urinaria (Fig. 16-14). En consecuencia, los uréteres, al inicio evaginaciones de los conductos mesonéfricos, ingresan a la vejiga en forma independiente (Fig. 16-14 B). Como resultado del ascenso de los riñones, los orificios de los uréteres se ERRNVPHGLFRVRUJ 425 ERRNVPHGLFRVRUJ desplazan en dirección cefálica; los de los conductos mesonéfricos se acercan entre sí para ingresar a la uretra prostática, y en el varón se convierten en los conductos eyaculadores (Fig. 16-14 C, D). Debido a que tanto los conductos mesonéfricos como los uréteres se originan a partir del mesodermo, la mucosa de la vejiga que se forma por la incorporación de los conductos (el trígono vesical) es también de origen mesodérmico. Al pasar el tiempo, el recubrimiento mesodérmico del trígono es sustituido por epitelio endodérmico, de tal modo que el interior de la vejiga queda por último cubierto en su totalidad por epitelio endodérmico. FIGURA 16-12 Divisiones de la cloaca en el seno urogenital y en el conducto anorrectal. El conducto mesonéfrico queda incluido de manera gradual en la pared del seno urogenital, y los uréteres ingresan en sitios independientes. A. Al final de la quinta semana. B. 7 semanas. C. 8 semanas. FIGURA 16-13 A. Desarrollo del seno urogenital para formar la vejiga urinaria y el seno urogenital definitivo. B. En el varón el seno urogenital definitivo se desarrolla para formar la uretra peneana. La glándula prostática se forma a partir de yemas derivadas de la uretra, en tanto las vesículas seminales se forman por gemación, a partir de los conductos deferentes. ERRNVPHGLFRVRUJ 426 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-14 Vistas dorsales de la vejiga, en que se aprecia la relación de los uréteres y los conductos mesonéfricos durante el desarrollo. Al inicio los uréteres se forman a partir de una evaginación del conducto mesonéfrico (A), pero al pasar el tiempo desarrollan sitios de entrada independientes en la vejiga urinaria (B-D). Obsérvese que el trígono vesical se forma a partir de la incorporación de los conductos mesonéfricos (C, D). El epitelio de la uretra en ambos sexos se origina a partir del endodermo; el tejido conectivo y el tejido de músculo liso circundantes derivan del mesodermo visceral. Al final del tercer mes el epitelio de la uretra prostática comienza a proliferar y da origen a varias evaginaciones que penetran al mesénquima circundante. En el varón estas yemas constituyen la glándula prostática (Fig. 16-13 B). En la mujer la porción craneal de la uretra da origen a las glándulas uretrales y parauretrales. Correlaciones clínicas Defectos vesicales Cuando el lumen de la porción intraembrionaria del alantoides persiste se forma una fístula del uraco, que puede permitir el drenaje de orina por el ombligo (Fig. 16-15 A). Si solo persiste una región limitada del alantoides, la actividad secretora de su revestimiento da origen a una dilatación quística, un quiste del uraco (Fig. 16-15 B). El seno del uraco se forma cuando persiste el lumen de la porción cefálica del conducto. Este seno suele tener continuidad con la vejiga urinaria (Fig. 16-15 C). La extrofia vesical (Fig. 16-16 A) es un defecto de la pared corporal anterior en que la mucosa vesical queda expuesta. La epispadia es una característica constante (Fig. 16-16 A) y el tracto urinario abierto se extiende por la cara dorsal del pene, la vejiga y hasta el ombligo. La extrofia vesical quizá sea producto de la incapacidad de los pliegues laterales de la pared corporal para fusionarse en la línea media en la región de la pelvis (v. el Cap. 7, p. 98). Esta anomalía es rara; ocurre en 2/10 000 nacidos vivos). La extrofia cloacal (Fig. 16-16 B) es un defecto más grave de la pared ventral del cuerpo, en que se interrumpe el avance y el cierre de los pliegues laterales de la pared corporal en mayor grado que lo observado en la extrofia vesical (v. el Cap. 7, p. 98). Además del defecto de cierre se compromete el desarrollo normal del tabique urorrectal, de modo que también existen malformaciones del conducto anal y ano imperforado (v. el Cap. 15, p. 253). Por otra parte, puesto que los pliegues corporales no se fusionan, las protuberancias genitales se mantienen separadas y determinan defectos genitales externos (Fig. 16-16 B). La incidencia de este defecto es baja (1/30 000). ERRNVPHGLFRVRUJ 427 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-15 A. Fístula del uraco. B. Quiste del uraco. C. Seno del uraco. El seno puede o no tener comunicación con la vejiga urinaria. FIGURA 16-16 A. Extrofia vesical. B. Extrofia cloacal en un neonato. SISTEMA GENITAL La diferenciación sexual es un proceso complejo que implica a muchos genes, algunos de los cuales son autosómicos. La clave para el dimorfismo sexual es el cromosoma Y, que contiene un gen de determinación testicular denominado sexdetermining region on Y (SRY) en su brazo corto (Yp11). El producto proteico de este gen es un factor de transcripción que inicia una cascada que activa a genes distales que determinan el destino de los órganos sexuales rudimentarios. La proteína SRY es el factor de determinación testicular; bajo su influen cia ERRNVPHGLFRVRUJ 428 ERRNVPHGLFRVRUJ se presenta el desarrollo masculino; en su ausencia se establece el desarrollo femenino. Gónadas Si bien el sexo del embrión queda determinado genéticamente al momento de la fecundación, las gónadas no adquieren características morfológicas masculinas o femeninas sino hasta la séptima semana del desarrollo. Las gónadas aparecen al inicio como un par de rebordes longitudinales, las crestas genitales o gonadales (Fig. 16-17). Se forman a partir de la proliferación del epitelio y una condensación del mesénquima subyacente. Las células germinales no aparecen en las crestas genitales sino hasta la sexta semana del desarrollo. Las células germinales primordiales surgen del epiblasto, migran por la línea primitiva y a la tercera semana ya residen entre células del endodermo de la pared del saco vitelino en proximidad al alantoides (Fig. 16-18 A). Durante la cuarta semana migran con movimientos ameboides por el mesenterio dorsal del intestino posterior (Fig. 16-18 A, B), y alcanzan las gónadas primitivas al inicio de la quinta semana, para invadir las crestas genitales en la sexta semana. Si no alcanzan las crestas, las gónadas no se desarrollan o son rudimentarias. Así, las células germinales primordiales tienen un efecto inductor sobre el desarrollo de la gónada en ovario o testículo. FIGURA 16-17 A. Relación de la cresta genital y el mesonefros, en que se aprecia la ubicación del conducto mesonéfrico. B. Corte transversal a la altura del mesonefros y la cresta genital al nivel que se indica en (A). ERRNVPHGLFRVRUJ 429 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-18 A. Embrión de 3 semanas en que se aprecia a las células germinales primordiales en la pared del saco vitelino, en cercanía al sitio de unión del alantoides. B. Vía de migración de las células germinales primordiales por la pared del intestino posterior y el mesenterio dorsal hasta la cresta genital. Poco antes y durante la llegada de las células germinales primordiales el epitelio de la cresta genital prolifera y las células epiteliales penetran al mesénquima subyacente. Allí constituyen varios cordones de configuración irregular, los cordones sexuales primitivos (Fig. 16-19). Tanto en embriones masculinos como femeninos, estos cordones están conectados con el epitelio superficial y es imposible distinguir a la gónada masculina de la femenina. Así, la gónada se conoce como gónada indiferenciada. Testículos Si el embrión tiene genética masculina, las células germinales primordiales cuentan con un complemento cromosómico sexual XY. Bajo la influencia del gen SRY en el cromosoma Y, que codifica al factor de determinación testicular, los cordones sexuales primitivos siguen proliferando y penetran a profundidad en la médula para constituir los cordones testiculares o medulares (Fig. 16-20 A y 16-21). Hacia el hilio de la glándula los cordones se desintegran para formar una red de tiras celulares diminutas que más tarde dan origen a los túbulos de la rete testis (Fig. 16-20 A, B). Al continuar el desarrollo una capa densa de tejido conectivo fibroso, la túnica albugínea, separa los cordones testiculares del epitelio superficial (Fig. 16-20). Durante el cuarto mes los cordones testiculares adquieren configuración en herradura y sus extremos quedan en continuidad con los de la rete testis (Fig. 16-20 B). Los cordones testiculares están compuestos ahora por células germinales primitivas y células de Sertoli, derivadas del epitelio superficial de la glándula. Las células de Leydig, que derivan del mesénquima original de la cresta ERRNVPHGLFRVRUJ 430 ERRNVPHGLFRVRUJ gonadal, se ubican entre los cordones testiculares. Comienzan su desarrollo poco después del inicio de la diferenciación de estos cordones. A la octava semana de gestación las células de Leydig comienzan a producir testosterona, y el testículo puede influir sobre la diferenciación sexual de los conductos genitales y los genitales externos. FIGURA 16-19 Corte transversal a través de la región lumbar de un embrión de 6 semanas, en que se aprecia a la gónada indiferenciada con los cordones sexuales primitivos. Algunas células germinales primordiales están circundadas por células de los cordones sexuales primitivos. FIGURA 16-20 A. Corte transversal a través del testículo a la octava semana, en que se aprecian la túnica albugínea, los cordones testiculares, la rete testis y las células germinales primordiales. El glomérulo y la cápsula de Bowman del túbulo excretor mesonéfrico están degenerando. B. Testículos y conducto genital en el cuarto mes. Los cordones testiculares con forma de herradura tienen continuidad con los cordones de la rete testis. Obsérvense los conductillos eferentes (túbulos mesonéfricos excretores), que ingresan al conducto mesonéfrico. Los cordones testiculares se conservan como un tejido sólido hasta la pubertad, en que adquieren un lumen, para constituir los túbulos seminíferos. Una vez que los túbulos seminíferos se canalizan, se unen a los túbulos de la rete testis, que a su vez penetran a los conductillos eferentes. Estos conductillos eferentes son las porciones remanentes de los túbulos excretores del sistema ERRNVPHGLFRVRUJ 431 ERRNVPHGLFRVRUJ mesonéfrico. Enlazan a la rete testis con el conducto mesonéfrico o de Wolff, que se convierte en el conducto deferente (Fig. 16-20 B). Ovario En los embriones femeninos con complemento cromosómico sexual XX y sin cromosoma Y, los cordones sexuales primitivos se disocian para formar cúmulos celulares irregulares (Figs. 16-21 y 16-22 A). Estos cúmulos, que contienen grupos de células germinales primitivas, ocupan la porción medular del ovario. Más tarde desaparecen y son sustituidos por estroma vascular, que constituye la médula ovárica (Fig. 16-22). El epitelio de superficie de la gónada femenina, a diferencia del de la masculina, sigue proliferando. En la séptima semana da origen a una segunda generación de cordones, los cordones corticales, que penetran al mesénquima subyacente, pero permanecen cerca de la superficie (Fig. 16-22 A). En el tercer mes estos cordones se dividen en cúmulos celulares aislados. Las células de estos cúmulos siguen proliferando y comienzan a rodear a cada ovogonia con una capa de células epiteliales denominadas células foliculares. Juntas, las ovogonias y las células foliculares constituyen un folículo primordial (Fig. 1622 B; v. el Cap. 2, p. 26). Así, puede afirmarse que el sexo genético de un embrión se define en el momento de la fecundación con base en si el espermatozoide porta un cromosoma X o uno Y. En embriones con una configuración cromosómica sexual XX los cordones medulares de las gónadas involucionan y se desarrolla una generación secundaria de cordones corticales (Figs. 16-21 y 16-22). En embriones con complemento sexual XY los cordones medulares se transforman en cordones testiculares y no se desarrollan cordones corticales secundarios (Figs. 16-20 y 16-21). FIGURA 16-21 Influencia de las células germinales primordiales sobre la gónada indiferenciada. ERRNVPHGLFRVRUJ 432 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-22 A. Corte transversal del ovario a la séptima semana, en que se aprecia la degeneración de los cordones sexuales (medulares) primitivos y la formación de los cordones corticales. B. Ovario y conductos genitales en el quinto mes. Obsérvese la degeneración de los cordones medulares. Los túbulos mesonéfricos excretores (conductillos eferentes) no establecen comunicación con la rete. La zona cortical del ovario contiene grupos de ovogonias circundadas por células foliculares. Conductos genitales Etapa indiferenciada Al inicio el embrión masculino y el femenino tienen dos pares de conductos genitales: los conductos mesonéfricos (de Wolff) y los conductos paramesonéfricos (de Müller). El conducto paramesonéfrico deriva de una invaginación longitudinal del epitelio en la superficie anterolateral de la cresta urogenital (Fig. 16-23). En la región craneal el conducto se abre hacia la cavidad abdominal a través de una estructura similar a un embudo. En la región caudal discurre en posición lateral al conducto mesonéfrico, y luego lo cruza por delante para elongarse en dirección caudomedial (Fig. 16-23). En la línea media entra en contacto estrecho con el conducto paramesonéfrico del lado opuesto. El extremo caudal fusionado de ambos conductos se proyecta hacia el interior de la pared posterior del seno urogenital, donde da origen a una pequeña protuberancia, el tubérculo paramesonéfrico (Fig. 16-24 A). Los conductos mesonéfricos drenan en el seno urogenital a ambos lados del tubérculo paramesonéfrico. Conductos genitales masculinos Los conductos genitales en el varón son estimulados por la testosterona para desarrollarse y derivan de regiones del sistema renal mesonéfrico (Fig. 16-25). Algunos de los túbulos excretores originales, los túbulos epigenitales, establecen contacto con los cordones de la rete testis y constituyen los conductillos eferentes del testículo (Fig. 16-26). Los túbulos excretores a lo largo del polo caudal del testículo, los túbulos paragenitales, no se unen a los cordones de la rete testis (Fig. 16-26). Sus vestigios se conocen en conjunto ERRNVPHGLFRVRUJ 433 ERRNVPHGLFRVRUJ como paradídimo. FIGURA 16-23 Conductos genitales en la sexta semana en un embrión masculino (A) y en uno femenino (B). Los conductos mesonéfricos y paramesonéfricos pueden identificarse en ambos. Obsérvense los túbulos excretores del mesonefros y su relación con la gónada en desarrollo en ambos sexos. FIGURA 16-24 A. Conductos genitales en el feto femenino al final del segundo mes. Obsérvese el ERRNVPHGLFRVRUJ 434 ERRNVPHGLFRVRUJ tubérculo paramesonéfrico (mülleriano) y la formación del conducto uterino. B. Conductos genitales tras el descenso del ovario. Las únicas porciones remanentes del sistema mesonéfrico son el epoóforo, el paraoóforo y el quiste de Gartner. Obsérvense el ligamento suspensorio del ovario, el ligamento uteroovárico (ligamento del ovario propiamente dicho) y el ligamento redondo del útero. FIGURA 16-25 Influencia de las glándulas sexuales sobre el proceso de diferenciación sexual. ERRNVPHGLFRVRUJ 435 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-26 A. Conductos genitales en el embrión masculino en el cuarto mes. Los segmentos craneales y caudales (túbulo paragenital) del sistema mesonéfrico sufren involución. B. Conductos genitales tras el descenso del testículo. Obsérvense los cordones circulares con configuración en herradura, la rete testis y los conductillos eferentes, que ingresan al conducto deferente. El paradídimo se forma a partir de los remanentes de los túbulos mesonéfricos paragenitales. El conducto paramesonéfrico ha degenerado, excepto por el apéndice testicular. El utrículo prostático es una evaginación de la uretra. Excepto por su extremo craneal, el apéndice del epidídimo, los conductos mesonéfricos persisten y dan origen a los conductos genitales principales (Fig. 16-26). Justo por debajo del sitio de entrada de los conductillos eferentes, los conductos mesonéfricos se elongan y desarrollan circunvoluciones, para constituir el (conducto) epidídimo. Desde la cola del epidídimo hasta la región en que emerge la vesícula seminal, el conducto mesonéfrico desarrolla una capa muscular gruesa y da origen al conducto deferente. La región del conducto que se extiende más allá de las vesículas seminales constituye el conducto eyaculador. Bajo la influencia de la hormona antimülleriana (AMH; también denominada sustancia inhibidora de Müller [müllerian inhibiting substance, MIS]), que sintetizan las células de Sertoli, los conductos paramesonéfricos en el varón degeneran, excepto por una porción pequeña en sus extremos craneales, el apéndice testicular (Figs. 16-25 y 16-26 B). Conductos genitales femeninos En presencia de estrógenos y en ausencia de testosterona y AMH (MIS), los conductos paramesonéfricos se convierten en los conductos genitales principales en el embrión femenino (Fig. 16-25). Al inicio, pueden reconocerse tres partes en cada conducto: (1) un segmento vertical craneal que se abre a la cavidad abdominal, (2) una región horizontal que cruza el conducto mesonéfrico y (3) un segmento vertical caudal que se fusiona con su par del lado opuesto ERRNVPHGLFRVRUJ 436 ERRNVPHGLFRVRUJ (Fig. 16-24 A). Con el descenso del ovario, las primeras dos partes se convierten en la tuba uterina (Fig. 16-24 B), y las porciones caudales se fusionan para constituir el conducto uterino. Cuando la segunda parte de los conductos paramesonéfricos se desplaza en dirección mediocaudal, las crestas urogenitales se reorientan de manera gradual en un plano transversal (Fig. 16-27 A, B). Una vez que los conductos se fusionan en la línea media, se establece un pliegue pélvico transversal amplio (Fig. 16-27 C). Este pliegue, que se extiende desde las caras laterales de los conductos paramesonéfricos fusionados y se dirige hacia la pared de la pelvis, es el ligamento ancho del útero. La tuba uterina se ubica sobre su borde superior, en tanto el ovario lo hace sobre su superficie posterior (Fig. 16-27 C). El útero y el ligamento ancho dividen la cavidad pélvica en fondo del saco rectouterino y en el saco vesicouterino. Los conductos paramesonéfricos fusionados dan origen al cuerpo y al cérvix, así como al segmento superior de la vagina. El útero está rodeado por una capa de mesénquima que forma tanto su cubierta muscular, el miometrio, como la peritoneal, el perimetrio. En ausencia de testosterona, los conductos mesonéfricos en la mujer degeneran. FIGURA 16-27 Cortes transversales a la altura de la cresta urogenital, a niveles cada vez más bajos. A, B. Los conductos paramesonéfricos se aproximan uno a otro y se fusionan en la línea media. C. Como consecuencia de la fusión se forma en la pelvis un pliegue transverso, el ligamento ancho del útero. Las gónadas quedan alojadas en la cara posterior del pliegue transverso. Regulación molecular del desarrollo de los conductos genitales El gen SRY codifica un factor de transcripción y es el gen maestro para el desarrollo de los testículos. Parece actuar junto con el gen autosómico SOX9, que codifica un regulador de la transcripción, que también puede inducir la diferenciación testicular (v. Fig. 16-28 en relación con una vía potencial para la acción de estos factores). Se sabe que el SOX9 une a la región promotora del gen del AMH (MIS) y quizá regule su expresión. Al inicio, el factor SRY o el SOX9, o ambos, inducen a los testículos para secretar FGF9, que actúa como factor quimiotáctico que induce a los túbulos del conducto mesonéfrico a ERRNVPHGLFRVRUJ 437 ERRNVPHGLFRVRUJ penetrar la cresta gonadal. Si estos túbulos no la penetran, la diferenciación de los testículos no continúa. Más adelante el SRY, ya sea de manera directa o indirecta (por mediación de SOX9), induce una regulación positiva sobre la síntesis del FACTOR ESTEROIDOGÉNICO 1, que estimula la diferenciación de las células de Sertoli y de Leydig. Junto con SOX9, SF1 y eleva la concentración de AMH, y con esto produce la involución de los conductos paramesonéfricos (de Müller). En las células de Leydig, SF1 regula positivamente a los genes de las enzimas que sintetizan la testosterona. La testosterona ingresa a las células de los tejidos blanco, donde permanece sin cambios o es convertida en dihidrotestosterona por la enzima reductasa 5α. La testosterona y la dihidrotestosterona se unen a un receptor intracelular específico de gran afinidad, y este complejo hormonareceptor se transporta al núcleo, donde se une al ADN para regular la transcripción de genes específicos del tejido y obtener sus productos proteicos. Los complejos testosteronareceptor median la diferenciación de los conductos mesonéfricos para dar origen al conducto deferente, las vesículas seminales, los conductillos eferentes y el epidídimo. Los complejos dihidrotestosteronareceptor modulan la diferenciación de los genitales externos masculinos (Fig. 16-25). FIGURA 16-28 Esquema que muestra los genes responsables de la diferenciación de los testículos y los ovarios. Tanto en fetos masculinos como en femeninos, SOX9 y WNT4 se expresan en las crestas gonadales. En los varones, la expresión de SRY permite la regulación positiva de SOX9, que a su vez permite que se active la expresión de SF1 y otros genes responsables de la diferenciación testicular, al tiempo que inhibe la expresión del WNT4. En los fetos femeninos la expresión libre de WNT4 permite la regulación positiva del gen DAX1, lo que a su vez inhibe la expresión de SOX9. Luego, bajo la influencia persistente de WNT4, otros genes blanco distales (quizá TAFII105) inducen la diferenciación ovárica. ERRNVPHGLFRVRUJ 438 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-29 Formación del útero y la vagina. A. 9 semanas. Obsérvese la desaparición del tabique uterino. B. Final del tercer mes. Obsérvese el tejido de los bulbos sinovaginales. C. Recién nacida. Los fórnix y el segmento superior de la vagina se forman a partir de la vacuolización del tejido paramesonéfrico, en tanto el segmento distal de esta última se desarrolla por la vacuolización de los bulbos sinovaginales. El WNT4 es el gen de determinación ovárica. El producto de este gen estimula la transcripción del gen DAX1, un miembro de la familia de los receptores nucleares de hormonas, que inhiben la función de SOX9. Además, WNT4 regula la expresión de otros genes responsables de la diferenciación ovárica, pero estos genes blanco no se han identificado. Un blanco pudiera ser el gen TAFII105, cuyo producto proteico es una subunidad de la proteína de unión a TATA para la ARN polimerasa en las células del folículo ovárico. Los ratones hembra que no sintetizan esta subunidad carecen de ovarios. Los estrógenos también están implicados en la diferenciación sexual y, bajo su influencia, los conductos paramesonéfricos (de Müller) son estimulados para constituir las tubas uterinas, el útero, el cuello uterino y el segmento superior de la vagina. Además, los estrógenos actúan sobre los genitales externos en la fase indiferenciada, para dar origen a labios mayores, labios menores, clítoris y segmento inferior de la vagina (Fig. 16-25). Vagina Poco después de que el extremo sólido de los conductos paramesonéfricos entra en contacto con el seno urogenital (Figs. 16-29 A y 16-30 A), surgen dos evaginaciones sólidas a partir de la porción pélvica del seno (Figs. 16-29 B y 1630 B). Estas evaginaciones, los bulbos senovaginales, proliferan y dan origen a una placa vaginal sólida. La proliferación continúa en el extremo craneal de la placa, lo que incrementa la distancia entre el útero y el seno urogenital. Para el final del quinto mes la evaginación vaginal está del todo canalizada. Las extensiones vaginales que se asemejan a alas y rodean el extremo inferior del útero, los fórnix (fondos de saco) vaginales, son de origen paramesonéfrico ERRNVPHGLFRVRUJ 439 ERRNVPHGLFRVRUJ (Fig. 16-30 C). Así, la vagina tiene un origen dual, con su porción superior derivada del conducto uterino y la inferior del seno urogenital. La cavidad de la vagina permanece separada de la del seno urogenital por una delgada placa de tejido, el himen (Figs. 16-29 C y 16-30 C), este último está conformado por el recubrimiento epitelial del seno urogenital y una delgada capa de células vaginales. En él normalmente se desarrolla una pequeña abertura durante la vida perinatal. En la mujer pueden conservarse algunos remanentes de los túbulos excretores craneales y caudales en el mesoovario, donde constituyen el epoóforo y el paraoóforo, respectivamente (Fig. 16-24 B). El conducto mesonéfrico desaparece, excepto por una porción craneal pequeña que se identifica en el epoóforo y en ocasiones una región caudal pequeña que puede identificarse en la pared del útero o la vagina. En una fase posterior de la vida puede formar el quiste de Gartner (Fig. 16-24 B). FIGURA 16-30 Cortes sagitales en que se muestra la formación del útero y la vagina en distintas fases del desarrollo. A. 9 semanas. B. Final del tercer mes. C. Recién nacida. Correlaciones clínicas Defectos uterinos y vaginales La duplicación uterina deriva de la falta de fusión de los conductos paramesonéfricos en alguna región localizada a lo largo de su línea de fusión normal. En su forma extrema, el útero se duplica por completo (útero didelfo; Fig. 16-31 A); en la forma menos grave se trata tan solo de una indentación en la línea media (útero arqueado; Fig. 16-31 B). Una de las anomalías de relativa frecuencia es el útero bicorne, en que el útero tiene dos cuernos que ingresan a una vagina común (Fig. 16-31 C). Esta condición es normal en muchos mamíferos inferiores a los primates. En pacientes con atresia completa o parcial de uno de los conductos paramesonéfricos, la porción rudimentaria se conserva como un apéndi ce del lado bien desarrollado. Debido a que su cavidad no suele comunicarse con la vagina son comunes las complicaciones (útero bicorne unicervical con un cuerno rudimentario; Fig. 16-31 D). Si la atresia afecta a ambos lados puede existir atresia cervical (Fig. 16-31 E). Si los bulbos sinovaginales no se fusionan o no se desarrollan, las consecuencias son la duplicación vaginal o su atresia, respectivamente (Fig. 16-31 A, F). En este último caso, una bolsa vaginal pequeña que se origina a partir de los conductos paramesonéfricos suele rodear el cuello ERRNVPHGLFRVRUJ 440 ERRNVPHGLFRVRUJ uterino. FIGURA 16-31 Anomalías principales del útero y la vagina, que derivan de la persistencia del tabique uterino o la obliteración de la cavidad del conducto uterino. FIGURA 16-32 Etapas indiferenciadas de los genitales externos. A. Alrededor de 4 semanas. B. Alrededor de 6 semanas. Genitales externos Etapa indiferenciada Durante la tercera semana de desarrollo las células del mesénquima que se originan en la región de la línea primitiva migran en torno a la membrana cloacal para constituir un par de pliegues cloacales un tanto elevados (Fig. 16-32 A). En ERRNVPHGLFRVRUJ 441 ERRNVPHGLFRVRUJ posición craneal a la membrana cloacal, los pliegues se unen para constituir el tubérculo genital. En la región caudal los pliegues se subdividen en pliegues uretrales, en la región anterior, y pliegues anales, en la posterior (Fig. 16-32 B). Entre tanto, otro par de elevaciones, las protuberancias genitales, se hacen visibles a cada lado de los pliegues uretrales. Estas prominencias constituyen las protuberancias escrotales en el embrión masculino (Fig. 16-33 A) y los labios mayores en el femenino. Al final de la sexta semana, no obstante, es imposible distinguir el sexo a que pertenecen. Genitales externos masculinos El desarrollo de los genitales externos en el feto masculino está determinado por los andrógenos que secretan los testículos, y se caracteriza por una elongación rápida del tubérculo genital, que se denomina ahora falo (Fig. 16-33 A). Durante esta elongación el falo tira de los pliegues uretrales hacia adelante, de tal manera que se convierten en las paredes laterales del surco uretral. Éste se extiende a lo largo de la cara ventral del falo elongado, pero alcanza su región distal, el glande. La cubierta epitelial del surco, que se origina en el endodermo, constituye la placa uretral (Fig. 16-33 B). FIGURA 16-33 A. Desarrollo de los genitales externos en el embrión masculino a las 10 semanas. Obsérvese el surco uretral profundo flanqueado por los pliegues uretrales. B. Cortes transversales del falo durante la formación de la uretra peneana. Los pliegues uretrales forman un puente sobre el surco urogenital. C. Desarrollo de la porción glandular de la uretra peneana. D. Neonato. Al final del tercer mes los dos pliegues uretrales se cierran sobre la placa uretral y forman la uretra peneana (Fig. 16-33 B). Este conducto no se extiende hasta el extremo del falo. La uretra en este extremo se forma durante el cuarto mes, cuando células ectodérmicas provenientes de la punta del glande se invaginan y constituyen un cordón epitelial corto. Este cordón desarrolla más adelante un lumen, con lo que se forma el meato uretral externo (Fig. 16-33 C). ERRNVPHGLFRVRUJ 442 ERRNVPHGLFRVRUJ Correlaciones clínicas Defectos de los genitales masculinos En la hipospadia, la fusión de los pliegues uretrales es incompleta y se aprecian orificios uretrales anormales a lo largo de la superficie ventral del pene, por lo general cerca del glande, a lo largo del cuerpo o cerca de la base del pene (Fig. 16-34). En casos poco frecuentes el meato uretral se extiende a lo largo del rafé escrotal. Cuando la fusión de los pliegues uretrales falla en su totalidad, se identifica una hendidura sagital amplia a todo lo largo del pene y el escroto. En este caso las prominencias escrotales se asemejan en gran medida a los labios mayores. La incidencia del hipospadias es de 3 a 5/1 000 nacimientos, y esta frecuencia representa una duplicación de la identificada en los últimos 15 a 20 años. Las causas de este incremento se desconocen, pero una hipótesis sugiere que pudiera derivar de un incremento de los estrógenos ambientales (disruptores endocrinos, Cap. 9). ERRNVPHGLFRVRUJ 443 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-34 A. Hipospadias, con orificios uretrales anómalos en distintas ubicaciones. B. Paciente con hipospadias glandular. La uretra está abierta en la superficie ventral del glande del pene. C. Paciente con hipospadias que afecta el glande y el cuerpo del pene. D. Epispadias combinado con extrofia vesical. La mucosa vesical está expuesta. El epispadias es una anomalía rara (1/30 000 nacimientos) en que el meato uretral se identifica en el dorso del pene (Fig. 16-34 D). Si bien el epispadias puede ser un defecto aislado, las más de las veces se relaciona con la extrofia vesical y el cierre anómalo de la pared corporal ventral (Fig. 1616). El micropene se desarrolla cuando existe una estimulación androgénica insuficiente para el crecimiento de los genitales externos. El micropene suele derivar del hipogonadismo primario o hipotalámico, o de la disfunción hipofisiaria. Por definición, el pene es 2.5 desviaciones estándar más pequeño que la longitud promedio, que se cuantifica a lo largo de la superficie dorsal, desde el pubis hasta el extremo del pene elongado contra resistencia. El pene bífido o la duplicación ERRNVPHGLFRVRUJ 444 ERRNVPHGLFRVRUJ peneana pueden ocurrir si el tu bérculo genital se divide. Las protuberancias genitales, conocidas en el varón como protuberancias escrotales, se forman en la región inguinal. Al avanzar el desarrollo se desplazan en dirección caudal y entonces cada una constituye la mitad del escroto. Están separadas entre sí por el tabique escrotal (Fig. 16-33 D). Genitales externos femeninos Los estrógenos estimulan el desarrollo de los geni-tales externos en el embrión femenino. El tubérculo genital solo sufre elongación discreta y constituye el clítoris (Fig. 16-35 A); los pliegues uretrales no se fusionan como en el varón, sino que se transforman en los labios menores. Las protuberancias genitales crecen y dan lugar a los labios mayores. El surco urogenital se mantiene abierto y constituye el vestíbulo (Fig. 16-35 B). Si bien el tubérculo genital no se elonga en gran medida en la mujer, es mayor que en el varón durante las fases tempranas del desarrollo. De hecho, el uso de la longitud del tubérculo como criterio (en la medición mediante ultrasonido) ha generado errores de la identificación del sexo durante el tercer y cuarto meses de la gestación. Descenso testicular Los testículos se desarrollan en el retroperitoneo de la región abdominal y deben desplazarse en dirección caudal y pasar por la pared abdominal para llegar al escroto. El paso por la pared del abdomen ocurre por el conducto inguinal, que tiene alrededor de 4 cm de longitud y se ubica justo por encima de la mitad medial del ligamento inguinal. El ingreso al conducto ocurre por el anillo inguinal profundo (interno) y la salida por el anillo superficial (externo) cercano al tubérculo del pubis. Hacia el final del segundo mes el mesenterio urogenital se fija al testículo y el mesonefros a la pared abdominal posterior (Fig. 16-3 A). Con la degeneración del mesonefros, la fijación funge como mesenterio para la gónada (Fig. 16-27 B). En dirección caudal adquiere características ligamentosas y se conoce como ligamento genital caudal. A partir del polo caudal del testículo también se extiende una condensación mesenquimatosa rica en matriz extracelular, el gubernáculo (Fig. 16-37). Antes del descenso del testículo, esta banda de mesénquima termina en la región inguinal, entre los músculos oblicuo abdominal interno y externo, que están en diferenciación. Más tarde, al tiempo que el testículo comienza a descender hacia el anillo inguinal interno se forma y crece un segmento extraabdominal del gubernáculo, desde la región inguinal hasta las protuberancias escrotales. Cuando el testículo pasa por el conducto inguinal este segmento extraabdominal entra en contacto con el piso del escroto (el gubernáculo se forma también en el embrión femenino, pero en condiciones normales se conserva como una estructura rudimentaria). ERRNVPHGLFRVRUJ 445 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-35 Desarrollo de los genitales externos en un feto femenino de 5 meses (A) y en una recién nacida (B). Correlaciones clínicas Trastornos del desarrollo sexual Debido a que el desarrollo sexual en varones y mujeres inicia de manera idéntica, no resulta sorprendente que ocurran anomalías de la diferenciación y la determinación sexuales. Los genitales ambiguos (Fig. 16-36) pueden tener el aspecto de un clítoris grande o un pene pequeño. Así, un neonato puede tener un aspecto femenino característico, pero con un clítoris grande (hipertrofia del clítoris) o tener características masculinas y un pene pequeño abierto por su superficie ventral (hipospadias). En algunos casos estas anomalías se presentan en individuos con características de ambos sexos. Los avances en la genética molecular han permitido diagnósticos rápidos y precisos de las distintas condiciones que derivan de los trastornos del desarrollo sexual (TDS); no obstante, la asignación del género es una cuestión más controversial. En los casos en que existen trastornos ovotesticulares del desarrollo sexual (lo que antes se denominaba hermafroditismo verdadero), existe tejido tanto ovárico como testicular. Así, el tejido gonadal puede consistir en cualquier combinación de ovario, testículo u ovotestis, que se identifica en dos terceras partes de los casos. Los genitales siempre son ambiguos, pero existe una tendencia a la masculinización. En 70% de los casos el cariotipo es 46XX. Trastornos 46,XX del desarrollo sexual Los individuos con TDS 46,XX son productos femeninos que se han expuesto a cantidades excesivas de compuestos androgénicos que masculinizan los genitales externos y les determinan un aspecto ambiguo. La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es la causa más frecuente de genitales ambiguos y corresponde a cerca de 60% de los TDS. Estas personas tienen genética femenina (46,XX), pero la androstenediona en exceso producida por las glándulas suprarrenales genera masculinización de los genitales externos. Se identifica un espectro de defectos, que incluyen agrandamiento del falo, distintos grados de fusión de los pliegues uretrales, y ERRNVPHGLFRVRUJ 446 ERRNVPHGLFRVRUJ también del tamaño y la abertura de la vagina. En 90% de las pacientes existe una deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, que se hereda como rasgo autosómico recesivo y da origen a una deficiencia de mineralocorticoides, con incremento de los compuestos androgénicos. Una forma menos frecuente de HSC se debe a una deficiencia de la 11-β-hidroxilasa, que genera efectos bioquímicos similares y, por ende, cambios similares en los genitales externos. Otra variedad más de HSC se debe a la deficiencia de 17-αhidroxilasa, que causa disminución de los esteroides sexuales antes del nacimiento y durante la pubertad. Estas pacientes tienen una anatomía interna y externa normal, pero durante la pubertad ni las glándulas suprarrenales ni los ovarios sintetizan esteroides. En consecuencia, no existe desarrollo mamario o crecimiento del vello púbico. Una deficiencia similar en el varón induce una reducción moderada o intensa de la síntesis de testosterona. La consecuencia es que los genitales externos pueden tener un aspecto femenino normal, ser ambiguos o mostrar un subdesarrollo leve. FIGURA 16-36 Neonato de sexo masculino (46,XY) con genitales ambiguos. Obsérvese la fusión parcial de las protuberancias escrotales y el pene pequeño con hipospadias. Trastornos del desarrollo sexual 46,XY La deficiencia aislada de sustancia inhibidora de Müller (MIS; también denominada hormona antimülleriana [AMH]) es un trastorno infrecuente en que no existe síntesis de MIS. La consecuencia es que los genitales son normales para un varón, pero existen grados diversos de remanentes del sistema mülleriano, incluso útero y tubas uterinas. Otra causa de la ambigüedad sexual en el varón es el síndrome de insensibilidad a andrógenos. En estos individuos existe carencia de receptores de andrógenos o incapacidad de los tejidos para responder a los complejos receptor-dihidrotestosterona. En consecuencia, los andrógenos que se sintetizan en el testículo no pueden inducir la diferenciación de los genitales masculinos. Puesto que estos pacientes tienen testículos y existe MIS, se suprime el sistema paramesonéfrico y no se detectan tuba uterina o útero. En los pacientes con síndrome de insensibilidad total a andrógenos existe una vagina pero suele ser corta o hipoplásica. A menudo los testículos se identifican en el conducto inguinal o en la región de los labios, pero no se presenta espermatogénesis. Por otra parte, existe aumento del riesgo de tumores testiculares, y 33% de estos individuos desarrolla neoplasias antes de los 50 años de edad. Otros pacientes padecen síndrome de insensibilidad leve a andrógenos o síndrome de insensibilidad parcial a andrógenos, ambas variantes del trastorno. En la forma leve existe virilización de grado diverso, pero en la parcial pueden notarse genitales ERRNVPHGLFRVRUJ 447 ERRNVPHGLFRVRUJ ambiguos, con clitoromegalia o un pene pequeño con hipospadias. Los testículos no suelen descender en estos casos. La deficiencia de 5-α-reductasa (5-ARD) es otro trastorno que genera ambigüedad genital en varones y se debe a la incapacidad para convertir la testosterona en dihidrotestosterona por la carencia de la enzima. Sin la dihidrotestosterona, los genitales externos no se desarrollan con normalidad y pueden tener aspecto masculino pero con subdesarrollo e hipospadias, o bien pueden tener aspecto femenino y clitoromegalia. Existen otros trastornos que pueden relacionarse con una diferenciación sexual anómala. Por ejemplo, el síndrome de Klinefelter, con un cariotipo 47,XXY (o bien otras variantes, como XXXY), el trastorno de los cromosomas sexuales más común, se identifica con una frecuencia de 1 por 1 000 varones. Los pacientes pueden tener disminución de la fertilidad, testículos pequeños y concentraciones de testosterona bajas. Existe ginecomastia (crecimiento mamario) en cerca de 33% de los individuos afectados. La no disyunción de los cromosomas XX homólogos es la etiología más frecuente. En la disgenesia gonadal no existen ovocitos y los ovarios corresponden a estrías gonadales. Estas personas tienen fenotipo femenino pero pueden tener complementos cromosómicos diversos, entre ellos XY. La disgenesia gonadal femenina XY (síndrome de Swyer) deriva de mutaciones puntuales o deleciones en el gen SRY. Estos pacientes tienen un aspecto femenino normal pero no menstrúan y no desarrollan características sexuales secundarias durante la pubertad. Las pacientes con síndrome de Turner también presentan disgenesia gonadal. Tienen un cariotipo 45,X y talla baja, paladar ojival, cuello alado, tórax en escudo, anomalías cardiacas y renales, y pezones invertidos (v. el Cap. 2, p. 21). FIGURA 16-37 Descenso del testículo. A. Durante el segundo mes. B. A la mitad del tercer mes. El peritoneo que reviste la cavidad corporal se invagina hacia la prominencia escrotal, donde constituye el proceso vaginal (túnica vaginal). C. Durante el séptimo mes. D. Poco después del nacimiento. ERRNVPHGLFRVRUJ 448 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-38 Esquema que muestra las capas que cubren al testículo y derivan de los constituyentes de la pared abdominal. Estas cubiertas se forman al tiempo que el testículo migra por la pared en su trayecto desde el retroperitoneo en la cavidad abdominal hasta el escroto. Los factores que controlan el descenso de los testículos no se conocen del todo. Sin embargo, al parecer el crecimiento del segmento extraabdominal del gubernáculo da origen a la migración intraabdominal, además el incremento de la presión intraabdominal por el crecimiento los órganos induce su paso por el conducto inguinal, y que la regresión de la porción extraabdominal del gubernáculo permite que se complete el desplazamiento del testículo hasta el escroto. Por lo normal, los testículos llegan a la región inguinal alrededor de las 12 semanas de gestación, han migrado por el conducto inguinal a las 28 semanas y han llegado al escroto a las 33 semanas (Fig. 16-37). El proceso recibe influencia de hormonas, entre ellas andrógenos y MIS. Durante su descenso la irrigación del testículo derivada de la aorta se conserva, y los vasos testiculares se extienden desde su punto de origen en la región lumbar hasta el testículo en el escroto. De manera independiente al descenso del testículo, el peritoneo de la cavidad abdominal forma una evaginación a cada lado de la línea media, que penetra la pared abdominal ventral. Esta evaginación, el proceso vaginal, sigue el curso del gubernáculo testicular hasta las protuberancias escrotales (Fig. 16-37 B). Así, el proceso vaginal, acompañado por las capas musculares y de la fascia de la pared corporal, se evagina hacia la protuberancia escrotal para dar origen al conducto inguinal (Fig. 16-38). El testículo desciende por el anillo inguinal y sobre el borde del hueso púbico, y está alojado en el escroto al momento del nacimiento. El testículo es ERRNVPHGLFRVRUJ 449 ERRNVPHGLFRVRUJ entonces cubierto por un pliegue del proceso vaginal (Fig. 16-37 D). La capa peritoneal que cubre al testículo constituye la capa visceral de la túnica vaginal; el resto del saco peritoneal da origen a la capa parietal de la túnica vaginal (Fig. 16-37 B). El conducto estrecho que conecta el lumen del proceso vaginal con la cavidad peritoneal experimenta obliteración antes del nacimiento o poco después. Además de estar cubierto por capas de peritoneo derivadas del proceso vaginal, el testículo queda rodeado por las capas que derivan de la pared abdominal anterior a través de la cual pasa. Así, la fascia transversal constituye la fascia espermática interna, el músculo oblicuo del abdomen da origen a la fascia y el músculo cremastéricos, y el músculo oblicuo externo del abdomen constituye la fascia espermática externa (Fig. 16-38). El múscu lo transverso del abdomen no forma alguna capa debido a que forma un arco sobre esta región y no está en el trayecto de la migración. Descenso de los ovarios El descenso de las gónadas es considerablemente menor en el feto femenino que en el masculino, y los ovarios por último se establecen justo por debajo del borde de la pelvis verdadera. El ligamento genital craneal constituye el ligamento suspensorio del ovario, en tanto el ligamento genital caudal da origen al ligamento uteroovárico (ligamento del ovario propiamente dicho) y al ligamento redondo del útero (Fig. 16-24). Este último se extiende hacia los labios mayores. Correlaciones clínicas Hernias y criptorquidia Es normal que la comunicación entre la cavidad abdominal y el proceso vaginal, a través del conducto inguinal y hasta el saco escrotal, se cierre durante el primer año posterior al nacimiento [Fig. 16-37 D]. Si este conducto permanece abierto las asas intestinales pueden descender hacia el escroto y producir una hernia inguinal indirecta congénita (Fig. 16-39 A). En ocasiones la obliteración de este conducto es irregular y da origen a pequeños quistes en su trayecto. Más tarde, estos quistes pueden secretar fluido y generar un hidrocele testicular, del cordón espermático o ambos (Fig. 16-39 B). En 97% de los varones recién nacidos los testículos están en el escroto, donde se alojan desde antes del nacimiento. En la mayor parte del porcentaje restante el descenso se completa durante los primeros 3 meses tras el nacimiento. Sin embargo, en menos de 1% de los lactantes uno o ambos testículos no descienden. Esta condición se denomina criptorquidia y puede derivar de la disminución de la síntesis de andrógenos (testosterona). El testículo no descendido no puede producir espermatozoides maduros y el trastorno se relaciona con una incidencia de 3 a 5% de anomalías renales. ERRNVPHGLFRVRUJ 450 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 16-39 A. Hernia inguinal. El proceso vaginal conserva una comunicación con la cavidad peritoneal. En este caso, a menudo porciones de asas intestinales descienden hacia el escroto e incluso lo alcanzan, lo que genera una hernia inguinal. B. Hidrocele. RESUMEN Los sistemas urinario y genital se desarrollan a partir del tejido mesodérmico. Tres sistemas urinarios se desarrollan en secuencia temporal desde los segmentos craneales hasta los caudales: El pronefros, que se forma en la región cervical y es vestigial. El mesonefros, que se forma en las regiones torácica y lumbar, es grande y se caracteriza por la presencia de unidades excretoras (nefronas) y por contar con su propio conducto colector, el conducto mesonéfrico o de Wolff. En el humano puede tener función por un periodo breve, pero la mayor parte de este sistema desaparece. Los conductos y los túbulos derivados del mesonefros forman un conducto para la emisión de espermatozoides, desde los testículos hasta la uretra. En la mujer estos conductos involucionan. El metanefros, o riñón definitivo, se desarrolla a partir de dos fuentes. Forma sus propios túbulos excretores o nefronas igual que el mesonefros, pero su sistema colector se origina a partir de la yema ureteral, una evaginación del conducto mesonéfrico. Esta yema da origen al uréter, la pelvis renal y los cálices, así como a todo el sistema colector (Fig. 16-5). La conexión entre el conducto colector y los sistemas tubulares de excreción resulta esencial para un desarrollo normal (Fig. 16-6). El WT1, que se expresa en el mesénquima, permite que este tejido sea competente para responder a la inducción provocada por la yema ureteral. Las interacciones entre la yema y el mesénquima se desarrollan por medio de la síntesis de GDNF y HGF en este último, y sus receptores de cinasa de tirosina RET y MET, respectivamente, que se producen en el epitelio ureteral. PAX2 y WNT4, que se sintetizan en el mesénquima metanéfrico, inducen la epitelización y la diferenciación de los túbulos excretores (Fig. 16-7). La división temprana de la yema ureteral puede generar riñones bífidos o supernumerarios con uréteres ectópicos (Fig. 16-9). Debido a que los riñones se desarrollan en la región de la pelvis y luego ERRNVPHGLFRVRUJ 451 ERRNVPHGLFRVRUJ “ascienden” hasta su ubicación en la región lumbar, pueden observarse riñones en posiciones anómalas, como el pélvico y el riñón en herradura (Fig. 1611). La vejiga se forma durante la cuarta a la séptima semanas al tiempo que la cloaca, el sitio de drenaje común para los riñones primitivos y el sistema intestinal, se subdivide, por efecto del tabique urorrectal, en seno urogenital (región anterior) y conducto anal (región posterior) (Fig. 16-12). La porción anterior de este seno se diferencia entonces para formar la vejiga. La porción remanente del seno se diferencia en los segmentos prostático y membranoso de la uretra en el varón, y en la uretra en la mujer (Fig. 16-13). El sistema genital está constituido por (1) gónadas o glándulas sexuales primitivas, (2) conductos genitales y (3) genitales externos. Los tres componentes pasan por una fase indiferenciada en que pueden desarrollarse como estructuras masculinas o femeninas. El gen SRY en el cromosoma Y codifica el factor de determinación testicular y regula el desarrollo sexual masculino. Los genes distales al SRY son SOX9 y SF1, que estimulan la diferenciación de las células de Sertoli y de Leydig en los testículos. La expresión del SRY causa (1) el desarrollo de los cordones medulares (testículos), (2) la formación de la túnica albugínea y (3) evita el desarrollo de los cordones corticales (ováricos). El desarrollo ovárico ocurre en ausencia del gen SRY y en presencia de WNT4, el gen maestro para este proceso de diferenciación. WNT4 genera regulación positiva de DAX1, cuyo producto inhibe la expresión de SOX9, y a continuación WNT4, junto con otros genes distales, permite la formación de los ovarios con (1) cordones corticales típicos, (2) desaparición de los cordones medulares (testículos) y (3) inhibición del desarrollo de la túnica albugínea (Fig. 16-21). El desarrollo tanto de los testículos como de los ovarios depende de la inducción de las células germinales primordiales, que migran a partir del saco vitelino hasta las crestas genitales durante la cuarta a la sexta semanas. Si estas células no llegan a la gónada indiferenciada, la gónada permanece en estado rudimentario o no se forma. El sistema indiferenciado de conductos y los genitales externos se desarrollan bajo la influencia de las hormonas. Durante la fase indiferenciada existen dos sistemas ductales: el conducto mesonéfrico y el conducto paramesonéfrico. La testosterona, sintetizada por las células de Leydig en los testículos, estimula el desarrollo de los conductos mesonéfricos para dar origen a los conductillos eferentes, el epidídimo, el conducto deferente y el conducto eyaculador. La sustancia inhibidora de Müller (MIS; también denominada hormona antimülleriana [AMH], por sus siglás en inglés) es sintetizada por las células de Sertoli en los testículos e induce la regresión de los conductos paramesonéfricos. La dihidrotestosterona estimula el desarrollo de los genitales externos, entre ellos el pene y el escroto (Fig. 16-25). Los estrógenos (combinados con la ausencia de testosterona) regulan el desarrollo de los conductos paramesonéfricos, que forman las tubas uterinas, el útero, el cuello uterino y el segmento superior de la vagina. Debido a que no hay síntesis de ERRNVPHGLFRVRUJ 452 ERRNVPHGLFRVRUJ testosterona para estimular el desarrollo de los conductos mesonéfricos, estas estructuras involucionan. Los estrógenos también estimulan la diferenciación de los genitales externos, entre ellos clítoris, labios y segmento inferior de la vagina (Fig. 16-25). Errores de la síntesis o de la sensibilidad a las hormonas en los testículos determinan un predominio de las características femeninas bajo la influencia de los es trógenos maternos y placentarios. Los genitales también comienzan a formarse en una fase indiferenciada. En el exterior del piso de la pelvis, incialmente se forman un tubérculo genital, dos protuberancias genitales y dos pliegues cloacales. Cuando el tabique urorrectal alcanza el interior de este piso para separar el conducto anal del seno urogenital primitivo (que pronto formará la vejiga), los pliegues cloacales comienzan a denominarse pliegues uretrales (Fig. 16-32). En el varón el tubérculo genital crece y se denomina falo. Al tiempo que se elonga tira de los pliegues uretrales para unirlos, y éstos se fusionan para formar el cuerpo del pene. Entre tanto, las prominencias genitales crecen para constituir las protuberancias escrotales, que también se unen y fusionan en la línea media. En la mujer el tubérculo genital da origen al clítoris, los pliegues uretrales a los labios menores, y las protuberancias genitales a los labios mayores. Obsérvese que en la mujer no existe fusión de las estructuras primordiales. De igual modo, nótense las estructuras análogas en los dos sexos: pene/clítoris y escroto/labios mayores. Problemas a resolver 1. Durante el desarrollo del sistema urinario se forman tres sistemas. ¿Cuáles son estos y qué porciones, si es que existe alguna, de cada uno de esos sistemas, se conservan en el recién nacido? 2. Al nacer, un neonato que parece ser varón carece de testículos en las bolsas escrotales. Más tarde, se determina que ambos están dentro de la cavidad abdominal. ¿Qué término describe esta condición? Explique el origen embrionario de este defecto. 3. Se dice que los genitales externos del varón y de la mujer tienen homologías. ¿Cuáles son estos y cuál es su origen embriológico? 4. Después de varios años de intentar el embarazo, una mujer joven solicita valoración médica. La exploración revela que su útero es bicorne. ¿Cómo pudo haberse generado esta anomalía? ERRNVPHGLFRVRUJ 453 ERRNVPHGLFRVRUJ El mesénquima para la formación de la región de la cabeza deriva del mesodermo paraxial y de la placa lateral, la cresta neural y regiones engrosadas de ectodermo conocidas como placodas ectodérmicas. El mesodermo paraxial (somitas y somitómeros) forma gran parte de los componentes membranosos y cartilaginosos del neurocráneo (cráneo) (Fig. 17-1; v. también el Cap. 10 y Fig. 10-6), todos los músculos voluntarios de la región craneofacial (v. Cuadro 17-1, p. 285), la dermis y los tejidos conectivos de la región dorsal de la cabeza, así como las meninges caudales al prosencéfalo. El mesodermo de la placa lateral constituye algunos cartílagos laríngeos (aritenoides y cricoides) y el tejido conectivo en esta región. Las células de la cresta neural se originan del neuroectodermo de la región del prosencéfalo, del mesencéfalo y del rombencéfalo, y migran en dirección ventral hacia el interior de los arcos faríngeos, y rostral en torno al prosencéfalo y la copa óptica para ingresar a la región facial (Fig. 17-2). En estos sitios constituyen todo el viscerocráneo (cara) y partes de las regiones membranosas y cartilaginosas del neurocráneo (cráneo) (Fig. 17-1; v. también el Cap. 10 y Fig. 10-6). También constituyen el resto de los tejidos de estas regiones, entre ellos cartílago, hueso, dentina, tendones, dermis, piamadre y aracnoides, neuronas sensitivas y tejido conectivo glandular. Las células de las placodas ectodérmicas (placodas epifaríngeas), junto con la cresta neural, forman las neuronas de los ganglios craneales sensitivos V, VII, IX y X (Fig. 17-2). ERRNVPHGLFRVRUJ 454 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 17-1 Estructuras esqueléticas de la cabeza y la cara. El mesénquima de estas estructuras deriva de la cresta neural (azul), del mesodermo de la placa lateral (amarillo) y del mesodermo paraxial (somitas y somitómeros) (rojo). FIGURA 17-2 Vías de migración de las células de la cresta neural desde las regiones del prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo hacia su ubicación final (áreas azules) en los arcos faríngeos y la cara. Las regiones con engrosamiento ectodérmico (placodas epifaríngeas), que ayudarán a las células de las crestas a formar el quinto (V), séptimo (VII), noveno (IX) y décimo (X) ganglios sensitivos craneales, también se ilustran. ERRNVPHGLFRVRUJ 455 ERRNVPHGLFRVRUJ La característica más peculiar del desarrollo de la cabeza y el cuello es la presencia de los arcos faríngeos (el concepto anterior que se utilizaba para denominar estas estructuras era arcos branquiales, ya que de algún modo se asemejan a las branquias de un pez). Estos arcos aparecen durante la cuarta y la quinta semanas del desarrollo y contribuyen al aspecto externo característico del embrión (Cuadro 17-1 y Fig. 17-3). Al inicio están constituidos por acúmulos o segmentos de tejido mesenquimatoso separados por fisuras profundas conocidas como hendiduras faríngeas (Fig. 17-3 C) (v. también Fig. 17-6). De manera simultánea, con el desarrollo de los arcos y las hendiduras, aparecen las bolsas faríngeas a lo largo de las paredes laterales de la faringe, la porción más craneal del intestino anterior (Fig. 17-4) (v. también la Fig. 17-6). Las bolsas penetran al mesénquima circundante pero no se abren hacia las hendiduras externas (Fig. 17-3 C). De este modo, si bien el desarrollo de los arcos, las hendiduras y las bolsas faríngeas guarda similitud con la formación de las branquias de los peces y los anfibios, en el embrión humano nunca se forman branquias verdaderas. Así, para el embrión humano se ha adoptado el calificativo faríngeos (arcos, hendiduras y bolsas). ERRNVPHGLFRVRUJ 456 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 17-3 Desarrollo de los arcos faríngeos. A. 25 días. B. 28 días. C. 5 semanas. FIGURA 17-4 Bolsas faríngeas como evaginaciones del intestino anterior, primordios de la glándula tiroides y arcos aórticos. Los arcos faríngeos no solo contribuyen a la formación del cuello, sino desempeñan también un papel importante en la formación de la cara. Al final de la cuarta semana, el centro de la cara está formado por el estomodeo y rodeado por el primer par de arcos faríngeos. Cuando el embrión tiene 42 días de vida pueden reconocerse cinco procesos o prominencias mesenquimatosas: dos prominencias mandibulares (a partir del primer arco faríngeo) en posición caudal al estomodeo; dos prominencias maxilares (porción dorsal del primer arco faríngeo) en posición lateral al estomodeo y una prominencia frontonasal que corresponde a una elevación redondeada en posición craneal al estomodeo. El desarrollo de la cara se ve complementado más tarde por la formación de las ERRNVPHGLFRVRUJ 457 ERRNVPHGLFRVRUJ prominencias nasales (Fig. 17-5). En todos los casos la diferenciación de las estructuras que derivan de los arcos, las bolsas, las hendiduras y las prominencias depende de la inducción instructiva de las interacciones epiteliomesénquima. ARCOS FARÍNGEOS Cada arco faríngeo está constituido por un núcleo de tejido mesenquimatoso, cuyo exterior está cubierto por ectodermo superficial, y el interior por epitelio de origen endodérmico (Fig. 17-6). Además del mesénquima que deriva del mesodermo paraxial y de la placa lateral, el núcleo de cada arco recibe un número sustancial de células de la cresta neural, que migran hacia el interior de los arcos para contribuir a los componentes esqueléticos de la cara. El mesodermo original de los arcos da origen a la musculatura de la cara y el cuello. Así, cada arco faríngeo se caracteriza por sus propios componentes musculares. Los componentes musculares de cada arco cuentan con su propio nervio craneal y a cualquier sitio que migren las células musculares llevan consigo su componente nervioso (Figs. 17-6 y 17-7). Además, cada arco cuenta con su propio componente arterial (Figs. 17-4 y 17-6) (los derivados de los arcos faríngeos y su inervación se resumen en el Cuadro 17-1). Primer arco faríngeo El primer arco faríngeo está constituido por una porción dorsal, la prominencia maxilar, que se extiende hacia adelante por debajo de la región del ojo, y una porción ventral, la prominencia mandibular, que contiene al cartílago de Mec