結直腸癌肺轉移治療 | 腫瘤筆記

肺臟是結直腸癌第二常見轉移部位，僅次於肝臟。其中直腸癌患者更易發生肺轉移。但是，肺轉移病變生長相對較慢、總體預後較好。

同時性肺轉移 在初始結直腸癌分期檢查時發現的肺轉移。

異時性肺轉移基線檢查後發現的肺轉移。

初發肺轉移 指肺臟作為首個遠處轉移臟器，無論是否伴有其他遠處轉移，包括所有的同時性肺轉移和初發異時性肺轉移（原發灶切除術後出現的轉移和術前新輔助治療期間出現的肺轉移）。

非初發肺轉移 指在其他轉移性疾病治療過程中出現的肺轉移，屬於異時性肺轉移。

單純性肺轉移 指不伴肺外轉移（無論是否存在原發灶/局部複發），其比例約佔 37.7% - 44.5%，其中僅有 21.1% - 32.5%的患者可以接受肺轉移灶的根治性治療。

非單純性肺轉移 伴有肺外轉移（無論是否存在原發灶/局部複發），其中約 38.6% - 55.5%合併肝轉移。（註：僅對原發灶和/或肝轉移灶進行局部治療能否帶來生存期獲益？尚未可知）

02 診斷

影像學 推薦高解析度胸部 CT 檢查及採用增強胸部 CT 掃描診斷縱隔及肺門淋巴結轉移，不推薦 X 線及 MRI 等。（註：除非出現癌性淋巴管炎、大面積胸膜轉移等結直腸癌肺轉移患者一般不會出現呼吸道癥狀和體征）

直接影像診斷：位於雙肺外帶及下野，大於 5mm，邊界清晰，分葉或短毛刺的實性或磨玻璃樣結節。

在伴隨以下情況時：「發病年齡＞70 歲、雙肺多髮結節、異時性肺內結節、胸膜增厚或積液、直腸癌（特別是中低位癌）、局部進展期結直腸癌（特別是侵犯腸壁外血管）、淋巴結分期較晚、原發灶血管淋巴管浸潤、術前 CEA 水準升高、原發灶 KRAS 突變、已存在肝臟轉移或其他肺外轉移灶等」，可直接根據影像學進行診斷。

高中分化腺癌 腺腔常較為寬大，被覆上皮常較高大，腺腔常包含細胞碎屑及壞死物，部分可形成篩狀結構；

低分化腺癌及特殊類型腺癌（黏液腺癌、印戒細胞癌） 可依據免疫組化及詳細臨床病史加以鑒別。常用免疫組化指標：CK20、CDX-2、SATB2 等。

KRAS突變參與肺轉移的發生，推薦常規進行 KRAS、 NRAS、 BRAF 以及微衛星不穩定性（MSI）或錯配修復（MMR）蛋白檢測。需注意的是，在原發灶和肺轉移灶中， KRAS 基因狀態的一致率為 67.6%～88.2%，低於原發灶與非肺轉移灶的一致率。

肺轉移患者更易出現 HER2 的高表達。

↑治療部分內容較多，結合導圖食用更佳

儘管肺轉移本身的發展較慢，並非影響生存和預後的主要因素，但需要警惕肺內癌性淋巴管炎的可能：該類型的肺內轉移預後極差，通常不推薦這部分患者進行任何腫瘤病灶的局部治療；全身系統藥物治療是主要治療方案。應根據患者病史、體力狀態及基因狀態決定使用何種藥物，儘可能選擇更有效的藥物治療方案。

一、同時性肺轉移

I. 單純性可切除性肺轉移

約 9.4%～12.2%的肺轉移患者適合進行局部治療，主要包括 R0 手術（即顯微鏡下完全切除）、放療或消融術。儘管沒有成熟的隨機對照研究，但手術被認為是獲益可能最明確的局部治療方式。

大多數回顧性研究結論：切除肺內病灶後，患者 5 年生存率為 35%～70%， 10 年生存率為 20%～30%；而單純藥物治療患者 5 年總生存率僅為 20%左右。若因腫瘤部位、預計殘存肺功能、患者耐受性、患者意願等因素綜合考慮不適合手術切除，可考慮將放療和消融術作為替代。

一般來說，肺轉移病灶的切除首選亞肺葉切除，如楔形切除或肺段切除。少數情況下，由於腫瘤較深或術中出血等，不得已行肺葉切除，患者的預後相對較差。即使 R0 手術但伴有以下因素的患者預後也較差 ：多發肺轉移、肺門/縱隔淋巴結轉移、術前 CEA 水準高、轉移灶直徑較大、無病間期（disease free interval，DFI）較短、高齡、原發灶分期晚、原發灶位於直腸等。

↑手術原則

圍術期藥物治療 治療目的是提高 R0 切除率及降低術後複發風險。若在術前藥物治療過程中出現疾病進展，通常預後較差，即使行手術治療也容易再次複發。肺轉移局部治療最擔心的問題是出現新發病灶。建議在首次發現肺轉移時採用藥物治療 2～3 個月動態觀察治療期間是否出現新發病灶，進行療效評價，方案可選擇以奧沙利鉑或伊立替康為基礎的的化療聯合靶向藥物。（註：治療期間有小部分患者可能出現疾病進展而錯失手術治療機會，應評估臨床獲益及進展風險後確定是否行術前藥物治療）。

對於 T3-4 或 N+的中下段直腸癌患者，推薦原發灶及肺轉移灶術前行充分的系統藥物治療和術前直腸新輔助放療。整個圍術期不超過 6 個月的；對於未行直腸癌術前治療的患者，推薦術後進行 6 個月的以奧沙利鉑為基礎的聯合化療±放療。

非手術局部治療（放療、消融術等）適應於肺轉移病灶能夠切除但不適合或拒絕手術的患者。對於單發肺轉移，若位於外帶，首先考慮消融治療；若位於中帶，消融治療和放療均可考慮 ；若位於內帶或靠近血管，首先考慮放療。目前仍然缺乏有關結直腸癌肺轉移病灶 SBRT 對比手術或消融術的前瞻性頭對頭比較。

SBRT（立體定向放射治療小肺癌）適應證 結直腸癌肺轉移病灶是否採用放療，需要考慮以下因素： a. 肺轉移病灶數量、大小及分布：轉移灶數量不宜太多，以 1-3 個為宜，小病灶最多不超過 5 個；轉移灶分布相對局限、集中於同側肺是行 SBRT 的有利條件；轉移灶體積不宜過大，以最大直徑≤5 cm為宜；b.肺部是否合併基礎疾病:合併間質性肺炎等基礎病的患者，放射性肺炎的發生概率高；既往接受過胸部放療的患者，肺部再程 SBRT 亦可獲得較好的局部控制率，但是副作用大，再程 SBRT 不作為常規推薦；c.年齡：年齡並非製約 SBRT 使用的因素，多項研究表明年齡>75 歲，ECOG評分 0-1 分、預期壽命≥6 個月，可能從肺轉移病灶 SBRT 中獲益。

轉移病灶，應避免 ≤3 次的 SBRT 方案；最大直徑≥5cm 的肺轉移病灶，慎重考慮使用 SBRT；所涉及的危及器官需要精確勾畫並限制劑量；謹慎對待 SBRT 嚴重副反應；推薦利用不同技術限制或追蹤肺轉移灶的動度；對於潛在有發生嚴重不良反應可能的治療計劃，應取得患者和（或）家屬的充分知情。

↑SBRT 治療原則

消融治療 結直腸癌肺轉移的消融治療主要包括射頻、微波、冷凍消融等，其適應症：單側肺病灶數量≤3 個（雙側肺病灶數量≤5 個），多發轉移灶的最大直徑≤3 cm，單側單發轉移灶的最大直徑≤5 cm，且無其他部位轉移可考慮局部消融治療（雙側肺轉移病灶，不建議雙側同時進行消融治療）。

原則：①對於直徑≤3cm 的肺轉移病灶，三種主要消融方式（ 射頻、微波及冷凍消融）治療效果相似。射頻消融電極的適形性好，但是受血流和氣流的影響較大；②對於直徑＞3cm 的肺轉移病灶，微波消融消融時間短、消融範圍大，更適合用於這類患者，且微波消融受血流灌注的影響小，更適合治療鄰近大血管的腫瘤；③冷凍消融形成的「冰球」邊界清晰，可用於鄰近重要臟器的肺轉移。冷凍消融較少引起局部疼痛，對於腫瘤距離胸膜≤1cm 或有骨轉移引起骨質破壞的病灶，冷凍消融明顯優於微波消融和射頻消融。但冷凍消融在治療過程中消耗患者血小板，凝血功能差的患者應避免使用。

禁忌：①病灶周圍感染性及放射性炎症控制不佳者，穿刺部位皮膚感染、破潰；②嚴重的肺纖維化，尤其是藥物性肺纖維化；③有嚴重出血傾向、血小板<50×109/L 和凝血功能嚴重紊亂者，抗凝治療和（或）抗血小板藥物應在經皮消融前至少停用 5-7 天 ；④消融病灶同側惡性胸腔積液 ；⑤肝、腎、心、肺、腦功能嚴重不全者，嚴重貧血、脫水及營養代謝嚴重紊亂且無法在短期內糾正或改善者，嚴重全身感染、體溫＞38.5℃ 者；⑥ ECOG 評分＞3 分；⑦置入心臟起搏器的患者不建議使用射頻消融。

↑消融治療原則及禁忌

II. 單純性潛在可切除性肺轉移

潛在可切除的肺轉移尚無明確定義，並且目前缺乏肺轉移轉化療方案的有效率數據，可參考肝轉移的治療方案：FOLFOX /CapeOX 或 FOLFIRI /CapeIRI 聯合靶向治療或 FOLFOXIRI 方案。

III. 單純性不可切除性肺轉移

全身系統治療原則應充分考慮治療目的、藥物毒性，可考慮聯合化療或單葯化療±靶向治療；

對於無癥狀的單純性肺轉移，尤其是轉移灶較小（如病灶直徑＜1cm）、預後良好的患者，也可考慮定期觀察。

在一線、二線治療失敗後，可選擇瑞戈非尼。在使用抗血管類藥物如瑞戈非尼或呋喹替尼時，療效的評價標準除肺轉移病灶的大小外，還應參考腫瘤密度的變化。

姑息性局部治療是指原發灶和肺內/肺外轉移灶無法全部根治性切除時，針對肺轉移灶（全部或部分）的局部治療手段，其帶來的生存獲益尚不明確。

IV. 肺轉移合併任意一處肺外轉移

肺轉移是常見轉移類型中預後最佳的亞型，當肺轉移合併任意一處其他部位的遠處轉移時，除非肺轉移負荷量較大而且有癥狀，通常將其他遠處轉移病灶作為治療時的主要考量因素。

肺轉移合併≥2 處肺外轉移：全身姑息性藥物治療為主。

V. 同時性肺轉移直腸癌特殊情況處理

在局部進展期（T3-4 或 N+）的中下段（距肛緣≤10cm）直腸癌接受術前新輔助放化療時，尤其是全程新輔助治療（TNT）模式後，完全病理緩解率（pCR）為 25%-30%。

局部可切除的中下段直腸癌伴同時性肺轉移：①當治療目標為 NED （no evidence of disease）時，推薦行術前系統藥物治療和原發灶新輔助放療，後行原發灶和轉移灶的根治性切除，轉移灶和原發灶的處理順序需由 MDT 小組討論決定；②若保肛意願強烈、拒絕手術，可選擇在 TNT 模式治療後行轉移灶根治性治療，密切隨訪觀察原發灶情況；③對於無法達到 NED 的患者，在全身藥物系統治療後疾病穩定階段，經 MDT 小組討論及徵求患者意願後可考慮行原發灶放療/切除。

二、初發異時性肺轉移

主要包括在新輔助治療期間或原發灶切除術後出現的肺轉移。無局部複發患者的圍術期治療僅由肺轉移灶決定，且可切除的異時性肺轉移的預後優於同時性肺轉移。

推薦符合可切除標準的患者在初治時即行手術治療；

圍術期藥物治療效果可能優於單純手術，推薦以奧沙利鉑為基礎的化療。如術前採取伊立替康為基礎的新輔助化療方案，治療有效患者術後可繼續原方案輔助治療。圍術期化療不超過 6 個月。

病史和體檢及 CEA、CA199 檢測，每 3 個月 1 次，共 3 年，然後每 6 個月 1 次，共 5 年，5 年後每年 1 次；

胸部平掃或增強 CT，腹/盆腔增強 CT 或 MRI，每 6 個月 1 次，共 3 年，然後每年 1 次，共 5 年；

原發灶切除術後 1 年內行腸鏡檢查；推薦術後 3 年複查腸鏡，之後每 5 年 1 次。如術前腸鏡未完成全結腸檢查，建議術後 3-6 個月行腸鏡檢查。隨訪過程中，一旦腸鏡發現晚期腺瘤（絨毛狀息肉，息肉直徑＞1cm 或高級別上皮內瘤變），則應在 1 年內重複腸鏡檢查。如果患者發病年齡小於 50 歲則應行更頻繁的腸鏡檢查；

PET-CT 不是常規推薦的檢查項目，對懷疑複發或遠處轉移的患者，可考慮行 PET-CT 檢查以幫助判斷。

參考文獻：《結直腸癌肺轉移多學科綜合治療專家共識（2018版）》

編輯：decie|責任編輯：王弘

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