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INTRODUCCIÓN
La úlcera péptica (UP) o enfermedad ulcerosa péptica es una de las patologías más frecuentes del aparato digestivo. Con una prevalencia del 5-10% de la población general es, además, una de las más comunes en la práctica clínica diaria y al menos en un 25% de los casos conlleva complicaciones graves que requieren asistencia hospitalaria. Las úlceras pépticas son defectos de la mucosa gástrica o intestinal mayores a 5 mm que se extienden a través de la muscular de la mucosa. Su patogénesis es multifactorial y parte del desbalance entre los factores protectores y agresores en la mucosa gastrointestinal.1
Desde1950, la incidencia y prevalencia de las úlceras gástricas (UG) y duodenales (UD) ha disminuido constantemente en respuesta a los avances en cuanto a tratamiento y menor prevalencia de H. pylori en relación a mejores condiciones sanitarias y acceso a antibióticos. Esto explica por qué en los Estados Unidos, la tasa de hospitalización ajustada por edad para enfermedad úlcera péptica (EUP) y H. pylori fue más elevada en los pacientes mayores de 65 años y decreció con cada grupo etario subsecuente.2,3
La úlcera péptica se define como la pérdida de sustancia en la mucosa, extendida por lo menos hasta la musculares mucosae y sin sobrepasar la serosa. Se manifiesta mediante una lesión en forma de herida más o menos profunda localizada siempre en regiones del tracto digestivo expuestas a la acción del ácido clorhídrico y pepsina, siendo necesario como sustrato mucoso gástrica o áreas de metaplasia gástrica (en localizaciones diferentes a la cavidad gástrica).4
Según su localización, destacan la úlcera gástrica, en el estómago, y la úlcera duodenal, en el duodeno, aunque también puede producirse a nivel del esófago, de otras porciones del intestino delgado o de la boca anastomótica.
Los factores que actúan en la integridad de la mucosa son:
Factores agresivos: ácido, pepsina, tabaco, alcohol, ácidos biliares, AINE, isquemia, Helicobacter pylori.
Factores defensivos: bicarbonato, moco, flujo sanguíneo, prostaglandinas, regeneración celular, crecimiento celular
Predominan los fallos en los factores defensivos de la mucosa como los siguientes: Retraso en el vaciado gástrico; Reflujo biliar; Gastritis; Disminución de la resistencia de la barrera mucosa.
Factores anatómicos: Calidad del moco gástrico, Estabilidad lisosomal, Prostaglandinas.
Fisiopatología
La úlcera péptica (UP) es una enfermedad heterogénea atribuible a una serie de factores, que de forma aislada o en combinación, actúan produciendo un desequilibrio entre los elementos agresivos y defensivos de la mucosa gastroduodenal que lleva a la aparición de lesiones en el estómago y/o en el duodeno.5
En la úlcera duodenal (UD) la acción del ácido supondría el factor agresivo, mientras que en la úlcera gástrica fracasarían los factores defensivos.
Factores agresivos: ácido, pepsina, tabaco, alcohol, ácidos biliares, AINE, isquemia, Helicobacter pylori.
Factores defensivos: bicarbonato, moco, flujo sanguíneo, prostaglandinas, regeneración celular, crecimiento celular.
Entre los factores patogénicos más conocidos, causantes de estos desequilibrios, encontramos los AINE y la infección por Helicobacter pylori. Estos van a servir de guía para la clasificación del tipo de úlcera péptica y, por consiguiente, para la elección del tratamiento y la úlcera por estrés.
Actualmente se ha demostrado que la infección por Helicobacter pylori actúa modificando la secreción de ácido en el estómago. Este microorganismo coloniza preferentemente el antro gástrico, donde provoca una disminución de la concentración de somatostatina y una disminución de la población de células D (productoras de somatostatina). Por este motivo, se pierde el efecto inhibitorio sobre la gastrina, con la consiguiente hipergastrinemia que origina un aumento de células parietales y un aumento de la secreción ácida.6
La Úlcera inducida por estrés se suele dar en pacientes politraumatizados y en grandes quemados, enfermos con hipertensión endocraneal, después de una cirugía muy mutilante, en pacientes con sepsis y en aquellos que han sufrido un shock hemorrágico. Aparece también en enfermos sometidos a ventilación mecánica y en general en los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos con motivo de enfermedades graves. Estas lesiones son indistinguibles de las anteriores y además poseen una incidencia mucho menor. Los factores psicológicos son sólo agentes precipitantes. Algunos autores han descrito un tipo de personalidad en el que las personas diagnosticadas de úlcera, poseen una mayor dificultad para superar las situaciones adversas, pero no está del todo confirmado.7,8,9
Fármacos antiulcerosos 10,11,13,15
Son los antisecretores más potentes.
Entre estos se tienen a los Inhibidores de la bomba de protones, entre ellos se tiene a los siguientes: omeprazol, lansoprazol pantoprazol, rabeprazol y el someprazol, los misma que inhiben a la H+/K+/-ATPasa de forma irreversible, inhibiendo así la secreción gástrica en cualquier circunstancia. Constituyen el tratamiento de elección para la mayoría de las enfermedades relacionadas al acido. Son los supresores más potentes de la secreción de ácido gástrico, disminuyendo la producción basal de ácido entre el 80 al 90%. Son profármacos que requieren activarse en un pH acido. Además, tienen la capacidad de inhibir el crecimiento del Helicobacter pilory.30
Se convierten a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhiben la enzima ATPasa H+/K+ (la bomba de protones) inactivando tanto la secreción ácida basal como la estimulada. La inhibición es de tipo irreversible por lo que su efecto antisecretor perdura hasta que se sintetizan nuevas enzimas, proceso que dura aproximadamente 24 horas.16,17
El omeprazol fue el primero de este grupo que se pudo utilizar en la práctica clínica, surgiendo posteriormente los otros: lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y últimamente el s-enantiómero o isómero óptico del omeprazol, el esomeprazol.18,19,20
Son más rápidos y eficaces que los antagonistas de los H2 (Anti H2) en lo que se refiere al control sintomático y cicatrización de la úlcera. El metanálisis realizado por el Hospital La princesa de Madrid corrobora dicha comparación, a pesar de que hace hincapié en la necesidad de la realización de más estudios comparativos, pues su escasez y la heterogeneidad de los datos dificultan una rotunda conclusión.
A las 4 semanas de tratamiento con IBP van a cicatrizar el 92-96% de las úlceras duodenales y el 80-85% de las úlceras gástricas. Cuando se amplía el tratamiento hasta las 8 semanas se consigue la cicatrización de más del 95% de las lesiones ulcerosas, independientemente de la localización.
En pacientes que han presentado úlcera asociada al consumo de AINE y que precisan continuar su consumo, los IBP van a ser más eficaces que los antiH2 para conseguir la cicatrización. En estos casos el tratamiento debe extenderse hasta las 12 semanas.11
Dosis: La dosis de administración varía dependiendo del tipo de IBP, y son: omeprazol 20 mg/día pantoprazol 40 mg/día lansoprazol 30 mg/día, rabeprazol 20 mg/día y esomeprazol 20 mg/día.
Para ejercer su acción precisan que las bombas de protones estén activas, por lo que deben administrarse 30 minutos antes del desayuno.
Efectos adversos. Son poco frecuentes. Los más comunes son náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarreas y cefaleas. Las reacciones adversas más importantes son hipergastrinemia, hipersecreción acida de rebote, malabsorción, osteoporosis, infecciones e interacción con clopidogrel. Se han descrito miopatías, artralgias, cefalea y exantemas.
Interacciones farmacológicas. Al metabolizarse a través del citocromo P-450 puede prolongar la eliminación de otros fármacos que se eliminan por oxidación hepática (como por ejemplo diazepán, fenitoína, warfarina.), por lo que habrá que tenerse en cuenta. El pantoprazol es el que presenta teóricamente un menor número de interacciones. Solo el omeprazol interactúa con la fenitoína, antipsicóticos, Imipramina y teofilina.
Antagonistas de los receptores H2 (anti-H2)
Son fármacos que inhiben la producción de acido por competencia reversible. Son menos potentes que los que los inhibidores de la bomba de protones. Suprimen el 70% de secreción acida gástrica por 24 horas. Reducen la secreción acida fisiológica procida por alimentos, distensión gástrica, etc.
A este grupo pertenecen: ranitidina, famotidina, cimetidina, nizatidina y roxatidina. Actúan bloqueando los receptores H2 de las células parietales, provocando una inhibición de la secreción ácida, con lo cual se reduce el volumen total de secreción y las concentraciones de hidrogeniones, acelerando la cicatrización de las úlceras.
Se deben administrar de noche cuando la secreción de histamina es más elevada. El efecto antisecretor persiste de 10 a 12 horas en el caso de la ranitidina y de 10 a 16 horas en el caso de la famotidina.
Se eliminan fundamentalmente por el riñón, por lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal, ya que en estos casos disminuye el aclaramiento plasmático del fármaco y prolonga su vida media.
La dosis a la que se administran los diferentes anti-H2 son:
Ranitidina 300 mg/día cimetidina 800 mg/día, Famotidina 40mg/día Nizatidina 300 mg /día.
De todos ellos la cimetidina es el menos potente y presenta más efectos adversos e interacciones.
Esto fármacos son inferiores a los IBP y misoprostol para cicatrizar la úlcera asociada a AINE.
Todos ellos son eficaces para prevenir la úlcera duodenal asociada a AINE, pero no son eficaces para prevenir la gástrica asociada, a excepción de la famotidina a dosis dobles.
No tiene efecto sobre el H. pylori por lo que puede retirarse 48 horas antes de la realización de los test dirigidos a su diagnóstico.
Efectos adversos son poco frecuentes y reversibles con la suspensión del tratamiento: diarreas, náuseas, vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia, mareos..., en ancianos suelen llegar a producir confusión. La cimetidina puede producir ginecomastia e impotencia al interferir con los receptores androgénicos. Pueden producir una elevación de las transaminasas hepáticas que generalmente se corrigen con la interrupción del tratamiento.
Interacciones. La ranitidina y la cimetidina pueden producir alteración del metabolismo de otros fármacos que utilicen la vía del citocromo P-450 (diazepán, warfarina...), mientras que la famotidina y la nizatidina no produce este tipo de interacción. Todos ellos pueden alterar el efecto de aquellos medicamentos cuya eficacia dependa del pH ácido del estómago.
Antiácidos
Son sustancias que inhiben el ácido clorhídrico producido, pero no impiden que siga produciendo, es una reacción química de neutralización. Reducen inmediatamente la hiperacidez y evitan la irritación de la mucosa gástrica, y con ello evitan el dolor.
Los antiácidos neutralizan el ácido clorhídrico del estómago. A pesar de no ser gastro protectores, sus beneficios para el tratamiento de las ulceras pépticas (UP) radican en la disminución de la acidez, la inactivación de las sales biliares y de la pepsina. Fueron los primeros fármacos utilizados en el tratamiento de la úlcera péptica.
La eficacia depende de la dosis, del tipo de antiácido y de si se da o no con las comidas. Las formas líquidas (suspensiones) administrándose entre 1 y 3 horas después de las comidas son más efectivas y rápidas que las sólidas (comprimidos)
Son fármacos útiles sobre todo para conseguir un alivio sintomático rápido. Su principal inconveniente es su acción corta (debido al rápido vaciado gástrico y a la continua secreción ácida), requiriéndose una dosificación repetida a lo largo del día. No se utilizan como fármaco único para la cicatrización de la úlcera, sino para el alivio rápido de la sintomatología asociado a otra medicación.
Habitualmente estos fármacos combinan las sales de aluminio y magnesio (hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio) para disminuir los efectos secundarios de estreñimiento y diarrea respectivamente que poseen estas sustancias.
Fármacos protectores de la mucosa
Los compuestos, dentro de este grupo, más utilizados son el sucralfato y el citrato de bismuto y en menor medida el acexamato de zinc y las prostaglandinas (misoprostol). Estos fármacos favorecen la cicatrización sin inhibir la secreción ácida.
Generalmente se usan en la profilaxis de la úlcera por estrés, porque dan menos interacciones.
Protegen la mucosa, aumentando sus defensas, a través de mecanismos no del todo conocidos. Van a tener una eficacia tanto para el control de los síntomas, como para la cicatrización de la úlcera muy inferior a los antiH2 y a los IBP, por lo que en la actualidad prácticamente no se utilizan, a pesar de que sus efectos secundarios sean mínimos, entre ellas la hipofosfatemia por las sales de aluminio y las sales de magnesio la acción laxante.
Abordaje clínico de la úlcera péptica
Los fármacos anteriormente indicados se usan de manera mayoritaria, y dependiendo de la causa de la úlcera, en asociados entre ellos o con antibióticos (erradicación de H. pylori). Para facilitar la elección del tratamiento se han creado, por consenso, una serie de algoritmos que llevan a la mejor combinación de fármacos posible en cada caso. 14
Ulcera asociada a H.Pylori
La infección por Helicobacter pylori afecta, aproximadamente, al 50 % de la población española y se ha identificado como causa de gastritis crónica, úlcera péptica y cáncer gástrico. Su manejo y tratamiento están en constante cambio y revisión dada la creciente evidencia disponible al respecto y la exigencia en la eficacia de los tratamientos recomendados.12,23,24
Las indicaciones de tratamiento erradicados son la úlcera péptica activa o antecedente, el linfoma MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) gástrico de bajo grado, la resección quirúrgica o endoscópica de cáncer gástrico, familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico, dispepsia funcional y H. pylori positivo. A aquellos pacientes con test H. pylori positivo se les debería ofrecer erradicación14
Racionalidad detrás de la terapia de erradicación
Inhibición de la secreción ácida
La inhibición farmacológica de la secreción de ácido clorhídrico mejora la actividad de los diferentes esquemas de erradicación al disminuir el volumen de distribución, generando mayor concentración gástrica. A pH ácido disminuye la actividad antimicrobiana de amoxicilina, levofloxacino y claritromicina, mientras que a pH cercano a neutro aumenta la tasa de replicación de H. pylori favoreciendo el efecto antibiótico. El uso de IBP en dosis altas aumenta la tasa de erradicación de la triterapia estándar por 7 días. Existen polimorfismos del citocromo CYP2C19 que influyen en la eficacia farmacológica de los IBP, así en áreas con tasas elevadas de metabolizadores rápidos de IBP, como Europa y América, se recomienda el uso de esomeprazol o rabeprazol en dosis altas. El advenimiento de vonoprazan, un inhibidor competitivo de canal de potasio con efecto supresor de la secreción ácida, ha demostrado lograr respuesta inmediata, sostenida y potente comparado con esomeprazol o rabeprazol4,6 con incremento de al menos el 15% en las tasas de erradicación con esquemas antibiótióticos idénticos, solo cambiando el supresor ácido.
Terapia antibiótica
El concepto clave es que no existe un esquema de erradicación universal, más bien, la elección de esta depende de factores del sujeto -como el uso previo de antibióticos- y de la bacteria -perfil de resistencia-.
Consideraciones actuales para erradicar H. pylori21 , 22 , 23
Resistencia antibiótica
Globalmente, se ha reportado una reducción de la efectividad de la triterapia asociada principalmente a un incremento en la resistencia antimicrobiana. El consenso de Maastricht V/Florence recomienda utilizar esquemas con logren una tasa de erradicación ≥ 90% y el uso de claritromicina en áreas en que la tasa de resistencia no supere el 15%.
a. Claritromicina
Un estudio de cohorte prospectivo en Santiago de Chile, reportó una tasa de erradicación de 63% con triterapia estándar y un 26% de resistencia a claritromicina. Un metaanálisis de los mismos autores, que incluía dos estudios previos junto con su propia triterapia estándar y un 26% de resistencia a claritromicina. Un metaanálisis de los mismos autores, que incluía dos estudios previos junto con su propia muestra poblacional, señala una tasa de resistencia a claritromicina combinada de 31,3%. Considerando que una de las principales causas de muerte por cáncer en Chile es el cáncer gástrico, estas cifras son inaceptables como control de la infección por un patógeno reconocido como carcinógeno tipo 1 por la OMS. Por lo cual, la triterapia debe abandonarse como primera línea de tratamiento en Chile, al menos en zonas con demostrada resistencia a claritromicina mayor al 15%.
b. Amoxicilina
Antibiótico bactericida cuyos niveles no son permanentes al indicarse en posología doble dosis, se recomienda administrar tres o cuatro veces al día.
c. Metronidazo l
Antibiótico bactericida con resistencia in vitro cercana al 41.8% que se logra vencer al utilizar dosis iguales o mayores a 1.500 mg al día. Se ha usado cada 12 u 8 h según distintos esquemas.
d. Sales de Bismuto
Fármaco utilizado como antiácido o antidiarreico por sus propiedades antinflamatorias intestinales, adsorbentes y bactericidas a nivel local. Posee un rol en la terapia contra la infección por H. pylori al impedir la entrada de protón hacia el intracelular, generando un pH cercano a neutro lo que favorece la replicación bacteriana, volviéndola más susceptible a los antimicrobianos. Su adición a los esquemas de primera línea mejora la eficacia frente a cepas resistentes a claritromicina. La sal de bismuto con más evidencia a nivel internacional es el subcitrato de bismuto, especialmente tras el desarrollo de Pylera®, una terapia simplificada que contiene subcitrato de bismuto, metronidazol y tetraciclina en una sola cápsula; ambas terapias no se encuentran disponibles en Chile.
La experiencia local se basa en el uso de subsalicilato de bismuto, tanto en comprimidos (Bisbacter®), como en suspensión (Gastroaliv®). En el primer caso, existe evidencia de su eficacia en esquema de erradicación de segunda línea, como cuadriterapia asociado a esomeprazol, tetraciclina y metronidazol, con 85% de erradicación luego del fracaso a triterapia estándar.
En el caso de Gastroaliv®, se cuenta con datos aún no publicados de registro de seguimiento de terapia de erradicación en Región Metropolitana, donde se observaron tasas de erradicación de 97% utilizando como primera línea cuadriterapia con bismuto asociado a esomeprazol, amoxicilina y metronidazol.
Ambos esquemas utilizaron 1.048 mg diarios de subsalicilato de bismuto por 14 días. El subsalicilato de bismuto debiera usarse con precaución en pacientes usuarios de otros salicilatos (como aspirina®) y evitarse en caso de alergia conocida a ellos.
Duración
El régimen de 14 días de triterapia ha demostrado mejorar la tasa de erradicación en 5-6% comparado con el régimen de 7 días. En terapias cuádruples con o sin bismuto asociado, la extensión de la duración a 14 días se asocia a mejor tasa de erradicación5,8.
Los agentes más utilizados en la erradicación del Helicobacter pylori son: antimicrobianos (claritromicina, amoxicilina, nitroimidazoles, tetraciclina,) sales de bismuto coloidal e IBP. 24,26,27,28
La claritromicina: macrólidos.
Los nitroimidazoles (metronidazol o tinidazol)
La tetraciclina
Elevada actividad frente al microoganismo, incluso en medio muy ácido.
No presenta resistencias primarias.
Los preparados a base de bismuto coloidal tienen una escasa actividad antimicrobiana, en base a su capacidad para inhibir la ureasa de la bacteria, así como su adhesión a las células epiteliales de la mucosa gástrica.
Es el único tratamiento que es capaz de modificar la historia natural de la enfermedad, pues al tratar el agente etiológico que las provoca, se consigue también evitar las recidivas y se accede en la mayoría de los casos a la curación de la enfermedad.9 Esto afirmación está avalada por distintos estudios donde se observa una tasa de erradicación de entre el 80 y 90 % de los pacientes.
A pesar de ello, se debe prestar especial atención a las resistencias que provocan dichos antibióticos en las bacterias, debidas esencialmente a mutaciones cromosómales de transmisión vertical, ya que estas pueden producir una disminución muy considerable de la efectividad. Como evidencia de este hecho abordamos un estudio realizado en España que concluyó que la resistencia de una cepa de H.P a claritromizina puede producir una disminución de la eficacia de hasta un 70% (de 90% a 20%) en caso de que la tasa de resistencias sea muy elevada (mayor del 30%), y que fue sucedido por resultados similares de un estudio posterior.
Esto lleva a la necesidad de realizar un cultivo con el fin de determinar las resistencias de la bacteria que permitan elegir la combinación antibiótica adecuada, en caso de que fallen los tratamientos de primera y segunda línea.
Ulcera asociada al consumo de AINES
Se emplea un fármaco antisecretor (IBP o AntiH2) durante 6 semanas. Para pacientes con imposibilidades de suspender el tratamiento con AINE, se recomienda administrar conjuntamente con el antisecretor empleado algún protector de la mucosa, y además prolongar el tratamiento por 12 semanas ya que va a ser mayor el tiempo que va necesitar la úlcera para cicatrizar en estas condiciones.
Ulcera no asociados al consumo de AINE ni a H.P
Las úlceras no asociadas a Helicobacter pylori ni al consumo de AINE van a suponer menos del 10 % de las úlceras gástricas y menos del 5 % de las duodenales.
Las causas más comunes son tabaco, alcohol, estrés y gastrinoma o síndrome de hipersecreción gástrica. Se emplea un fármaco antisecretor durante 6 semanas.16 Las dosis recomendadas serán “el estándar” del fármaco.
Conclusión
El descubrimiento y la erradicación del Helicobacter pylori ha modificado drásticamente el curso natural de la enfermedad ulcerosa, disminuyendo la recidiva y por tanto las complicaciones, sin despreciar la mejoría en la calidad de vida de los pacientes.
Existe un gran consenso respecto de cuándo instaurar una terapia de erradicación frente a la infección por H pylori. Sin embargo, aun cuando hay esquemas terapéuticos bien establecidos, la existencia de resistencias debe estar presente en la toma de decisión en el momento de plantear los esquemas terapéuticos.29,30,31
En los casos en los que la UP se asocia con consumo de AINES u otras causas menos comunes, se llevará a cabo el tratamiento con un antisecretor, siento los fármacos inhibidores de la bomba de protones los de elección, sobre todo en el caso de úlcera gástrica, debido a su elevada eficacia y seguridad.
En conclusión, la evolución en el conocimiento de la fisiopatología de la úlcera péptica nos ha permitido instaurar un tratamiento eficaz y seguro que ha desbancado al quirúrgico y que proporciona resultados totalmente satisfactorios y casi inmejorables para esta enfermedad.
