Eritropoyetina (EPO)

¿Qué es la eritropoyetina?

La eritropoyetina, hemopoyetina o EPO, es una glicoproteína con funciones hormonales (citoquina) encargada del control de la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células progenitoras de los eritrocitos o glóbulos rojos en la médula ósea, es decir, de la eritropoyesis.

Esta proteína es uno de los diversos factores de crecimiento que controlan los procesos hematopoyéticos por los cuales se forman, a partir de un pequeño grupo de células madre pluripotenciales, las células que se encuentran en la sangre: tanto eritrocitos como glóbulos blancos y linfocitos. Es decir, las células de los linajes mieloide y linfoide.

Su relevancia radica en la importancia funcional que tienen las células que ayuda a multiplicar, diferenciar y madurar, ya que los eritrocitos se encargan del transporte de oxígeno desde los pulmones hacia los diferentes tejidos del cuerpo.

La eritropoyetina fue el primer factor de crecimiento que se clonó (en 1985), y en la actualidad su administración para el tratamiento exitoso de la anemia producida por fallas renales está aprobada por la Administración Americana de Drogas y Alimentos (FDA).

La noción de que la eritropoyesis es controlada por un factor humoral (factor soluble presente en la circulación) fue propuesta hace más de 100 años por Carnot y Deflandre al estudiar los efectos positivos sobre el incremento de los porcentajes de células rojas en conejos tratados con suero de animales anémicos.

No obstante, en 1948 Bonsdorff y Jalavisto introdujeron el término “eritropoyetina” para describir el factor humoral con implicación específica sobre la producción de los eritrocitos.

Características de la eritropoyetina

• Naturaleza proteica. La eritropoyetina es una proteína de la familia de las glicoproteínas.
• Estabilidad. A pH ácidos.
• Peso molecular. Aproximadamente 34 kDa.
• Aminoácidos. Posee alrededor de 193 aminoácidos, que incluyen una región N-terminal hidrofóbica de 27 residuos, que es eliminada mediante procesamiento co-traduccional, y un residuo de arginina en la posición 166 que también se pierde, por lo que la proteína en circulación tiene 165 aminoácidos.
• Estructura. Puede apreciarse la formación de dos puentes disulfuros entre los residuos de cisteína presentes en las posiciones 7-161 y 29-33, ligados a su funcionamiento. Se compone más o menos de un 50% de hélices alfa, que aparentemente participan en la formación de una región o porción globular.
• Composición. Posee 40% de carbohidratos, representados por tres cadenas de oligosacáridos N-unidas a diferentes residuos de ácido aspártico (Asp), y una cadena O-unida a un residuo de serina (Ser). Estos oligosacáridos se componen principalmente de fucosa, manosa, N-acetil glucosamina, galactosa y ácido N-acetil neuramínico.
• Roles. La región carbohidratada de la EPO cumple varios roles:
  • Es esencial para su actividad biológica.
  • La protege de degradación o daños causado por radicales libres de oxígeno.
  • Las cadenas de oligosacáridos son requeridas para la secreción de la proteína madura.
• Ubicación del gen. En los humanos, el gen que codifica esta proteína se localiza en la mitad del brazo largo del cromosoma 7, en la región q11-q22, se encuentra en una sola copia en una región de 5.4kb y posee cinco exones y cuatro intrones. Los estudios de homología indican que su secuencia comparte 92% de identidad con la de otros primates y 80% con la de algunos roedores.

Producción de eritropoyetina

• En el feto. Durante el desarrollo fetal, la eritropoyetina se produce principalmente en el hígado, pero se ha determinado que, durante este mismo estadio, el gen que codifica para esta hormona también se expresa abundantemente en la región media de las nefronas del riñón.
• En el adulto. Después del nacimiento, la hormona es producida esencialmente en los riñones. Concretamente, por las células de la corteza y de la superficie de los corpúsculos renales. El hígado también participa en la producción de eritropoyetina en las etapas postnatales, de donde se excreta más o menos el 20% del contenido total de EPO en circulación. Otros órganos “extra renales”, donde se ha detectado la producción de eritropoyetina, incluyen las células endoteliales periféricas, las células musculares lisas vasculares y las células productoras de insulina. También se sabe que en el sistema nervioso central existen algunos centros de secreción de EPO, entre ellos el hipocampo, la corteza, las células endoteliales cerebrales y los astrocitos.
• Regulación de la producción de eritropoyetina. La producción de eritropoyetina no es directamente controlada por la cantidad de glóbulos rojos en la sangre, sino por el suministro de oxígeno en los tejidos. Una deficiencia de oxígeno en los tejidos estimula la producción de EPO y de sus receptores en el hígado y los riñones. Esta activación de la expresión génica mediada por la hipoxia es producto de la activación de la ruta de una familia de factores de transcripción conocida como factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1, del inglés hypoxia-inducible factor 1). La hipoxia induce la formación de muchos complejos proteicos que cumplen funciones diferentes en la activación de la expresión de la eritropoyetina, y que se unen directa o indirectamente a factores que traducen la señal de activación al promotor del gen EPO, estimulando su transcripción. Otros factores estresantes, como la hipoglucemia (baja concentración de azúcar en sangre), aumentos del calcio intracelular o la presencia de especies reactivas de oxígeno, también disparan la ruta de los HIF-1.

Mecanismo de acción de la eritropoyetina

El mecanismo de acción de la eritropoyetina es bastante complejo y depende, principalmente, de su capacidad de estimular diferentes cascadas de señalización implicadas en la proliferación celular, relacionadas, a su vez, con la activación de otros factores y hormonas.

En el cuerpo humano de un adulto saludable existe un equilibrio entre la producción y la destrucción de los glóbulos rojos o eritrocitos, y la EPO participa en el mantenimiento de este balance por medio del reemplazo de los eritrocitos que desaparecen.

Cuando la cantidad de oxígeno disponible en los tejidos es muy baja, la expresión del gen codificante para la eritropoyetina aumenta en los riñones y en el hígado. El estímulo también puede darse por grandes altitudes, hemólisis, condiciones de anemia severa, hemorragias o exposición prolongada a monóxido de carbono.

Estas condiciones generan un estado de hipoxia, lo que hace que la secreción de la EPO aumente, se produzca mayor número de células rojas y la fracción de reticulocitos en circulación, que son una de las células progenitoras de los eritrocitos, también aumente.

¿Sobre quién actúa la EPO?

En la eritropoyesis, la EPO participa principalmente en la proliferación y diferenciación de las células progenitoras comprometidas en el linaje de los glóbulos rojos (progenitores eritrocíticos), pero también activa la mitosis en los proeritroblastos y en los eritroblastos basófilos, y también acelera la liberación de los reticulocitos de la médula ósea.

El primer nivel al que funciona la proteína es en la prevención de la muerte celular programada (apoptosis) de las células precursoras formadas en la médula ósea, lo que consigue por interacción inhibitoria con los factores implicados en este proceso.

¿Cómo actúa?

Las células que responden a la eritropoyetina poseen un receptor específico para esta que se conoce como receptor de eritropoyetina o EpoR. Una vez que la proteína forma un complejo con su receptor, la señal es transferida hacia el interior de la célula: hacia el núcleo.

El primer paso para la transferencia de la señal es un cambio conformacional que se da tras la unión de la proteína con su receptor, que está, al mismo tiempo, unido a otras moléculas receptoras que se activan. Entre ellas, está la janus-tirosina kinasa 2 (Jack-2).

Entre algunas de las rutas que se activan aguas abajo, después de que Jack-2 media la fosforilación de los residuos de tirosina del receptor EpoR, está la ruta de las MAP quinasas y de la proteína quinasa C, que activan factores de transcripción que incrementan la expresión de genes específicos.

Funciones de la eritropoyetina

Además de actuar como factor de proliferación y diferenciación de los eritrocitos, esenciales para el transporte de gases a través del torrente sanguíneo, la eritropoyetina parece cumplir algunas funciones adicionales, no necesariamente relacionadas con la activación de la proliferación y diferenciación celulares.

• Prevención de lesiones. Estudios han sugerido que la EPO previene lesiones celulares y, aunque no se conocen con exactitud sus mecanismos de acción, se cree que puede prevenir los procesos apoptóticos producidos por tensión de oxígeno reducida o ausente, excito-toxicidad y exposición a radicales libres.
• Apoptosis. Se ha estudiado su participación en la prevención de la apoptosis por interacción con factores determinantes en las cascadas de señalización: janus-tirosina quinasa 2 (Jak2), caspasa 9, caspasa 1 y caspasa 3, glucógeno sintasa quinasa-3β, factor de activación de proteasas apoptóticas 1 (Apaf-1) y otros.
• Funciones en otros sistemas. Participa en la inhibición de la inflamación celular al inhibir algunas citoquinas proinflamatorias, como la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la proteína quimio-atrayente de monocitos 1.
  • En el sistema vascular se ha demostrado que colabora en el mantenimiento de su integridad y en la formación de nuevos capilares a partir de vasos existentes en zonas sin vasculatura (angiogénesis). Además, previene la permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante lesiones.
  • Se cree que estimula la neovascularización postnatal al incrementar la movilización de las células progenitoras desde la médula ósea hacia el resto del cuerpo.
  • Tiene un importante papel en el desarrollo de las células neurales progenitoras a través de la activación del factor nuclear KB, que promueve la producción de las células madre nerviosas.
  • Actuando en concierto con otras citoquinas, la EPO tiene una función “moduladora” en el control de las rutas de proliferación y diferenciación de los megacariocitos y los granulocitos-monocitos.

Referencias

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. Color Atlas of Physiology (5th ed.). Thieme.
2. Jelkmann, W. Erythropoietin: Structure, Control of Production, and Function. Physiological Reviews.
3. Jelkmann, W. Molecular Biology of Erythropoietin. Internal Medicine.
4. Jelkmann, W. Regulation of erythropoietin production. J. Physiol.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. Biology of Erythropoietin. Haematologica.