全球首个新冠灭活疫苗三期临床数据发表，中国两款疫苗保护效力为 72.8% 和 78.1%，意味着什么？

国药两个新冠灭活疫苗的III期临床数据正式发表了。

虽然其中不少信息都是已知的，但我还是详细看了下JAMA的这篇论文「Effect of 2 Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines on Symptomatic COVID-19 Infection in Adults」，说一下要点。

一

先说一下基础知识。

国药下面有两个新冠灭活疫苗，分别来自北京生物制品研究所（BIBP）、武汉生物制品研究所（WIBP），两个疫苗的病毒株、临床试验开展报批、I/II期论文发表都是独立的，目前国药北京疫苗已经在WHO紧急获批了。

这次JAMA发表的是两个疫苗的III期临床中期结果。临床试验中两个疫苗的代码分别是WIV04（国药武汉所）和HB02（国药北京所），两个疫苗的原始毒株分别分离自武汉金银潭医院的两名患者，在Vero细胞系（非洲绿猴肾细胞，疫苗的常用细胞系之一）中培养繁殖，接着进行灭活和β-丙内酯纯化。每瓶WIV04疫苗中含有5ug总蛋白质+0.5mg铝佐剂（氢氧化铝），HB02则含有4ug总蛋白质+0.45mg铝佐剂

该临床试验在阿联酋、约旦、巴林和埃及等国进行。从2020年7月16日开始，40411名志愿者入组并按照1:1:1比利随机分为三组，分别接种安慰剂组（单用0.5mg铝佐剂）和两种疫苗（WIV04或HB02），两针间隔21天。

二

如何确定为新冠肺炎（COVID-19）病例是各项临床试验的关键问题。在这项III期临床试验中，确诊病例分为两步：

第一步，先确认为疑似病例，需要出现以下两项中的至少一项：

1. 以下症状中至少两种症状持续至少2天：发热（腋温≥37.5°C）、寒颤、咽痛、鼻塞、肌痛、乏力、头痛、恶心、呕吐或腹泻；

2. 至少一种呼吸系统体征或症状（包括咳嗽、呼吸急促）或者新的嗅觉/ 味觉障碍，或者新冠肺炎的影像学证据。

第二步，确认疑似病例后，到指定实验室进行实验室检测，包括鼻咽拭子核酸检测和血清特异性IgG抗体检测。如果核酸检测阳性，即被视为确诊病例。

三

这项位于中东的临床试验，志愿者来自于阿联酋（23.9%）、印度（14.0%）、孟加拉国（10.4%）、中国（9.8%）、巴基斯坦（9.1%）等十几个国家。志愿者平均年龄36.1岁，男性占比84.4%，59岁及以下占比98.4%。

40411名志愿者最终有13066人（WIV04组）、13086人（HB02组）和13071人（安慰剂组）完成了两针注射。

我先说一下安全性问题——总体安全性良好。

在接种后1周内，每个组分别由44.2%（WIV04组）、41.7%（HB02组）、46.5%（安慰剂组）出现不良反应，其中最常见的是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%）和头痛（12.9%、13.1%、12.6%）。大多数不良反应为轻度（1级或2级)，无需特殊治疗，短时间内就会自行好转。

和其他灭活疫苗一样，国药两个灭活疫苗的不良反应整体都不大，因此这块就不展开说了。

四

接下来是最重要的部分，疫苗有效率。

截至2020年12月20日，志愿者们在接种第一针（疫苗或安慰剂）后，总共出现了疑似病例962例，经确认后有255例确诊病例，其中监测期以外（第一次注射后第35天内）有113例确诊病例，监测期以内（第二次注射14天之后）有142例确诊病例。

在这142例病例中，安慰剂组95例，WIV04组26例，HB02组21例，计算得出WIV04疫苗有效率为72.8%，HB02疫苗有效率为78.1%。

除了确诊病例以外，研究也在监测期以内发现了出47例无症状病例，其中三个组分别为21例、16例和10例，计算出WIV04预防感染的有效率为64.0%，HB02预防感染的有效率为73.5%

另外在重症组中，安慰剂组2例重症，WIV04组和HB02组均为0例，因此计算预防重症的有效率为100%。但因为重症病例太少，因此这个重症有效率需要进一步研究。

三个组中均未出现死亡病例。

五

不过在JAMA这篇论文中，研究人员也表明了该研究存在的一些不足之处，我选几点说一下。

-所在国家变异体较少。疫苗面对新冠变异体的有效率是现在重点关注的内容，然而在国药疫苗的这项临床试验当中，开展期间所在地区（中东）流行的受关注变异体较少，比如「英国」变异体（B.1.1.7）、「南非」变异体（B.1.351）和「巴西」变异体（P.1），因此尚不清楚国药疫苗对这些变异体的实际有效率。

-不包含孕妇和青少年，对这些群体的安全性和有效性未知。我个人认为这一块影响不大，其他疫苗在最主要的III期临床试验中也缺乏这两部分人群，以后可以补充临床试验。

-主要在中东地区健康的青壮年男性中进行，而老年人、女性、慢性病患者的数量有限或者非常有限。这块我认为是最重要的一点不足，后面这部分人群（尤其是老年人和慢性病患者）是新冠威胁更大、感染后更容易出现重症和死亡的人群。

-重症病例和死亡病例不足。这个上面提到过了，需要进一步跟踪研究，不过基于志愿者的群体，我估计在整个III期临床试验中重症和死亡病例都不会多。

整体而言，国药两种灭活疫苗的安全性良好，第二针接种后可以显著降低有症状病例的出现。在国产疫苗中，相对于腺病毒载体疫苗和重组蛋白疫苗，国药疫苗现在有了更加完整的三期临床试验数据，可为疫苗接种提供更好的指导，其中的国药北京疫苗已经被列入了WHO的EUL（紧急使用清单）。

我相信在未来一段时间，还会有更多国产疫苗进入EUL。

国药的III期临床数据之前已经看到过很多次了，这次为什么要说首次呢，主要是因为之前只公布了数据，但并没有发布经过同行审议的论文。

下面就来看看这个正式发表的论文吧：

5月26日，国际医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）刊登了国药集团中国生物发表了《两种新型冠状病毒灭活疫苗对成人COVID-19感染的保护效力评价》结果。结果显示：由武汉生物制品研究所（WIBP）、北京生物制品研究所（BIBP）研制的两款灭活疫苗WIV04（5 µg /剂量）及HB02（4 µg /剂量）预防COVID-19的效力分别达到72.8％和78.1％，且全人群中和抗体阳转率达99%以上。

论文的参与人员和单位如下：

报告由国药集团中国生物、国家联合疫苗工程技术研究中心、武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所、阿联酋阿布扎比卫生服务公司(SEHA)谢赫·哈利法医疗城、巴林王国军事医院、阿联酋卫生和预防部、约旦安曼哈姆扎王子医院、埃及卫生部、河南省疾病预防控制中心、北京科特统计咨询有限公司、华中科技大学、G42等多家机构和单位合作完成，通讯作者国务院联防联控机制科技攻关专家组成员、国家联合疫苗工程技术研究中心主任、科技部“863”计划疫苗项目首席科学家、国药集团中国生物董事长杨晓明等共同完成。报告于2021年3月17日提交至《JAMA》进行编审。

目的：

评估2种灭活新冠疫苗的疗效和副作用。

方法：

这是一项在阿拉伯联合酋长国和巴林进行的随机、双盲、3期临床试验，40382名18岁以上未患有新冠病史的参与者完成疫苗接种。参与者随机接受注射WIV04（国药武汉）（5 µg /剂量；n = 13459）、HB02（国药北京）（4 µg /剂量；n = 13465）和铝佐剂组（n = 13458）。

结果：

截至2020年12月20日，首剂注射后共出现疑似病例962例。经终点判定委员会审评后，共获得255个确诊病例，其中142个确诊病例在监测期内（第二次注射14天之后），113个确诊病例在监测期外（首针注射至第35天）。

监测期内的142例病例中，95例在铝佐剂组，26例在WIV04组，21例在HB02组。与铝佐剂组相比，WIV04组保护效力为72.8% (95%CI,58.1%-82.4%)，HB02组的保护效力为78.1% (95%CI,64.8%-86.3%)。

在首针注射35天之内（监测期外），共检定出113例确诊病例：铝佐剂组43例，WIV04组43例，HB02组27例。结果显示，WIV04疫苗接种首针后针对确诊COVID-19病例的保护效力为50.3%（95%CI,33.6%-62.7%），HB02疫苗为65.5%（95%CI,52.0%-75.1%）。第21天（第二次注射日期）之前，铝佐剂组与HB02组、WIV04组之间的发病率相似，第二剂接种后，从图上可以看出，与铝佐剂组相比，疫苗组发病率显著降低。

自第二剂注射14天后共检定出47例无症状病例：铝佐剂组21例，WIV04组16例，HB02组10例。将这些无症状病例纳入主要分析集后，则WIV04疫苗的预估保护效力为64.0%（95%CI,48.8%-74.7%）,HB02疫苗的预估保护效力为73.5%（95%CI,60.6%-82.2%）。

因为在病例中，只有铝佐剂组出现2例重症病例，所以，认为两款疫苗对预防重症的效果达到100%。不过不得不说，这个数据还是存疑的，毕竟重症数量太少了。

在中和抗体水平方面，两种疫苗组参与者基线时的几何平均滴度为2.3，铝佐剂组为2.4，在完成两剂疫苗接种14天后，WIV04组几何平均滴度为94.5（95％CI，89.7-99.5），HB02组为156.0（95％CI，149.6-162.7），铝佐剂组为2.7（95％CI，2.6-2.8），WIV04组、HB02组和铝佐剂组的血清阳转率（4倍增长）分别为99.3%、100.0%和2.3%。

安全性方面，每剂次接种后7天内，WIV04组有5957人(44.2%)、HB02组有5623人(41.7%)、铝佐剂组有6250人(46.5%)报告了不良事件。三组报告的最常见的不良事件是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%)，其次是头痛(12.9%、13.1%、12.6%)。大多数不良事件为轻度（1级或2级)，不需要特殊治疗。接种后8 - 28天，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为16.1%、15.5%和15.4%。

总的来看，还是很优秀的一款灭活疫苗，有效性就不说了，安全性基本上疫苗组与铝佐剂组区别不大。后面作者也将实验设计中存在一些局限性列举了出来：

第一，该研究不包括孕妇、青少年和儿童。因此，在这些组中灭活疫苗的功效和安全性仍然未知。不过，现在已经开始针对孕妇、青少年的疫苗安全性研究，后续也会陆续公布。

第二，该试验主要在中东地区总体健康的年轻人中进行，并没有纳入老年人、具有慢性病患者，这点很可惜，毕竟这些人在感染新冠后往往会成为重症患者或者死亡，疫苗对他们的保护效果更为重要。

第三，参与者中只有2例重症患者，无法得出预防重症病例的结论。

第四，该研究无法解决灭活疫苗是否能预防无症状感染的问题。

第五，对新冠变异株的有效性未知。