L'Impero di Carlo V
Quando la situazione sembrava stabilizzarsi sotto il controllo franco-spagnolo, l’ascesa al trono imperiale di Carlo V diede un nuovo corso alle vicende dell’Italia e dell’Europa. Egli, aveva ricevuto in eredità:
• l’impero spagnolo (dalla madre Giovanna la Pazza, figlia di Isabella di Castiglia e Ferdinando d’Aragona);
• i domini degli Asburgo (dal nonno paterno Massimiliano);
• la Franca Contea e i Paesi Bassi (dalla nonna paterna Maria di Borgogna);
inoltre, con la morte del nonno Massimiliano, aveva l’occasione di aspirare alla corona di Germania e a quella dell’Impero.
La Francia con Francesco I, cercò di opporsi a Carlo, candidandosi all’impero. Per entrambi si trattava di una questione vitale: la vittoria di Francesco I avrebbe impedito le comunicazione tra gli Stati appartenenti a Carlo, mentre la vittoria di quest’ultimo avrebbe determinato l’accerchiamento della Francia.
La candidatura di Francesco I non ebbe l’appoggio dei principi tedeschi poiché consideravano vantaggioso il fatto che Carlo vivesse e operasse lontano dalla sede imperiale. A convincerli a sostenere la candidatura di Carlo servì pure il denaro. Per cui, nel 1519 fu eletto imperatore Carlo, che assunse il nome di Carlo V.
Quando venne incoronato ad Aquisgrana, egli controllava un immenso territorio, nel quale, come diceva egli stesso, non tramontava mai il sole. Eppure, il suo, era un regno anacronistico (anà “contro” e chronos “tempo”) e senza avvenire, infatti era un conglomerato di Stati geograficamente, economicamente e culturalmente assai distanti e diversi tra loro. Si trattava di un impero di natura medievale, fondato ancora sul principio di collaborazione tra papa e imperatore.
Ovviamente, la Francia, che si sentiva soffocata e accerchiata da questo vasto impero non rimase indifferente a questa situazione. Lo scontro perciò fu inevitabile e durò per quasi quarant’anni (1521-1559), trasformandosi da lotta per il predominio in Italia in lotta per il predominio in Europa ed ebbe come terreno di scontro proprio l’Italia.
La guerra franco-asburgica ebbe tre fasi: nella prima (1525-1529) la Francia risultò perdente: venne sconfitta a Pavia e il re Francesco I venne fatto prigioniero. Però, non abbandonò la lotta e stipulò con i maggiori Stati italiani una Lega, alla quale aderì anche il papa Clemente VII. Carlo V, indignato dall’appoggio dato dal pontefice ai suoi nemici, inviò in Italia un esercito di lanzichenecchi (mercenari tedeschi) che devastarono Roma nel 1527(sacco di Roma). Mediante il trattato di Barcellona il papa poté riconciliarsi con Carlo V, il quale in cambio della restituzione di Firenze ai Medici venne incoronato imperatore dal papa a Bologna. 
A questo punto, i francesi stipularono con l’imperatore la pace di Cambrai, con la quale si impegnavano a rinunciare a Napoli e a Milano.
Era evidente che la pace sarebbe durata ben poco. La Francia, alla prima occasione, avrebbe riaperto le ostilità. Ciò avvenne dopo la morte di Francesco II Sforza e l’annessione del ducato di Milano alla Spagna.
Nella seconda fase del conflitto (1535-1544), la Francia, dopo aver potenziato l’esercito e consolidato le finanze, stipulò due alleanze:
• la prima con Solimano il Magnifico, signore dei Turchi, che si apprestava a riprendere l’offensiva nei Balcani e nel mediterraneo ai danni degli Asburgo;
• la seconda con i principi luterani tedeschi, avversari di Carlo V.
In questo modo, Francesco I, pensava di aver migliorato le proprie condizioni, ma in realtà riuscì a creare uno stato di equilibrio tra le forze in campo e a giungere alla pace di Crépy, dalla quale trasse vantaggio solo papa Paolo III Farnese, successore di Clemente VII, che ottenne il ducato di Parma e Piacenza, che poi diede al figlio Pierluigi.
La terza fase della guerra (1552-1556) vide la Francia a contrattacco e Carlo V in difficoltà, in quanto venne sconfitto dai principi tedeschi protestanti e di conseguenza fu costretto a firmare la pace di Augusta, in cui riconosceva il libero esercizio della nuova fede religiosa. Dopodiché, egli, decise di abdicare e consapevole di non riuscire a tenere unito il suo vasto possedimento, nel 1556, smembrò il suo impero, assegnando al figlio Filippo II la Spagna, le colonie americane, i Paesi Bassi e i domini italiani, e al fratello Ferdinando i territori asburgici e la corona imperiale.
Ciò nonostante le ostilità tra Francia e Spagna continuarono. Infatti, nel 1557 Emanuele Filiberto, duca di Savoia e comandante degli spagnoli, conseguì a San Quintino (nelle Fiandre) una vittoria contro i Francesi, i quali riuscirono a riprendersi presto e a occupare Calais, l’ultimo dominio inglese in terra francese. Due anni dopo, Francia e Spagna, decisero di firmare la pace di Cateau-Cambrésis, la quale comportò:
• da un lato, la rinuncia da parte della Francia di estendere la propria egemonia sull’Italia;
• dall’altro, segna il definivo affermarsi della dinastia degli Asburgo.
Per la Francia, però, la sconfitta non fu così grave, poiché con la riconquista di Calais, si allontanò dall’Inghilterra e allargò i propri confini.
