Nació en la ciudad de México en 1935. Cursó los bachilleratos de ciencias biológicas y económicas, así como dos años en la Facultad de Economía de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Su primera novela, José Trigo, fue publicada en 1966, año en el que obtuvo el premio “Xavier Villaurrutia”. En 1976 apareció Palinuro de México, que recibió el premio de “Novela México” a la mejor novela inédita y, posteriormente, el premio internacional “Rómulo Gallegos” (1982) y el galardón a la mejor novela publicada en Francia (1985).

Su tercera novela, Noticias del Imperio, se cuenta entre las consideradas nuevas novelas históricas escritas en América Latina. Basada en la vida de los emperadores Maximiliano I de México y su consorte Carlota de México. De varias de sus obras existen traducciones al inglés, francés, portugués, alemán, holandés y chino. En 1995 se publicó su cuarta novela, Linda 67; en 1998 La muerte se va a Granada, obra de teatro en verso sobre Federico García Lorca, y en 1999 Cuentos dispersos, libro editado por la UNAM.

Del Paso ha escrito también ensayo y poesía, además de una serie de sonetos bajo el título Sonetos del amor y de lo diario. Publicó dos pequeños libros en verso para niños: De la A a la Z por un poeta, y Paleta de diez colores. Trabajó en diversas agencias de publicidad y ha incursionado también en el periodismo cultural.

Vivió dos años en Estados Unidos (como participante del International Writing Program de la Universidad de Iowa City), 14 en Londres (como colaborador de la British Broadcasting Corporation) y ocho en París, donde se desempeñó como Consejero Cultural y después como Cónsul General de México.

Entre 1997 y 1998, la exposición titulada “Destrucción del Orden”, compuesta por 15 obras de técnicas mixtas, recorrió varias ciudades del país. Como dibujante y pintor ha presentado sus obras en Londres, Madrid, París y varias ciudades de Estados Unidos. Su serie 2000 caras de cara al 2000 se presentó en el Museo de Arte Moderno de la Ciudad de México; en el Hospicio Cabañas, en la ciudad de Guadalajara, y en el Festival Internacional Cervantino, en Guanajuato. También ha expuesto en el Museo Carrillo Gil.

En 1998 fue nombrado Miembro Honorario de la American Association of Teachers of Spanish and Portuguese. Es uno de los novelistas mexicanos más originales; su libro José Trigo, que describe la vida de un hombre en un paralelismo con el movimiento ferrocarrilero de 1958, es una búsqueda exhaustiva del lenguaje y de las estructuras literarias; en Palinuro de México alude al Movimiento Estudiantil de 1968 y su interrelación con la ciencia; en Noticias del Imperio penetra en la mente enloquecida de Carlota; en Linda 67 incursiona en la novela policial.

Es miembro de El Colegio Nacional desde 1996. Entre los reconocimientos que ha obtenido, destacan: el premio Novela México 1975, Mazatlán de Literatura 1988 y Premio FIL de Literatura 2007. En 1993 fue nombrado Creador Emérito. En octubre de 2006, fue elegido miembro correspondiente de la Academia Mexicana de la Lengua.