人類祖先曾幾乎滅絕？中國科學家創新理論給人類祖先普查人口

新方法解釋人類祖先曾面臨滅絕的高風險。估計群體曆史的新方法的核心公式（左側）。

人類祖先曾經幾乎滅絕？

最近100萬年，被認為是現代人類（晚期智人）演化的關鍵時期。但相關化石記錄極其稀少，也沒有提取DNA或片段的可能。那麼，我們如何破譯人類演化的關鍵秘密？

北京時間9月1日淩晨2時許，國際學術期刊《科學》（Science）在線發表的一篇研究論文顯示，中國科學家開創了一種群體遺傳學和計算生物學的新理論和方法，可以通過分析現代人群基因組，研究百萬年前古人類的群體曆史。

這一創新理論的名字是“快速極小時間溯祖”（FitCoal）。8月31日下午，中國科學院院士李林在上海召開的新聞發佈會上，將這一理論音譯為“非得酷”，有趣、好記。

應用這一理論方法的第一個發現就很驚人：距今93萬年前，人類祖先群體規模急劇減小，在短期內喪失了約98.7%的成員個體，幾乎滅絕。在長達11.7萬年的時間里，平均成年個體數僅為1280人。這是人們首次發現嚴重的群體瓶頸事件。

該論文的標題是《基因組信息推斷早更新世向中更新世過渡期間人類遭遇嚴重瓶頸》（Genomic inference of a severe human bottleneck during the Early to Middle Pleistocene transition）。其通訊作者是中國科學院上海營養與健康研究所研究員李海鵬和華東師範大學腦功能基因組學研究所教授潘逸萱。

“這一新發現開闢了人類演化的新研究領域。因為它引發了許多問題，例如這些倖存個體居住的地方，他們如何克服災難性的氣候變化，以及瓶頸事件期間的自然選擇是否加速了人類大腦的進化，”潘逸萱說。

“這些發現只是一個開始。未來的目標是，利用這些知識來描繪早更新世到中更新世過渡時期人類演化的更完整圖景，這反過來將繼續揭開早期人類祖先演化之謎。”李海鵬表示。

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無需事先獲得群體曆史的先驗知識，FitCoal即可自動快速搜尋出極大似然值，從而估算群體曆史，對古人類群體進行“人口普查”。(04:06)

“一支高精度的狙擊步槍”：百萬年內精確到每一天

用幾個現代人的基因組數據，就可以估算數十萬年前人類祖先的人口規模，FitCoal理論方法被人們驚呼“強大”。但最初，創建它不是為了研究人類的群體曆史。

李海鵬和潘逸萱表示，他們原本是希望建立新的理論或方法，來瞭解植物等不同生物群體的曆史，從而瞭解這些生物的起源和演化。在研究了果蠅之後，他們決定探索人類群體的曆史，從而出現了更多相關研究。

實際上，幾乎所有被基因驅動的生命體都可能成為這一理論涵蓋的對象，比如細菌、病毒，甚至癌症患者體內的腫瘤細胞都可以被“想像”成一個群體，應用這一理論進行測算、評估。

李海鵬表示，此前人們已知的人類的群體曆史多局限在10萬年內——人類走出非洲的過程。2022年諾貝爾生理學或醫學獎被授予瑞典生物學家、進化遺傳學家斯萬特·帕博（Svante Pääbo），以表彰其“在已滅絕古人類基因組和人類進化研究方面的貢獻”。帕博是從3.8萬年前-4.5萬年前的尼安德特人化石上面提取古DNA，並進行了測序和研究。

“但我們要瞭解100萬年前人類群體的曆史。”李海鵬說，這就像以前是用手槍打100米外的靶標，現在靶標移到了1000米之外甚至更遠，“這個時候你就必須要有一支狙擊步槍，而且是一支高精度的狙擊步槍。”

通過簡單的步驟——提取基因樣品，測序，然後基於FitCoal理論，研究人員就可以快速估算群體曆史——一定時間範圍內不同時間“切片”上生命體群體數量，像極了快速建立一個“人口普查”結果的檔案庫。甚至相關基因組數據都可以從公開的數據庫中下載，所以連“提取基因樣品和測序”的步驟都可以跳過。

“通過FitCoal理論，我們可以獲得對應著突變頻譜的每一個參數的數學期望值的解析解……就可以進行精確地計算。該方法在100萬年時間範圍內，可以對每天的情況進行追蹤。也就相當於，可以在百萬年的時間範圍內精確到每一天。”李海鵬表示。

研究人員通過大量計算機模擬和計算發現，與目前領域內常用的PSMC，Stairway Plot和SMC++三種方法相比，FitCoal理論可以精準地估計百萬年內的人類群體曆史，置信區間更小。

目前，FitCoal已被他們開發出軟件工具，放在實驗室的網頁上供全世界的研究者下載、使用。

李海鵬和潘逸萱將開創FitCoal理論的過程形容為一場冒險。

8月31日下午，他們向澎湃科技表示，“在大約一年的時間里，我們每天都進行編碼和規劃工作。然而，我們碰壁了，工作變得雜亂無章。在逸萱的建議下，我們重新開始。第二次嚐試並不完美。到了第三次，在另一位團隊成員郝子謙的幫助下，我們走上了正軌。”

2013年，李海鵬開始與潘逸萱合作研究和構建FitCoal理論。到論文正式發表時，已經是10年後的2023年。

“這是個買櫝藏珠的故事，也是近年CNS期刊上鳳毛麟角的理論論文。”進化生物學與遺傳學家、中山大學生命科學學院教授、博士生導師吳仲義教授對這一論文評論稱，“這篇論文的理論架構全部在（論文）附件里。”

群體遺傳學和人類遺傳學家、美國南佛羅里達大學教授劉曉明評論稱，FitCoal是目前為止最為準確的估計有效群體規模曆史的方法。而且，該方法是基於突變頻譜的數據，具有數據形式適應性強，計算速度快等一系列優點，有非常廣泛的應用前景。

西湖大學統計遺傳學實驗室負責人、生命科學學院教授楊劍認為，FitCoal理論在百萬年這一大時間尺度上，實現了高精度的時間回溯，能夠同時準確地估計近期和遠古的群體曆史。

群體瓶頸：幾乎滅絕的人類祖先，曾經僅倖存1280人

基於FitCoal理論，研究人員根據基因組數據計算發現，93萬年前，人類祖先群體的人口數量銳減。在長達11.7萬年的時間里，平均成年個體數僅1280人。

基於千人基因組和HGDP-CEPH兩組獨立數據獲得這一群體大小的估值幾乎完全一致，分別為1270人和1300人。

考慮到群體數量的自然波動，前述平均估值代表了遠古群體瓶頸期間最小群體數量的上限。

隨後，研究人員採用HGDP-CEPH數據集的兩個南部非洲群體作了進一步驗證，雖然樣本量僅為6個和8個個體，但FitCoal依然檢測到了前述遠古群體瓶頸。

對非洲群體樣本重抽樣的研究結果表明，僅需3個非洲個體的基因組，FitCoal即可檢測到前述遠古群體瓶頸，進一步表明，計算生物學的理論創新成就了這一發現。

“事實上，FitCoal甚至可以通過僅僅幾個序列就能檢測到古老的嚴重群體瓶頸事件，這是一個突破。”前述論文的作者、美國休斯敦德克薩斯大學健康科學中心的理論群體遺傳學家符雲新說。

此外，前述嚴重的群體瓶頸事件，恰好與非洲人類祖先化石的缺失環節、非洲直立人化石的消失、新的古人類物種的形成、兩條古人類2號染色體的融合階段相對應。這進一步說明，前述嚴重的群體瓶頸對人類演化具有關鍵影響。

研究人員表示，前述人口數量銳減的群體瓶頸事件，降低了65.85%現代人群的遺傳多樣性，對人類生命和健康產生了深遠的影響。

研究人員推測，這一群體瓶頸事件可能是由急劇的氣候變化引起的。

但11.7萬年後，大約81.3萬年前，人類祖先的群體被發現快速恢復，其群體規模增加了20倍。在以色列發現的約79萬年前的考古證據表明，對火的使用可能是人口增加的部分原因。其他因素，如氣候變化也可能是人口迅速恢復的推動力。

中國科學院上海營養與健康研究所研究員李海鵬和華東師範大學腦功能基因組學研究所教授潘逸萱聯合研究團隊。

典型的冷板凳：預印本促成合作，計算生物學守護健康

在發佈會上，李海鵬提到一個細節：2021年5月，他們在預印本網站bioRxiv上公佈了第一版論文，並開始向全世界提供FitCoal軟件的下載。隨後就接到意大利佛羅倫斯大學法比奧·迪·文森佐（Fabio Di Vincenzo）博士的電子郵件，雙方建立聯繫，開始展開合作。

現在，法比奧·迪·文森佐是前述最新發表論文的第四名署名作者。

潘逸萱表示，他們最初甚至都沒跟國外的合作者見過面，就是通過電子郵件慢慢溝通。這個研究項目很漫長，漫長到她都已經忘了是什麼時候開始寫程序的。

潘逸萱說，研究過程中的第一個瓶頸期是開始創建FitCoal理論時。因為要站在過去的理論、公式的“肩膀”上，調整參數等等；第二個瓶頸期是將數學推導的理論函數敲成代碼；這一過程中“撞牆”3次。第一次“撞牆”最久，之後每次“撞牆”以1-2年為單位。

前述論文的作者、郝子謙博士也向澎湃科技表示，遇到的困難之一是，“項目週期特別特別長，中間在做的時候，有時候真的不知道能不能做出來，堅持下來確實很不容易。所以我們也希望基礎研究能持續得到重視和支持，特別是對需要坐冷板凳，長時間沉下心來研究的團隊。”

李林表示，突破性的基礎研究，帶給我們的是對認知邊界的拓展。這是一個非常基礎的科學研究，“像這樣的工作，如果我們三天兩天的考核，肯定就是看你發不發文章。這10年的工作（課題），他可能做不出來，而且……如果發不出來，這個工作就沒有意義嗎？”“這是典型的一個冷板凳（研究）。”

李林表示，“生命科學的基礎研究，是我們人類基礎研究的一個非常重要的組成部分。”“對生命本質的深刻剖析，也許我們永遠不能最終完全認識，但是我們會不斷接近對生命本質的認識。它不僅在科學上產生突破，也一定會造福人類。”

談及對未來的啟示，潘逸萱表示，“古人類嚴重群體瓶頸事件的發現表明，無論背景如何，我們都是同根同源。我們的祖先幾乎滅絕，不得不團結起來才能生存。這提醒我們，今天，面對不確定的未來，我們應該在全球範圍內團結起來，團隊合作。”

除了對人類群體曆史的研究，李海鵬表示，FitCoal理論還可能應用於揭示現代人群對糖尿病的整體易感性等領域的研究。“什麼樣的人在（嚴重瓶頸事件）那個時候能夠活下來？是不是ta在遺傳學上已經有了差異？也就是說，倖存的人能夠更加高效地利用或者儲存能量。那麼，很不幸，對糖尿病也可能更易感。糖尿病研究方面，一些研究人員在尋找人群個體之間的差異，但我們希望選擇另一條與眾不同的道路，按照整個人群的患病的風險進行研究，關口前移，探索預防人群罹患糖尿病的方法。圍繞大數據，通過計算生物學研究，進而提升國民的生命健康狀況，這個是未來我們值得努力的方向。”